2025年百济神州研究报告：百创新药济世惠民，创新全球化龙头迎来经营拐点

百创新药济世惠民，创新全球化龙头迎来经营拐点

百济神州是一家专注抗肿瘤创新药物研发的全球性、商业阶段的生物科技公司。公司成 立于 2010 年，经过 15 年的发展已成为一家覆盖临床前研究、全球临床试验运营、自主 规模化药物生产与商业化的全方位一体化的全球性公司，在全球拥有超过 10000 名员工， 主要分布于美国、中国及欧洲，成为首个在美国纳斯达克、港交所和上交所科创板三地 上市的生物科技公司。

截至 2025 年 3 月 25 日，公司第一大股东为安进，持股比例为 17.81%。作为全球生物 技术先锋及行业领军企业，公司已与其达成全球肿瘤战略合作管线。此外 Baker Brothers 持股 10.03%，高瓴资本持股 9.04%，Capital Research and Management 持股 7.85%。

公司核心管理团队具有全球化背景，行业经验丰富。公司管理团队的专业知识和经验覆 盖整个药品开发生命周期不同阶段和企业运营，包括创新药物发现、临床前研究、临床 试验、监管审批、生产运营、商业化等环节。 联合创始人、董事长兼首席执行官 John V. Oyler（（欧雷强）先生作为成功的创业家， 拥有成功的创业与企业管理经验；联合创始人、科学顾问委员会主席王晓东博士是美国国家科学院院士、中国科学院 外籍院士和北京生命科学研究所首任共同所长、第二任所长兼资深研究员，在癌症 领域造诣深厚； 总裁、首席运营官吴晓滨博士曾任辉瑞中国总经理和辉瑞核心医疗大中华区总裁， 于制药行业工作超过 30 年； 高级副总裁、全球研发负责人汪来博士于 2011 年加入百济神州，在生物医药健康 领域深耕超过 25 年，在生物标志物、体内药理学、临床生物标记物及转化研究、临 床运营和生物数据统计方面有丰富经验。 公司资深的管理层和核心技术人员团队能够各司其职，落实科学愿景和在研药物之间的 转化、解决临床开发难点、通过监管部门批准及商业化创新药物，有助于推动公司持续 发展。 通过自研以及与全球知名企业达成合作，公司构建了丰富的临床在研管线，形成了 40 多个临床阶段及商业化药品的广泛组合。截至 2025 年 2 月末，公司已有 16 个自主研发 /合作商业化产品，重点合作伙伴包括安进、诺华等。

大单品驱动公司收入快速爬坡，美国为公司业务主要贡献市场。2019-2024 年，公司总 收入规模由 4.28 亿美元快速提升至 38.1 亿美元，年复合增长率约为 55%。至 2024 年 末，产品收入已占比公司总营收 99%以上。根据公司 2024 年业绩更新，泽布替尼全年 收入达到 26.44 亿美元（同比+105%），占比产品营收约 70%；替雷利珠单抗全年收入 达到 6.21 亿美元（同比+16%），占比产品营收约 16%。美国地区为公司第一大业务市 场，全年产品销售收入占比全球 52%，实现同比增长 106%。

产品放量规模效应显现，各项费用率大幅下降。公司重视创新资产的研发推进，2019- 2024 年研发费用呈逐年稳定增长态势，2024 年研发费用 19.53 亿美元，同比增长 10%， 占产品收入比例 52%；由于全球商业化网络不断扩张，泽布替尼、替雷利珠单抗商业化 注册区域持续增加，积极推进全球产品推广活动，公司销售&管理费用不断提升，2024 年销售&管理费用共计 18.31 亿美元，同比增长 21%，占产品收入比例为 48%。

基于泽布替尼、替雷利珠单抗等产品在全球市场的注册和商业化推进，2022-2024 年公 司经营亏损呈持续收窄态势。

公司盈利能力持续改善，目前已连续 3 个季度实现剔除股权激励、折旧和摊销费用的非 GAAP 经营正向盈利、连续 2 个季度经营活动产生正现金流。

2025 年公司计划实现 GAAP 经营性盈利，迎来发展重大里程碑。根据公司发布 2025 年业绩指引，2025 年总收入区间预计为 49-53 亿美元，研发费用、销售及管理费用预计 达到 41-44 亿美元；全年 GAAP 毛利率预计为 80-90%的中位区间。全年 GAAP 经营利 润有望为正、经营活动产生正现金流，公司整体经营面临拐点。

三大基石品种深化布局，血液瘤王者风采依旧

百济神州在血液瘤领域已经成功开发同类最佳 BTK 抑制剂泽布替尼，确立领导地位；此 后陆续开发了潜在同类最佳 BCL-2 抑制剂 sonrotoclax、BTK 蛋白降解剂（CDAC）BGB16673，深化在 CLL 中的领导地位并拓展至更广泛的适应症。

泽布替尼：同类最佳 BTK 抑制剂，领军美国 CLL 新患市场

布鲁顿酪氨酸激酶（Bruton’s tyrosine kinase，BTK）是一类非受体酪氨酸激酶，在髓样 细胞和淋巴细胞中进行组成性表达，对 B 细胞的增殖、生存、分化、激活及凋亡有决定 性作用，是 BCR 信号通路的关键组成部分。BTK 存在于 B 细胞的细胞质中，被称为 cBTK， 稳态条件下催化活性不高；当细胞膜上相应配体激活后，其在因子的诱导下募集到细胞 膜内表面活化，接着下游相关信号分子被激活，同活性因子共同作用于 BTK 使其构象改 变，最终完全活化为 mBTK，由此调节下游多条信号通路传导，以参与 B 细胞的增殖、 存活、分化、抗原表达等生理过程。 BTK 抑制剂在 B 细胞相关恶性肿瘤治疗中极具开发潜力。基于 BTK 在 BCR 信号转导通 路中的作用机制，其小分子抑制剂特异性极佳，可有效阻断下游 NF-κB 等信号通路，调 控相关基因和细胞因子表达，下调异常活跃的 BCR 信号通路，抑制 B 细胞过度增殖。 BTK 现已成为 B 细胞相关恶性肿瘤，包括 CLL（（性性淋巴细胞白血病）、NHL（（非奇金金 淋巴瘤）和 MCL（套细胞淋巴瘤）等有希望的治疗靶点。

淋巴瘤发病人群增长迅速，BTK 抑制剂市场空间广阔。据世界卫生组织统计，淋巴瘤全 球发病率年增长率为 7.5%，是近年增速最快的恶性肿瘤之一，其中绝大部分为非奇金金 淋巴瘤。GLOBOCAN 数据显示 2022 年全球非奇金金淋巴瘤新发病例 55.3 万，死亡病例 25.0 万，占全部恶性肿瘤发病和死亡的 2.8%和 2.6%。根据《CSCO 淋巴瘤诊疗指南 (2023 版)》数据，我国每年发病人数约为 10.15 万，发病率为 5.56/10 万，死亡人数为 4.70 万，死亡率为 2.47/10 万。BTK 作为淋巴瘤重要靶点，未来市场规模有望持续扩张。 弗若斯特沙利文预测，全球 BTK 抑制剂市场 2025 年预计达到 219 亿美元，2030 年有望 增至 251 亿美元；中国 BTK 抑制剂市场规模有望在 2030 年达到 225 亿元，2022-2030 年复合增长率预计达到 33%。

全球已有 6 款 BTK 抑制剂获批上市，2024 年总市场规模约 127 亿美元。获批品种包 括艾伯维/强生的伊布替尼、阿斯利康的阿可替尼、百济神州的泽布替尼、诺诚健华的奥 布替尼、吉利德/小野制药的 tirabrutinib、礼来的匹妥布替尼。其中伊布替尼作为全球首 个实现商业化的 BTK 抑制剂，2021 年度全球总营收曾接近 100 亿美元。在我国，4 款 BTK 抑制剂伊布替尼、泽布替尼、奥布替尼和阿可替尼已进入国家医保目录，匹妥布替 尼于 2024 年 10 月获批。

伊布替尼治疗存在安全风险，心血管毒性亟需解决。伊布替尼真实世界回顾性分析中， 600 多例患者 8 个月的中断用药比例达到 40%；一线 CLL 患者有关节痛、房颤和皮疹等 不良反应产生；复发/难治 CLL 治疗中也有房颤、感染、感染性肺炎、出血和腹泻出现。 WHO VigiBase 研究报告伊布替尼与心血管毒性相关的不良反应，包含房颤/房扑、CNS 大出血、心室性心律失常、心脏传导障碍等五大类型。2022 年，美国、中国和欧盟相继 在伊布替尼说明书中增加有关心血管事件的警示信息。治疗副作用使患者难以真正从伊 布替尼当中获益，提升治疗安全性是新一代 BTK 抑制剂的优化方向。

泽布替尼为同类最佳 BTK 抑制剂，在多种适应症中具有应用优势。相比同类产品，泽布 替尼具有更低的 IC50、更精准的激酶靶点、更优的 PK 特性，从而实现更高的选择性、 更充分的组织渗透、降低脱靶效应。 泽布替尼分子结构设计优化，使用安全性显著提升。泽布替尼脱靶效应低于伊布替尼， 专一抑制 BTK 而对 EGFR、JAK3、HER2 等其它靶点的抑制更低。应用激酶谱分析显示， 泽布替尼对激酶具有高度选择性，优于伊布替尼、阿卡替尼、M27（阿卡替尼主要代谢 产物），与奥布替尼相当。在对 370 种激酶进行的分析中，5 种 BTKi 抑制率>50%的激 酶数量分别为泽布替尼 7 种、伊布替尼 17 种、阿卡替尼 15 种、M27 23 种、奥布替尼 5 种；IC50 分别为泽布替尼 0.71±0.09nM、伊布替尼 0.32±0.09nM、阿卡替尼 24±9.2nM、 M27 63±28nM、奥布替尼 15±5.5nM。 泽布替尼药代动力学特征更优，体内暴露充分。PK 研究数据显示，相比阿卡替尼和伊布 替尼，泽布替尼在治疗周期内可维持更高的血药浓度。恶性肿瘤细胞持续产生BTK蛋白， 更高的体内暴露量有利于泽布替尼有效渗透至靶器官如淋巴结，产生更强的疾病缓解。

正面挑战伊布替尼，泽布替尼征战性淋国际市场。性性淋巴细胞白血病是欧美成年白血 病患者中常见类型，也是 BTK 抑制剂争夺的主要市场。2024 年《上海交通大学学报(医 学版)》报道，CLL 在美国的年发病约为 2 万例，我国近 10 年的发病率呈上升趋势。CLL 具有明显的异质性，大多数患者的病程趋于惰性，但目前仍不可治愈。 2019 年美国国家综合癌症网络（NCCN）发布的 CLL/SLL 治疗指南中，伊布替尼是初治 CLL/SLL 患者唯一首选推荐方案，CLL/SLL 是目前伊布替尼最主要的获批适应症。泽布替 尼切入其布局核心，是唯一与伊布替尼开展头对头研究取得优效的 BTK 抑制剂。 ALPINE Ⅲ期研究比较了泽布替尼和伊布替尼治疗复发难治 CLL/SLL 患者的疗效和安 全性。发表于 NEJM 的终期 PFS 分析显示，相较于伊布替尼，泽布替尼显著改善 R/R CLL/SLL 患者的 PFS，且与更少的心脏不良事件相关。

ORR 方面，研究者评估的泽布替尼组 ORR 高于伊布替尼组（83.5%和 74.2%）；独 立评审委员会（IRC）评估的 ORR 分别为 86.2%和 75.7%。所有预先规定的患者亚 组中均观察到有利于泽布替尼的一致获益，这些亚组包括 del(17p)、TP53 突变或两 者兼有的高危人群。泽布替尼组中位 DOR 尚未达到，而伊布替尼组为 33.9 个月。

PFS 方面，中位随访 29.6 个月，经研究者评估，在 ITT 人群中泽布替尼组的 PFS 优 于伊布替尼（24 个月 PFS 率 78.4% vs 65.9%，HR:0.65[95%CI，0.49-0.86]；双 侧 P=0.002）；IRC 评估的 PFS 结果和研究者评估的 PFS 具有一致性：泽布替尼组 和伊布替尼组 24 个月 PFS 率分别为 79.5% vs 67.3%（（HR:0.65[95%CI，0.49-0.86]； 双侧 P=0.0024）。伊布替尼组的中位 PFS 为 34.2 个月（95%CI，33.2-44.3），泽布 替尼组未达到。

在 del（（17p）/TP53 突变的高危患者亚组中，无论研究者或 IRC 评估，泽布替 尼的 PFS 均更优（研究者评估：24 个月 PFS 72.6% vs 54.6%，HR:0.53 [95%CI， 0.31-0.88]；IRC 评估：24 个月 PFS 77.6% vs 55.7%，HR:0.52 [95%CI，0.30- 0.88]）。在其他主要的亚组（包括年龄、既往治疗线数、疾病分期或 IGHV 状 态）分析中，泽布替尼亦显示出一致的 PFS 优效性。

OS 方面，泽布替尼组的死亡人数少于伊布替尼组（分别为 48 人和 60 人）。两组的 死亡风险比为 0.76（95%CI，0.51-1.11）。两个治疗组的中位 OS 均未达到。

安全性方面，泽布替尼组和伊布替尼组的中位治疗持续时间分别为 28.4 个月和 24.3 个月。泽布替尼与伊布替尼相比，≥3 级 AE（（67.3 vs 70.4%）、严重 AE（（42.0% vs 50.0%）、AE 导致的剂量中断（50.0% vs 56.8%）、剂量减少（12.3 vs 17.0%）和 停药（15.4% vs 22.2%）的发生率较低。泽布替尼组（21.3%）的心脏相关疾病发 生率低于伊布替尼组（29.6%）。因心脏相关 AE 导致的停药率分别为 0.3%和 4.3%。 与伊布替尼相比，泽布替尼的房颤/房扑发生率较低（5.2% vs 13.3%）。泽布替尼组 没有发生心脏疾病引起的 5 级 AE，而伊布替尼组报告了 6 例(1.9%)。

中国人群亚组数据提示，中位随访 25.3 个月，泽布替尼组较伊布替尼组改善 PFS，泽布 替尼组和伊布替尼组 18 个月 PFS 率分别为 88.9%和 71.6%，两组对高危 del17p/TP53 突变患者的 18 个月 PFS 率分别为 80.0%和 64.3%。安全性方面，泽布替尼组≥3 级不 良事件和严重不良事件的发生率低于伊布替尼组。 ALPINE 研究长随访分析结果在《Blood》发布，泽布替尼组患者的 PFS 持续优于伊布替 尼组，并继续延伸至预先定义的 del(17p)/TP53mut 高危人群。 泽布替尼组的 PFS 获益持续优于伊布替尼组（HR：0.68[95%CI，0.54-0.84]），进 展或死亡风险降低 32%。 在存在 del(17p)/TP53mut 的高危 CLL/SLL 患者中（HR：0.51[95%CI，0.33-0.78]； 泽布替尼组相对于伊布替尼组的 PFS 改善持续，泽布替尼组的进展或死亡风险降低 49%。

SEQUOIA 研究对比了泽布替尼和苯达莫司汀联合利妥昔单抗（BR 方案）对于初治 CLL/SLL 患者的疗效和安全性。经独立评审委员会评估，泽布替尼治疗初治 CLL 患者的 PFS 优于苯达莫司汀联合利妥昔单抗免疫联合化疗组，2 年 PFS 率为 85.5% vs 69.5%。 在 IGHV 未突变和 11q-等高危患者亚组中同样观察到了疗效获益。 SEQUOIA 研究中位随访 5 年结果在（《Journal of Clinical Oncology》发布，进一步证实了 泽布替尼在初治 CLL/SLL 患者中的长期疗效。 泽布替尼显著延长了 CLL/SLL 患者的 PFS，缓解率高且持久，同时在 OS 方面表现出 良好的长期生存趋势。 

泽布替尼组的中位 PFS 尚未达到，而 BR 组的中位 PFS 为 44.1 个月（HR=0.29）， 提示泽布替尼在延缓疾病进展方面具有显著优势。预估 60 个月 PFS 率方面，泽布 替尼组为 75.8%，明显优于 BR 组的 40.1%。进一步调整 COVID-19 对随访数据的 影响后，泽布替尼组和 BR 组患者的 54 个月预估 PFS 率分别为 83.2%和 45.2%， 60 个月 PFS 率分别为 78.7%和 40.6%，再次证实了泽布替尼的持久疗效。

缓解率方面，泽布替尼组和 BR 组研究者评估的完全缓解率（CR）/血液学恢复不完 全的 CR 率（CR/CRi）分别为 20.7%和 23.5%，总缓解率（ORR）分别为 97.5%和 88.7%。尽管两组在 CR/CRi 率方面未表现出明显的差异，但泽布替尼组的 ORR 相 对更高。

两组的中位总生存期（OS）均未达到（HR=0.89，P=0.3090）。在预估 60 个月 OS 率方面，泽布替尼组和 BR 组分别为 85.8%和 85.0%。调整 COVID-19 影响后，泽 布替尼组和 BR 组患者的 54 个月预估 OS 率分别为 91.3%和 87.8%，60 个月预估 OS 率分别为 89.4%和 86.8%。尽管两组的长期生存率相近，但泽布替尼组仍略有 优势。

无论患者是否存在高危因素，泽布替尼均可为其带来获益。 在 IGHV 基因突变患者中，与 BR 组相比泽布替尼组的 PFS 显著延长（HR=0.40， P=0.0003），进一步证实了其在该人群中的优越疗效。在 IGHV 基因未突变患者中， 泽布替尼组的中位 PFS 尚未达到，而 BR 组的中位 PFS 为 33.6 个月（HR=0.21， P<0.0001），提示泽布替尼在高风险患者中亦具有显著的疾病控制能力。研究者在 泽布替尼组中观察到，不论患者的 IGHV 基因突变状态如何，PFS 均表现出一致的 优势（HR=1.35）. 对于伴有 Trisomy-12（（HR：0.51）、del（（11q）（HR：0.25）、del（（13q）（HR：0.26） 和复杂核型异常≥3 种（HR：0.3）的 CLL/SLL 患者，泽布替尼展现出优异的疗效， 明显改善了其 PFS。此外，对于具有 TP53 突变的患者，泽布替尼同样可为其带来生 存获益（HR：0.52）。

安全性方面，泽布替尼具有良好的长期安全性和耐受性。尽管部分 AE（（如出血和高血）） 发生率略高于 BR 组但总体可控，感染和血液系统 AE（（如中性细细胞减少症、血血和血 小板减少症）的发生率相对更低。

此外泽布替尼目前已开发适应症还包括套细胞淋巴瘤（MCL）、华氏巨球蛋白血症（WM）、 边缘区淋巴瘤（MZL）、滤泡型淋巴瘤（FL）等。尤其泽布替尼是全球首个且唯一获批 FL 适应症的 BTK 抑制剂，开启了 FL 的无化疗时代。 滤泡性淋巴瘤（FL）是全球第二常见的非奇金金淋巴瘤亚型，也是最常见的惰性淋巴瘤。 目前 FL 仍不可治愈，许多患者会经历复发、难治或组织学转化为侵袭性 B 细胞淋巴瘤。 约 20%的 FL 患者在一线免疫治疗后 2 年内出现进展，5 年生存率仅有 50%。 既往临床研究显示，第一代 BTK 抑制剂与利妥昔单抗联合治疗 FL 的疗效不如预期，未 达到统计学差异。抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）作用依赖自然杀伤（NK） 细胞，白细胞介素-2 诱导型酪氨酸激酶（ITK）与 NK 细胞有关。第一代 BTK 抑制剂治 疗 FL 由于脱靶效应，对 ITK 的抑制较为明显。而泽布替尼对 ITK 激酶影响较低，因此 其对利妥昔单抗的 ADCC 作用的削弱程度较弱，保留更强抗肿瘤作用，与抗 CD20 单抗 联合可能有更好疗效。 关键性 ROSEWOOD II 期研究对比了泽布替尼联合奥妥珠单抗（Z+O）与奥妥珠单抗 单药（O）在复发/难治性（R/R）FL 患者中的疗效和安全性。研究结果显示，Z+O 组 总缓解率（ORR）及完全缓解（CR）率均明显优于 O 组（ORR 为 69.0% vs 45.8%，CR 率为 39.3% vs 19.4%）；Z+O 组与 O 组 DOR 分别为未达到 vs14.0 个月；中位至下一线 治疗时间（TTNT）分别为不可估计 vs12.2 个月；中位无进展生存期（PFS）更优（28.0 vs 10.4 个月，P<0.001），并延长了至下次治疗时间（TTNT）。在安全性方面，Z+O 相 比 O 单药的血液毒性略有增加，但其他全身性症状增加不明显，总体耐受性良好。

ROSEWOOD 研究事后生长调节指数（GMI）分析显示，Z+O 组整体人群中的中位 GMI 为 2.7，显著高于规定的阈值。且无论患者既往经过几线治疗，超过 60%的 R/R FL 患者 经 Z+O 治疗后相比前一线治疗有更多 PFS 获益。 泽布替尼已成为 R/R FL 治疗中唯一获得国内外各大指南推荐的 BTKi。2024 CSCO 淋 巴瘤诊疗指南中，无化疗方案 Z+O 为 R/R FL 的Ⅱ级推荐（2A 类）；NCCN 指南中，该方 案作为 R/R FL 其他推荐（2A 类）；在 BTKi 治疗 B 细胞恶性肿瘤中国专家共识中获得高 度推荐（2B 类；同意：83%）。 截至目前，泽布替尼已成为全球获批适应症最广泛的 BTK 抑制剂，同时也是唯一一款 给药灵活，可每日一次或每日两次的 BTK 抑制剂。泽布替尼临床开发项目迄今已在全球 超过 30 个国家和地区开展超过 35 项试验，入组约 7100 例患者；已在全球 70 多个市场获批，全球已有超过 180000 例患者接受了治疗。公司预计将于 2025 年下半年取得美国 FDA 和 EC 对泽布替尼片剂新剂型上市申请的批准。从迄今全球销售来看，泽布替尼正 处于商业化快速放量期，尤其在定价更具优势的美国市场贡献更为显著，截至 2024 年 末在美国新增 CLL 患者中份额已超过伊布替尼、阿可替尼，处方量排名第一。

Sonrotoclax：升级版 BCL-2 抑制剂，潜在更广泛适应症覆盖

BCL-2 基因家族在细胞程序性死亡通路中扮演着重要的作用，主要依靠调节胞内的促凋 亡和抗凋亡信号。BCL-2 主要位于线细体外膜，主要作用是减少细胞凋亡过程中细胞色 素 C 和 SMAC 的释放，从而抑制凋亡，导致癌症的发生。针对抗凋亡蛋白的 BCL-2 抑制 剂可以特异性地结合 BCL-2，阻断其参与的下游信号通路，抑制其抗凋亡作用，从而实 现抗癌功能。在 BCL-2 抑制剂领域，艾伯维 VENCLEXTA（维奈克拉）已获批上市。

Sonrotoclax（（BGB-11417）疗效和安全性优于维奈克拉，为潜在同类最佳 BCL-2 抑 制剂。维奈克拉会导致 G101V 突变，继而产生耐药性，使结合效果下降导致治疗效果下降； 与维奈克拉相比，sonrotoclax 活性更强，有望抑制维奈克拉耐药突变； sonrotoclax 在 BCL-2 野生型和 BCL-2/G101V 异种移植模型中展现出比维奈克拉更 好的抗肿瘤活性； 相比维奈克拉，sonrotoclax 对 BCL-2 相对于 BCL-xL 的选择性更高，在 GLP 动物毒 性研究中，在 30 倍预测人治疗剂量下没有观察到明显毒性，因而 sonrotoclax 在需 要的情况下（如实体瘤）可以在使用高剂量的同时保持潜在优于维奈克拉的安全性。 Sonrotoclax 针对各种 B 细胞恶性肿瘤的首次人体 1/1b 期剂量递增/扩展研究数据发 布于 2024ASH 大会。 Sonrotoclax 联合泽布替尼耐受性总体良好，在初治 CLL/SLL 患者中未报告发生肿瘤 溶解综合征（TLS）病例。49.6%的患者发生≥3 级治疗中出现的不良事件（TEAE）， 最常见的（≥20%）为中性细细胞减少症（160mg 剂量组为 24%；320mg 剂量组为 23%)。 中位随访时间为 19.4 个月（0.4–33.3 个月）时，联合方案总缓解率（ORR）达到 99%，其中包括具有高风险特征的患者（51%的患者 IGHV 未突变，20%携带 TP53 突变，9%携带 del(17p)）。联合方案治疗 24 周时，未检测到微小残留病（uMRD）发生率高且出现较早，缓解 程度也随着时间的推移不断加深至 48 周。92%的患者（n=112）达到最佳 uMRD 率。 中位随访时间超过一年半时，320mg 剂量组未观察到任何疾病进展。

Sonrotoclax 布局单药和联合治疗，覆盖 B 细胞恶性肿瘤多个适应症。全球临床试验目 前已入组受试者超过 1800 人，有望于 2025H2 申报加速批准上市。已计划对 R/R CLL 和 R/R MCL 两项适应症的 2 期临床试验进行数据读出，并有望针 对这两项适应症在 2025 年下半年递交潜在加速批准申请。 Sonrotoclax 联合泽布替尼用于一线治疗 CLL 患者的全球三期临床试验 CELESTIAL 已完成患者入组。 预计将于 2025 年上半年实现用于治疗 R/R CLL 和 R/R MCL 患者的全球三期临床试 验的首批患者入组。 继续推进用于治疗 WM 患者的全球二期临床试验入组。

BTK CDAC：临床进展最快血液瘤降解剂，应对 BTK 抑制剂耐药需求

BTK 抑制剂成为 B 细胞淋巴瘤等疾病临床广泛应用的治疗方案后，约 30%的患者因 BTK C481S 突变而对一代、二代 BTKi 药物产生耐药。Woyach 等人研究估测伊布替尼用药 4 年后，约有 19%的 CLL 患者会发生疾病进展。据弗若斯特沙利文预测，全球 BTK 抑制 剂耐药后市场规模在 2026 年将达到 23.2 亿美元，至 2030 年将增长至 32.0 亿美元；中 国 BTK 抑制剂耐药后市场规模在 2026 年将达到 3.2 亿元，至 2030 年将增长至 13.2 亿 元。 针对 BTK 抑制剂耐药临床需求的开发策略主要包括非共价（可逆）三代 BTK 抑制剂、 BTK PROTAC 降解剂、BCL-2 抑制剂等。其中，BTK PROTAC 通过特异性结合 BTK 和 E3 连接酶诱导 BTK 降解，即使 BTK 发生点突变，也能降解野生型和突变型 BTK 从而抑制 肿瘤，成为潜力开发方向。 BGB-16673 是一款靶向 BTK 的在研嵌合式降解激活化合物（CDAC），对野生型和突变型 BTK 均具有活性。BGB-16673 在临床前的野生型 BTK 模型和 BTK 抑制剂耐药性突变模 型中显示抗肿瘤活性，有望成为潜在同类最佳降解剂。

BGB-16673 治疗 CLL 的 I/II 期 CaDAnCe-101 研究数据于 2024ASH 大会发布。 BGB-16673 在既往接受过多线治疗的患者群体中整体耐受性良好。在具有高风险特征的 患者中（包括具有 BTK 抑制剂耐药突变的患者，以及既往接受过共价 BTK 抑制剂、非共 价 BTK 抑制剂和 BCL2 抑制剂治疗的患者）也观察到良好的抗肿瘤活性。BGB-16673 有望成为 CLL 患者和其他 BTK 驱动的 B 细胞恶性肿瘤患者同类首创治疗选择，在 CLL/SLL 或 WM 队列中均未观察到房颤。 在 CLL/SLL 患者队列中，BGB-16673 在 200mg 剂量下 ORR 达到 94%。此外，在所 有剂量组中，2 例患者达到完全缓解/完全缓解伴计数未完全恢复（CR/Cri）。57%的 患者发生了≥3 级 TEAE。最常见的≥3 级 TEAE（（≥10%）为中性细细胞减少症/中性 细细胞计数减少（20%）和肺炎（10%）。 在华氏巨球蛋白血症患者队列中，BGB-16673 疾病控制率（DCR）达到 93%，非常 好的部分缓解（VGPR）达到 26%。45%的患者发生了≥3 级 TEAE。最常见的≥3 级 TEAE（≥20%）为中性细细胞减少症/中性细细胞计数减少。

CLL 适应症之外，BGB-16673 还在多个血液瘤中展现出积极疗效。根据 CaDAnCe-101 研究，BGB-16673 治疗 8 例滤泡性淋巴瘤（FL）患者 ORR 达到 50%，8 例边缘区淋巴 瘤（MZL）患者 ORR 达到 67%。 BGB-16673 临床试验目前已入组超过 500 例患者，现已进入 III 期临床研究阶段，成 为全球首个进入 III 期临床的 BTK PROTAC 药物。用于治疗 R/R CLL 患者的潜在注册性二期临床试验继续入组患者，预计将于 2026 年读出数据； 预计将于 2025 年上半年启动 BGB-16673 对比医生选择的治疗方案用于治疗 R/R CLL 患者的三期临床试验； 预计将于 2025 年下半年启动 BGB-16673 头对头对比非共价 BTK 抑制剂匹妥布替 尼用于治疗 R/R CLL 患者的三期临床试验。

多元布局快速推进，早期项目即将批量迎来数据验证

百济神州在实体瘤领域布局针对各类重点肿瘤类型，成熟品种侧重生命周期管理、早期 管线分子类型多元、作用机制全面，创新性突显。

替雷利珠单抗：国内适应症最广泛的 PD-1 单抗，成功推进全球商业化

抗癌谱广、毒性低，PD-1 单抗优势显著。PD-1 广泛表达于 T 细胞、B 细胞、NK 细胞等 多种免疫细胞表面，在维持免疫耐受方面发挥着关键作用。PD-1 通过与其配体 PD-L1 特 异性结合抑制 T 细胞的免疫活性，从而使肿瘤细胞发生免疫逃逸。PD-1 抑制剂与 T 细 胞表面 PD-1 受体特异性结合，阻断 PD-1 与 PD-L1 的结合过程，激活自身免疫、活化和 增殖 T 细胞，增强免疫系统抗肿瘤杀伤效果。 PD-(L)1 抑制剂应用空间可观，中国市场渗透捋保持增长。根据微解药数据，预计在 2025-2030 年期间，全球 PD-1/PD-L1 免疫检查点抑制剂市场规模将以每年 15%的速度 增长，2030 年将达到 845.9 亿美元，2030 年中国达到 731.5 亿元人民币。IQVIA 统计 数据表明，2020-2024 年全球 PD-(L)1 市场复合年增长率达到 45%，是整体肿瘤市场的 3 倍。国内市场中，2024 年下半年肿瘤治疗免疫类药物 PD-(L)1 的市场患者使用占比保 持增长，与 2024 年上半年相比，增长率为 3.1%；与 2023 年下半年同比，仍有 14.2% 的两位数增长率，患者使用占比保持持续上升。 PD-1 单抗对多类肿瘤有效，抢占大癌种可最大化产品价值。全球第二款获批上市的 PD1 单抗 Keytruda 于 2023 年成为全球畅销药榜首，强势的适应症布局使其累计创收已超 1300 亿美元。截至 2024 年，Keytruda 已在美国获批 49 项适应症，欧洲 34 项，中国 17 项，覆盖非小细胞肺癌、黑色素瘤、肾细胞癌等多个癌种，应用前景空前广阔。在中国， Keytruda 销售额稳步增长也主要得益于其在大适应症肺癌等适应症上的广泛应用。

据 IQVIA 统计，截至 2025 年 3 月已有 23 个 PD-(L)1 产品在国内获批上市，适应症覆盖 了肺癌、肝癌、胃癌、食管癌、结直肠癌等高发瘤种。

替雷利珠单抗为首个 Fc 端改造的 PD-1 单抗，创新优化提升治疗效应。在成药设计之 初，替雷利珠单抗率先对 Fc 段这一 PD-1 单抗的关键结构域进行了创新性基因工程改造。 PD-1 抗体与巨噬细胞中的 Fcγ 受体结合之后会激活抗体依赖细胞介导杀伤 T 细胞， 从而降低抗肿瘤活性。替雷利珠单抗通过减少与 Fcγ 受体结合，消除了抗体依赖性 细胞介导的吞噬作用(ADCP 效应)，避免 T 细胞数量减少，潜在降低耐药发生几率； 替雷利珠单抗优化的 Fab 段与 PD-1 结合位点面大，能够更彻底地阻断 PD-1 与 PDL1 的结合；且与 PD-1 的解离速率性、亲和力更高； 研究显示，替雷利珠单抗终末半衰期约为 26 天，达同类药物最高范围，药效持续时 间更长；半数抑制浓度(IC50)和半数有效浓度(EC50)值均达同类药物最低范围，抗 肿瘤活性更强。 覆盖多个瘤种、一线疗法，替雷利珠单抗适应症数量国内领先。替雷利珠单抗是国内第 4 款获批的本土抗 PD-1 单抗药物，已获批 14 项适应症，符合纳入条件的 13 项适应症 已被纳入国家医保目录，是已获批且纳入医保适应症数量最多的 PD-1 产品。

替雷利珠单抗在国内市场已获得领先市场份额。公司发布业绩快报显示 2024 年，替雷 利珠单抗销售额达到 44.67 亿元，同比增长 17.4%。根据 Umabs DB 数据，2024H1 替 雷利珠单抗销售额领跑国产 PD-(L)1 抑制剂市场。IQVIA Oncology Dynamics™数据库统 计表明，2024H2 替雷利珠单抗在 12 个城市市场样本总体患者份额占比位列第二位，且 相比第三位优势明显。

替雷利珠单抗进军海外，开始实现全球商业化。2024 年 10 月，公司宣布在美国首张处 方落地，定价低于其他 PD-1 疗法 10%，替雷利珠单抗正式进入美国市场。截至 2025 年 2 月末，替雷利珠单抗已在全球 45 个市场获批，已有超过 130 万患者接受治疗。

乳腺癌：CDK 抑制剂双剑合璧，贯穿各线和联合疗法

百济神州乳腺癌管线主要为 CDK 抑制剂，旨在为 HR+/HER2-患者提供比现有治疗方案 更有效、毒性更低的潜在治疗方案。

乳腺癌是全球第 2 大常见癌症，占全球女性癌症病例近 1/4；也是癌症死亡第 4 大原因、 女性因癌症死亡的主要原因，占全球女性癌症死亡病例 1/6。2022 年全球诊断乳腺癌患 者超过 230 万例、死亡病例超过 66.6 万例。其中 HR+/HER2-亚型为主，约占比乳腺癌 病例 2/3。

CDK4/6 抑制剂为 HR+/HER-乳腺癌标准一线疗法，耐药和毒性问题仍需突破。 HR+/HER-乳腺癌中，CDK4/6 途径常因 Cyclin D1 基因扩增或过表达、p16INK4a 基因突 变或表达降低以及 Rb 蛋白功能丧失或异常磷酸化等机制异常激活，导致细胞周期失控。 随着多款 CDK4/6 抑制剂获批，该类药物已经成为 HR+/HER-乳腺癌标准一线疗法。2024 年 4 款主要 CDK4/6 抑制剂全球销售额共计约 127 亿美元，其中最畅销的阿贝西利销售 额达到 53.07 亿美元。

但 CDK4/6 抑制剂在临床应用中的耐药和毒副作用仍是急需解决的问题。 几乎所有晚期患者和部分早期患者在接受 CDK4/6i 联合内分泌治疗后会产生耐药。 耐药机制一是细胞周期特异性耐药，如 CDK4/6 下游蛋白 Rb1 突变或缺失、CDK2 异 常激活代偿性促进细胞周期转换等；  CDK4/6 抑制剂最常见的不良反应是中性细细胞减少，可能来自对 CDK6 的抑制作 用，停药一定时间后会自行恢复；此外还有心脏 QT 间期延长等风险。 CDK4 抑制剂有望增效减毒，实现升级迭代。与 CDK4/6 抑制剂相比，CDK4 抑制剂更大 程度驱动疗效，并在包括中性细细胞减少在内的毒性风险显著降低。辉瑞/Arvinas 的 Atirmociclib 已进入 3 期临床研究，2024ESMO 数据显示，对 CDK4/6 抑制剂耐药进展的 乳腺癌患者，Atirmociclib 联合内分泌治疗完全缓解率（CR）为 3%，部分缓解率（PR） 为 21.2%，疾病控制率(DCR)为 81.8%，平均无进展生存期为 8.1 个月。 BGB-43395 效价更强、选择性更高，有望成为同类最佳。BGB-43395 对 CDK4 的选择 性高于 CDK6，并且激酶谱清晰。临床前数据显示，BGB-43395 比辉瑞 Atirmociclib 具有 更强 CDK4 抑制作用和选择性；在 GLP TOX 研究中耐受性良好，未发生中性细细胞减少 症或肠胃毒性事件。 BGB-43395 多个早期临床和临床前数据已在 2024SABCS 大会发布，临床研究显示血 液毒性发生率低，已观察到令人鼓舞的 PD 数据以及初步临床疗效。 BGB-43395 口服后吸收迅速，中位 Tmax 大约在 2 小时后，半衰期约为 13 小时。 暴露量与剂量约成正比增加、不因与氟维司群或来曲唑联合给药而受到影响，不同 地区或种族群体的暴露量无显著差异。

BGB-43395 在进入临床研究首年已实现超过 120 名患者入组，正在计划于 1L 和 2LHR+乳腺癌中进行 3 期研究。 CDK2 是 HR+/HER2-乳腺癌对 CDK4/6 抑制剂产生耐药的主要机制，Cell 杂志发表文章 指出 CDK2 和 CDK4/6 抑制剂具开发联合治疗潜力。公司布局 CDK2 抑制剂 BG68501/EXT-197 作为补充，有望扩大公司在 CDK 抑制剂、乳腺癌及其他实体瘤领域的竞 争优势。

肺癌：针对耐药突变，各类分子类型和机制多元布局

肺癌为全球第一大癌种，2024 年相关药物市场规模接近 480 亿美元。根据 GLOBOCAN 最新发表数据，肺癌是 2022 年全球最高发的肿瘤类型。The Business 预计肺癌药物市 场规模将快速增长，2029 年预计增长至 821.4 亿美元，复合年增长率为 11.0%。

EGFR 突变在中国患者中占比一半，三代 EGFR TKI 大获成功。亚洲肺癌患者 EGFR 突 变率显著高于欧美人群，中国肺癌患者中 EGFR 突变占比达到 50%。2002 年第一代 EGFR TKI 吉非替尼于日本获批，随着伴随诊断的不断普及，肺癌进入精准治疗阶段。此后 NSCLC 患者对一代 EGFR TKI 耐药，其中超过 50%存在 EGFR T790M 耐药性突变，EGFR TKI 陆续迭代。阿斯利康明星产品奥希替尼为三代 EGFR TKI 代表，比于吉非替尼和厄洛 替尼，可将 EGFR 突变型 NSCLC 患者的疾病进展风险降低 54%。基于显著的治疗效果， 奥希替尼全球销售快速爬升。

三代 EGFR-TKI 仍面临肿瘤耐药挑战，EGFR 蛋白降解有望破局。在经奥希替尼二线治 疗后出现耐药的 NSCLC 患者中，约 10%-26%的患者存在 EGFR C797S 耐药性突变。 EGFR C797S 耐药性突变将 EGFR 基因 20 外显子第 797 位点的半胱氨酸（Cys）替换为 丝氨酸（Ser），阻碍三代 EGFR-TKI 与 ATP 结合位点结合。EGFR PROTAC 可直接降解 EGFR，解决多种耐药突变。相比于局限特定 EGFR 突变类型的 EGFR-TKI，PROTAC 适 用性更强。

BGB-60366 为同类首创 EGFR 降解剂（EGFR CDAC），具有差异化作用机制。BGB60366 可广泛覆盖多种 EGFR 突变，破坏 EGFR 支架功能，产生持久的信号抑制作用， 既可抑制驱动突变，又广泛覆盖 TKI 耐药突变。当用于前期治疗线时，非冗余机制有望 防止发生耐药，具有针对三代 EGFR-TKI 耐药的潜力。临床前研究显示，对奥希替尼敏 感和耐药的 EGFR 突变有效性较高，每日口服给药表现出较强的有效性；不影响野生型 EGFR，蛋白质组选择性较强，安全性特征良好。

KRAS 已获批产品作用局限，跨瘤种靶点潜力极大。肺癌中约 30%的患者存在 KRAS 突 变，目前已上市的 KRAS 抑制剂局限于 KRAS G12C 特定类型突变，其他位点突变仍存在 临床用药需求。此外 pan-KRAS 突变横跨多个瘤种，全球每年约有 270 万患者携带 KRAS 突变。药渡报道数据预测，pan-KRAS 市场价值约为 KRAS G12C 抑制剂的 8 倍。 辉瑞 pan-KRAS 抑制剂 PF-07934040 对多种常见的 KRAS 突变类型均表现出显著抑制效 果，有效抑制 KRAS 突变肿瘤的生长扩散；对 KRAS 蛋白结合选择性极高，对比 HRAS 和 NRAS 高 5000 倍，提升用药安全性和有效性。目前 PF-07934040 正在开展 1 期临床研 究。 BGB-53038 是高度选择性 pan-KRAS 抑制剂，有望成为潜在同类最佳。BGB-53038 针 对各类 KRAS 突变，而不影响野生型 KRAS、NRAS、HRAS，降低副作用风险。在首次人 体 I 期研究中安全性和耐受性良好，初步显示抗肿瘤活性，与其他靶向药联用有望产生 协同作用。

（本文仅供参考，不代表我们的任何投资建议。如需使用相关信息，请参阅报告原文。）