2025年百济神州研究报告：“国际化基因”创新药企标杆，朝向BioPharma加速转型

一、 从 Biotech 到 Biopharma 逐步升级

1.1 公司发展历程

公司成立于 2010 年，逐步从一家研发型生物科技公司成长为全面整合的一体化全球性生物科技公司。2019 年 11 月公司自 主研发的泽布替尼获美国 FDA 批准上市，实现国内企业创新药出海“零的突破”。2021 年12 月公司在科创板上市，成为首 家在美国纳斯达克、港交所和科创板三地上市的中国医药企业。截至 2024 上半年公司已自主开展超过 140 项临床试验，并 在超过 45 个国家和地区入组了 2.4 万多受试者。公司在全球拥有超过 1 万名员工，主要分布于美国、中国及欧洲。截至 2024H1 公司国际商业化团队规模超过 3700 人，其中 500 多人分布于北美和欧洲，致力于惠及全球患者。

1.2 公司管理团队及股权结构

公司拥有一支具有全球化背景的高级管理团队，业内经验深厚。公司创始人、科学顾问委员会主席兼董事王晓东博士是美国 国家科学院院士、中国科学院外籍院士和北京生命科学研究所第一任共同所长；联合创始人、首席执行官兼董事会主席John V.Oyler（欧雷强）拥有成功的创业与企业管理经验。公司总裁兼首席营运官吴晓滨博士拥有超过 25 年的制药行业经验，曾 任辉瑞中国总经理和辉瑞基本健康 Pfizer Essential Health 大中华区区域总裁。汪来博士于 2011 年百济神州成立之初便加 入公司，目前担任公司全球研发负责人。

截至 2024 年 12 月 2 日，公司第一大股东安进持股比例为17.82%，第二、三大股东分别为 Baker Brothers 和HLLR Fund， 持股比例分别为 10.04%和 9.05%。

1.3 公司已上市产品管线

截至 2024 年 8 月公司已有 17 款产品获批上市，其中 3 款自主研发，分别为泽布替尼（百悦泽，BTK 抑制剂）、替雷利珠 单抗（百泽安，PD-1）和帕米帕利（百汇泽，PARP 抑制剂）。此外公司与国内外知名药企如 BMS-Celgene、安进、诺华、 EUSA Pharma、百奥泰、绿叶制药等达成授权许可合作，通过广泛的研发和商业化合作，进一步扩充产品管线和布局。

1.4 2025 年 GAAP 准则下有望实现正收益

1.4.1 公司整体业绩

2024Q2、Q3 延续两个季度非 GAAP 实现正收益，预计 2025 年全年经营利润为正。2024Q1-Q3 公司整体收入分别为 7.52/9.29/10.01 亿美元，2024 单 Q3 整体收入突破 10 亿美元，商业化产品快速放量；2024 年单季度净亏损分别为 2.51/1.2/1.22 亿美元。基于非美国通用会计准则（non-GAAP，即不计股权激励、折旧、无形资产摊销及其他非经营性和非 经常性费用），公司 2024 年单 Q2、Q3 分别实现0.48/0.65 亿美元正收益。此外于 2025 年 JP Morgan 大会上，公司公开 交流根据美国通用会计准则，预计将实现 2025 年全年经营利润为正。

1.4.2 公司产品收入

公司自主产品收入占比大幅提升，泽布替尼放量迅速为产品收入贡献主力。综合复盘来看，2017-2019 这三年公司产品收 入为代理产品的收入贡献，2019 年 11 月公司首款自研产品泽布替尼（百悦泽）在美获批上市，2020 年 6 月泽布替尼国内 获批；2019 年 12 月替雷丽珠单抗（百泽安）国内获批上市；2021 年 5 月帕米帕利（百汇泽）获批上市。自 2020年起，公 司自研品种收入逐步发力，贡献产品收入大头。2023 年公司整体产品收入 21.9 亿美元（+74.5%），其中百悦泽（BTK）占 总营收 58.9%，百泽安(PD-1)占总营收 24.5%；2024 前三季度公司产品收入实现 26.62 亿美元（+70.7%），BTK 占总营 收 68.2%，PD-1 占总营收 17.5%。

2023 年公司 BTK 抑制剂泽布替尼全球销售额突破十亿美元，达 12.9 亿美元，2024 年前三季度全球放量延续翻倍增长态 势，实现收入 18.16 亿美元。泽布替尼全球各地区获批适应症和销售放量具体分析如下： （1）泽布替尼最先于美国获批上市，于 2019 年 11 月在美加速获批 2L MCL，2021 年 9 月在美获批 2L WM 和 2L MZL， 2023 年 1 月在美获批 CLL/SLL，且在 2023 年 12 月 FDA 批准泽布替尼说明书更新，纳入与全球首款 BTK 抑制剂伊布替尼 的头对头对比数据。泽布替尼头对头伊布替尼的疗效和安全性优势是产品放量之本，获批 CLL/SLL 显著催化其在美放量， 目前泽布替尼美国地区收入占产品大头，2023 年泽布替尼美国地区收入占全球 73.3%，2024 前三季度美国地区收入占全球 73.5%； （2）泽布替尼于 2020 年 6 月国内获批 2L MCL 和 2L CLL/SLL，在当年即纳入医保目录，带动了 2021 年泽布替尼在国内 的快速放量，2024 前三季度国内的销售体量达 1.9 亿美元，占产品全球收入 10.5%; （3）泽布替尼在欧洲市场的放量与欧洲地区获批适应症节点及欧洲不同地区销售体系逐步完善相关.2021 年 11 月泽布替尼 在欧洲获批 WM 适应症，2022 年 11 月获批 MZL、CLL、SLL，2023 年获批 3L FL。随着欧洲各个地区销售网络的组建， 2024 年上半年开始，泽布替尼在欧洲地区的销售体量反超国内地区，2024 前三季度欧洲地区销售额达 2.5 亿美元，占产品 全球收入 13.5%。

1.4.3 公司盈利能力

泽布替尼全球销售放量带动公司产品毛利率提升。2022 年以来公司毛利率逐步提升主要源于产品组合中泽布替尼全球放量 且销售占比提升。2024 年前三季度公司产品毛利率为83.7%；2024 年单 Q3 毛利率为82.8%（同比下滑 1pct），主要源于 百泽安生产线升级至更高效、更大规模的生产线，导致加速折旧费用增加 1690 万美元，经调整后毛利率从 2023 年单 Q3 84.4%上升至 2024 年单 Q3 84.9%。

全球搭建销售网络，立足于未来持续研发投入。在销售及管理费用投入方面，公司不断扩大全球销售网络，支持产品上市及 各地区商业推广，2024 前三季度公司销售及管理费用达 13.26 亿美元，同比增长 21.9%，占产品收入 49.8%。在研发投入方面，源于公司全球研发机构扩张、临床及临床前候选药物增加，公司持续不断投入自主研究与临床试验，同时持续控制研 发投入成本，2024 年前三季度公司研发投入 14 亿美元，同比增长 9.9%，占产品收入比例 53.0%。

1.4.4 公司现金储备

截至 2024Q3 公司现金储备 27 亿美元，相较 2024Q2 末增加约 1 亿美元，公司已经具备“自我造血”能力。截至 2024Q3 公司现金储备（现金、现金等价物和受限资金）为 27 亿美元，相比截至 2024Q2 现金储备 25.93 亿美元增加约 1 亿美元。 这表明在产品收入大幅增长下，公司已开始能够在大规模开展临床研发的同时自我“造血输血”，现金储备迎来未降反增的 转折点。

1.5 “快速概念验证”战略助力创新探索

2024 年内 13 个 NME 推进至临床开发阶段，逐步扩大肿瘤产品管线。2024 年公司将 13 个新分子实体（NME）进入临床开 发阶段，通过公司内部创新的“快速概念验证”战略，快速探索分子的临床潜力，执行速度业内领先。

1.6 公司 2025-2026 年项目催化剂

公司临床后期管线 2025、2026 年催化剂如下：

BTK 抑制剂泽布替尼：预计2025 下半年，针对初治 MCL 患者的3 期研究实现中期PFS 分析；

BCL-2 抑制剂 sonrotoclax：预计2025 上半年完成初治 CLL 临床3 期患者入组，启动 R/R CLL 和 R/R MCL 临床3期 研究；预计 2025 下半年在临床 2 期数据支持的情况下，递交R/R MCL 和 R/R CLL 加速批准监管申请；

BTK CDAC：预计 2025 上半年启动 R/R CLL 临床 3 期，2025 下半年启动头对头 pirtobrutinib 治疗 R/R CLL 临床 3 期，2026 年读出治疗 R/R CLL 关键临床 2 期数据；

PD-1 替雷利珠单抗：有望在中国、美国、欧洲、日本等国家和地区实现多个新适应症的提交和申请，此外启动替雷利 珠单抗皮下剂型针对一线胃癌的临床 3 期研究；

泽尼达妥单抗联合替雷利珠单抗：预计 2025 上半年读出一线治疗 HER2 阳性胃食管腺癌临床 3 期 HERIZON-301 数 据；

CD3*DLL3 双抗 tarlatamab（与安进合作开发）：预计 2025 上半年读出二线治疗小细胞肺癌临床3 期数据；

TIGIT 单抗欧司珀利单抗：预计2025 下半年一线治疗 NSCLC 的临床 3 期实现中期 OS分析。

公司临床早期管线 2025、2026 年催化剂如下： CDK4 抑制剂：预计2025 上半年读出 PoC 数据，2025 下半年启动 2L HR+/HER2- mBC 临床 3 期研究； 2025 下半年读出 PoC 数据项目：PanKRAS；B7H4 ADC；EGFR CDAC；CDK2 抑制剂；B7H3 ADC；CEA ADC； FGFR2b ADC；IRAK4 CADC； 026 年读出 PoC 数据项目：PRMT5 抑制剂联合 MAT2A 抑制剂；EGFR*c-Met 双抗。

二、 肿瘤免疫疗法基石：PD-1

在本章节，我们重点围绕全球及国内 PD-(L)1 市场规模、竞争格局及公司 PD-1 替雷利珠单抗特点展开梳理。

2.1 全球 PD-(L)1 市场规模2024 年预计超 500 亿美元，K 药市占率居首位

据 Coherent Market insights 数据预计 2024 年全球 PD-(L)1 市场规模约 525 亿美元，2031 年将达到 1700 亿美元。截至2024 年 底，在美已获批 10 款 PD-(L)1，其中 2 款为国产 PD-1，分别为君实生物特瑞普利单抗（商品名 Loqtorzi，2023 年 10 月在美 获批鼻咽癌）和百济神州替雷利珠单抗（商品名 Tevimbra，2024.10 月正式在美国商业化）。

K 药全球销售额居首位，2024 年全球销售体量达 295 亿美元。2014 年 K 药（帕博利珠单抗）和 O 药（纳武利尤单抗）相继 在美获批上市，正式开启了肿瘤免疫疗法。2014-2017 年期间 O 药凭借适应症布局广泛，其销售额领先于 K 药；而后K 药凭 借在非小细胞肺癌 NSCLC 一线治疗的成功，于 2018 年起开始反超 O 药，前期 K 药的强劲增长主要由于 NSCLC 适应症的贡 献。2024 年 K 药和 O 药全球销售额分别为 294.82/93.04 亿美元，K 药和 O 药在美核心化合物专利将分别于 2028 年和 2027 年到期。

2.2 国内 PD-(L)1 市场规模 2024 年预计达 165 亿元，国产品牌占市场主导

2024 年国内 PD-(L)1 市场规模预计为 165 亿元，国产品牌占本土 PD-(L)1 市场主力。截至2025 年 2 月，我国获批 20 余款PD- (L)1（含 PD-1 双抗），在所有 PD-(L)1 药物治疗的瘤种中，2024 上半年非小细胞肺癌仍是免疫治疗的主要领域，占 PD-(L)1 类 用药患者份额的 28%，其次为肝癌、胃癌、食管癌等。据 Umabs DB 数据库，2024 上半年本土 PD-(L)1 药物销售规模总计约 75 亿元，2024 全年预计 165 亿元。

2.3 替雷利珠单抗国内获批适应症数量多，在美已开启商业化销售

公司 PD-1 国内已获批 14 项适应症，2024 年样本医院销售额为国产 PD-(L)1 首位。公司 PD-1 替雷利珠单抗（百泽安）是国 内医保适应症最多的抗癌药，截至 2025 年 1 月国内已获批 14 项适应症，13 项纳入医保，2024 年 10 月国内获批含铂化疗新 辅助治疗并在手术后继续单药辅助治疗 NSCLC 适应症。2023 年百泽安国内销售额达 5.37 亿美元（约 38 亿元），2024 前三 季度国内销售额达 4.67 亿美元，同比增长 14%。从 2024 年样本医院销售额来看，百泽安为国产 PD-1 销售额第一。

2024 年 10 月公司 PD-1 在美正式商业化销售，在欧已获批 6 项适应症，持续推进海外市场适应症获批上市及商业化。截至 2025 年 1 月，公司 PD-1 已在美获批两项适应症，在欧洲获批 6 项适应症。2024 年 10 月公司宣布 PD-1 在美国正式商业化上 市，且在美定价上较 K 药降低了10%，以提高药品可及性。2025 年公司将持续在美国、欧洲、日本等全球多个国家和地区展 开新适应症的提交和申请，逐步启动 PD-1 海外销售放量。

三、 血液瘤产品矩阵

我们在 2024 年 10 月外发的血液瘤行业深度报告《BTK 抑制剂问世开启靶向治疗，新型疗法突破耐药难题》中深入剖析了 CLL/SLL 中美流行病学差异，中美 CLL/SLL 市场药物规模、竞争格局演变与异同，BTKi 耐药后突破等。在此我们再次精炼 概要 CLL/SLL 的市场现状，并讲重点介绍公司在血液瘤的布局策略和开发计划。

3.1 CLL/SLL 适应症对 BTKi 放量贡献显著

从血液瘤海内外流行病学差异、BTKi 在不同亚型血液瘤的疗效及用药市场差异、BTKi 全球市场销售数据及竞争格局演变， 我们初步得出以下总结：

美国 CLL/SLL 患者基数相较国内大。据药智数据显示全球 CLL/SLL 存量患者约 40 万人，美国大约为 20 万人，国内 大约为 2-3 万人，CLL/SLL 存量患者数美国是国内的 10 倍左右；从每年 CLL/SLL 新增病例数看，GLOBOCAN 数据 显示美国 CLL/SLL 年发病率约 4.9/10 万人，而国内CLL/SLL 发病率是美国的 1/10 左右，约0.54/10 万人，美国 CLL/SLL 新增患者数约 2 万人，国内新增患者数约 7000-8000 人左右。

CLL/SLL 患者的长周期用药对 BTKi 的销售贡献大。2017 年 10 月阿卡替尼在美国获批 2L MCL，2017 年、2018年、 2019 年全球销售额分别为 0.03/0.62/1.64 亿美元，2019 年 11 月阿卡替尼在美获批 2L CLL/SLL，2020 年全球销售额 达 5.22 亿美元，同比增长218%，2022 年全球销售额突破20 亿美元，从阿卡替尼获批的适应症及销售放量可见 CLL/SLL 的用药对 BTKi 在血液瘤海外销售放量意义重大。

受二代 BTKi 挑战，首款上市 BTKi 伊布替尼全球市占率下滑，泽布替尼放量强劲。2023 年伊布替尼全球销售额同比下 滑 17.9%，阿卡替尼、泽布替尼当期销售额分别为 25 亿美元和 12.9 亿美元，其中泽布替尼的放量显著主要源于头对头 伊布替尼临床 3 期的成功，阿卡替尼同样也尝试了头对头伊布替尼试验，但试验结果仅显示非劣，泽布替尼是目前显示 出比伊布替尼有效的 BTKi，此外在 2023 年版美国 NCCN 指南中，泽布替尼推荐级别列为一类优先推荐，而伊布替尼 在一线和二线慢淋治疗由“优先推荐”更为“其他推荐”，泽布替尼强劲的疗效数据带动着产品高速放量，2024 前三 季度泽布替尼再次实现翻倍增长。

3.2 泽布替尼：全球首个头对头伊布替尼临床优效的 BTK 抑制剂

泽布替尼引领公司逐步夯实血液瘤领域领先地位。2012 年公司内部立项研发BTK 抑制剂，历经 7 年于 2019 年在美获批上 市，并于 2020 年国内批准上市，成为继伊布替尼和阿卡替尼之后全球第三款BTK 抑制剂。与第一代 BTKi 伊布替尼相比， 泽布替尼通过结构优化实现对 BTK 更佳的选择性、更高的占有率及更持久的抑制作用，在美国所有已获批适应症的新增患 者中，泽布替尼逐步成为首选 BTKi 类药物，进一步凸显出公司自研产品的临床有效性和安全性优势。

泽布替尼头对头伊布替尼显示出更优疗效和更佳安全性。公司第二代 BTKi 泽布替尼头对头伊布替尼的临床 3 期 ALPINE 研 究中，展现出 PFS 优于伊布替尼；且在 del(17p)/TP53 突变高危患者中，泽布替尼的 PFS 改善也持续优于伊布替尼组。随 着随访时间延长，泽布替尼在 R/R CLL/SLL 患者显示出持久获益，同时未观察到新的安全信号。

3.3 BCL2+BTKi 联合疗法进一步深化疗效

Sonrotoclax 是新一代、结构优化改造 BCL2 抑制剂，显示出更强的效力和靶点选择性。维奈克拉联合伊布替尼治疗 CLL/SLL 疗效已在国际上获认可，然而其临床应用受毒性限制，这表明在疗效和安全性上仍存在提升空间。公司 BCL-2 抑制剂 sonrotoclax（BGB-11417）作为新一代的、结构经过优化改造的 BCL2 抑制剂展现出更强的选择性和药理作用。在临床前 研究中 sonrotoclax 显示出相比已上市 BCL-2 抑制剂维奈克拉更强的效力和靶点选择性，并具有克服常见的导致维奈克拉 耐药突变的潜力。

泽布替尼联合 sonrotoclax 治疗 CLL 显示出起效快、缓解深入且持久。2024 年 ASH 大会上，公司口头报告了 sonrotoclax 联合泽布替尼（Z+S）一线治疗 CLL 的临床 1/1b 期数据，初步结果表明 sonrotoclax 160mg 或 320mg 联合泽布替尼 320mg 的方案整体安全，且耐受性良好，在初治 CLL/SLL 患者中未报告出现肿瘤溶解综合征（TLS）病例；在疗效方面，公司“Z+S” 联合方案显示出起效快、缓解深入且持久的特点，联合治疗 24 周 160mg sonrotoclax 和 320mg 组 uMRD4 率分别为 59%和 78%，到第 48 周，两个剂量组的缓解程度进一步加深，最佳血液 uMRD4 分别提高至 82%和 91%。患者的中位随访时间 是 19.4 个月，320mgsonrotoclax 剂量组尚未出现疾病进展。

泽布替尼联合 sonrotoclax 初治 CLL 患者临床 3 期中，预计 2025 一季度完成入组。CELestial 临床 3 期头对头对照维奈克 拉联合奥妥珠单抗，计划纳入 640 人并按照 1：1 随机分配，实验组给予 3 个周期泽布替尼单药治疗（320mg QD，口服）， 然后给予泽布替尼联合 sonrotoclax 治疗 12 个周期，或标准维奈克拉联合奥妥珠单抗治疗 12 个周期，预计 2025 年一季度 完成入组；此外 2025 上半年启动 sonrotoclax 单药治疗 R/R CLL 和 R/R MCL 全球 3 期。

3.4 口服 BTK CDAC 解决耐药性问题，预计 2025 年进入临床 3 期

公司口服 BTK CDAC 临床 1 期抗肿瘤活性表现突出，且其 PFS 预计值较非共价 BTK 抑制剂匹妥布替尼更为有利。BTK 抑 制剂已经成为 CLL/SLL 的标准疗法，然而耐受性和/或BTK 突变导致的获得性耐药等对后续疗法提出了新的挑战。公司口服 BTK CDAC 分子 BGB-16673 通过特异性结合 BTK 和 E3 连接酶诱导 BTK 降解，在临床前模型中，BGB-16673 降解野生 型和突变型 BTK 从而抑制肿瘤。目前公司 BTK CDAC BGB-16673 在临床 1/2 期研究中（CaDAnCe-101），旨在评估安 全性并确定最大耐受剂量（MTD）和推荐的 2 期剂量（R2PD）。在给药方案上，设置 28 天为一个周期，BGB-16672每日 一次（QD）给药，划分不同剂量组（50、100、200、350、500、600mg）。在 2024ASH 大会上，公司公布了BGB-16673最新数据如下：R/R CLL/SLL 患者，既往中位治疗次数为 4 次，49 名可评估疗效患者的整体 ORR 为 78%，200mg 剂量组 ORR 为 94%：R/R CLL/SLL 患者入组基线分析中既往接受过共价 BTKi（cBTKi）和BCL2 治疗比例为 63.3%，既往接受过 cBTKi、ncBTKi 和 BCL-2 治疗比例为 20%，del（17p）或TP53 突变比例为 66.7%。疗效结果表明整体 ORR 为 77.6%， CR/Cri 率为 4.1%，且在 200mg 剂量组（n=16）ORR 达 93.8%。安全性上耐受可控。预计 2025 上半年启动R/R CLL 临床 3 期，2025 下半年启动头对头 pirtobrutinib 治疗 R/R CLL 临床 3 期。

四、 妇科肿癌产品矩阵

在这一章节，我们将从乳腺癌疾病流行病学、治疗方案演变、新型疗法突破、市场规模体量等深度分析公司针对乳腺癌布局 的 CDK4 和 CDK2 抑制剂产品管线潜力所在。公司在乳腺癌/妇科癌症上全方位布局，以 CDK4 抑制剂为基石，贯穿各线治 疗及联合治疗方案。

4.1 乳腺癌中美流行病学：我国乳腺癌新发和死亡病例位居全球首位

我国乳腺癌新发病例及死亡病例位居全球乳腺癌患者首位。乳腺癌是威胁女性健康常见的恶性肿瘤，据 GLOBOCAN 2022 估计，2022 年全球乳腺癌新发和死亡病例数分别为 230.9 万例和 66.9 万例。美国乳腺癌发病率较高，根据 2024 年美国癌 症统计年报，美国乳腺癌新发病例达高达 31.35 万例，死亡病例为 4.4 万例，对比之下，尽管中国乳腺癌发病率处于中等水 平，然而由于人口众多，我国乳腺癌新发病例及死亡病例数均位列全球首位，2022 年我国女性乳腺癌的新发病例高达 35.7 万，死亡病例 7.5 万。

4.2 乳腺癌分型：HR+/HER2-亚型占比居大头

乳腺癌根据雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR）状态、人表皮生长因子受体 2（HER2）是否突变以及细胞分子状态可以 分为不同的亚型：（1）HR+/HER2-最普遍，占乳腺癌人群比例~70%。早期采用内分泌治疗和化疗，Ⅰ期五年生存率可达99%，转移后中位总体生存期在 4-5 年；（2）HER2+（HR+/HR-）占乳腺癌人群比例约~15%，推荐 HER2 靶向治疗；（3） 三阴性乳腺癌：人群占比约 10%-15%左右，该乳腺癌亚型预后差，且对内分泌治疗无效，治疗选择相对有限。

4.3 CDK4/6 抑制剂联合内分泌疗法逐步成为 ER+乳腺癌首选方案

内分泌治疗可使绝大多晚期 ER 阳性乳腺癌患者获益。雌激素与ER 结合后可激活下游信号通路，促进肿瘤细胞生长与增殖， 通过抑制或阻断雌激素对肿瘤细胞的刺激作用治疗 ER 阳性乳腺癌的方式成为内分泌治疗。目前 ER 阳性乳腺癌内分泌治疗 药物分三类：雌激素受体调节剂（SERM）、芳香化酶抑制剂（AI）和 SERD。SERM 以他莫昔芬（TAM）为代表，20世纪 70 年代以来 TAM 一直是乳腺癌内分泌治疗的标准药物，其结构与雌激素相似，在靶器官内与雌激素竞争结合 ER；芳香化 酶可催化体内雄激素转变成雌激素，以来曲唑、阿那曲唑和依西美坦为代表的一系列 AI 能特异性导致芳香化酶失活，抑制 雌激素生成；首个 SERD 类药物是氟维司群，于 2002 年上市，与 ER 结合的亲和力极高，与 TAM 相比高出约 100 倍，目 前已批准用于乳腺癌的新辅助、一线和二线治疗。此外还可以通过手术去势或使用卵巢功能抑制剂如戈舍瑞林来降低体内雌 激素水平。

CDK4/6 联合内分泌疗法逐渐成为晚期 HR+/HER2-乳腺癌患者首选方案。虽然内分泌治疗可以使大多数晚期 HR 阳性乳腺 癌患者获益，但仍有 20%的患者可能会出现原发耐药，另有 30%-40%患者可能因为继发耐药而疾病进展。一旦患者对内分 泌疗法出现耐药反应，患者生存率即会急转直下。而细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂的问世改变了内分泌治 疗格局，不但使得乳腺癌的精准治疗与分层治疗更为深入，同时成为了辅助内分泌疗法的最佳药物。内分泌治疗联合CDK4/6 或分子靶向逐渐成为了晚期 HR 阳性乳腺癌患者的首选方案。

从药物结构、疗效和副作用上看，海外获批的三款 CDK4/6 抑制剂（哌柏西利、瑞波西利、阿贝西利）的区别：（1）辉瑞 的哌柏西利和诺华的瑞波西利结构类似，在 CDK4 抑制效力上表现相似，区别在于哌柏西利对 CDK6 的抑制作用比瑞波西 利更强，此外两款显示出相似的毒性特征即骨髓抑制，在服用上由于两款药物的半衰期较长，每日服用一次；（2）礼来的 阿贝西利在结构上即与前两款存在差异，因而在疗效、安全性、给药方案上均有所不同。第一、阿贝西利与CDK6 形成氢键， 且由于亲脂性可以进入 CDK6 的 ATP 结合口袋深处，这导致了药物的高度有效抑制力；第二、阿贝西利除了抑制 CDK4/6 外，对细胞周期蛋白 E1/CDK9、细胞蛋白周期 E2/CDK2 等具有抑制活性，继而在 MONARCH-3 试验中确认了阿贝西利是 唯一有效的单药治疗药物；第三、在安全性上，阿贝西利的相对“全选择性”造成了其带有胃肠道毒性特征；第四、阿贝西 利半衰期较短，因此需要连续给药，每日 2 次。

从市场获批节点、纳入医保价格等看国内获批的四款CDK4/6 抑制剂哌柏西利、瑞波西利、阿贝西利、达尔西利：目前国内 已获批三款进口和一款国产（恒瑞医药达尔西利）CDK4/6 抑制剂，四款均已纳入医保。礼来阿贝西利不同于其他三款需要 停药 7 天，可连续 28 天不间断给药，单周期疗程费用在四款中最低，其他三款单周期疗程费用均在 4000 元以上。此外辉 瑞哌柏西利由于研发启动时间早，国内 2018 年获批后，2023 年国内核心化合物专利已到期。诺华和礼来的 CDK4/6国内核 心化合物 2029 年到期，恒瑞医药达尔西利核心化合物 2034 年到期。

4.4 海内外 HR+/HER2-乳腺癌治疗药物市场规模

2024 年海外三款 CDK4/6 抑制剂（辉瑞哌柏西利、诺华瑞波西利、礼来阿贝西利）销售规模合计达 129 亿美元。辉瑞哌柏西 利面临核心化合物专利到期，其销售额自 2022 年开始下滑，历年销售峰值达 54 亿美元；礼来阿贝西利在 ER 阳性乳腺癌多 维度布局，针对 HR+/HER2-晚期乳腺癌一线/二线治疗、早期乳腺癌辅助治疗同时覆盖，2024 年全球销售额达 55 亿美元，首 次反超哌柏西利，在三款 CDK4/6 抑制剂中市场份额居首位，达 42.7%。

国内 CDK4/6 抑制剂自 2021 年纳入医保后，市场规模快速提升。据摩熵数据统计，2023 年我国治疗 ER+乳腺癌药物市场规 模约 76 亿元（统计 SERM、AI、SERD、CDK4/6 市场规模），针对 HR 阳性乳腺癌，内分泌疗法是该亚型的首要治疗手段。2023 年 SERM、AI、SERD 药物规模合计 60.72 亿元，占整体药物市场规模比例 80%。自 2021 年CDK4/6 抑制剂相继纳入医保以来， 国内 CDK4/6 抑制剂市场份额快速提升，2023 年 CDK4/6 药物规模合计 15.48 亿元，市占率从 2021 年 5%提升至 2023 年20%。

4.5 CDK4i 有望解决安全性问题，CDK2i 有望突破耐药性挑战以及联合治疗方案潜力

1、CDK4/6 抑制剂影响造血功能的副作用更多归因于 CDK6，CDK4 抑制剂的开发旨在改善安全性问题。CDK4 和 CDK6 是相近 同源物，在细胞周期进程中起着重要作用，针对 CDK4/6 抑制剂已被批准用于治疗乳腺癌，其相关副作用主要表现在造血系 统，包括中性粒细胞减少症、淋巴细胞减少症、贫血和血小板减少症。《Inducible deletion of CDK4 and CDK6-deciphering CDK4/6 inhibitor effects in the hematopoietic system》一文研究表明大多数造血副作用归因于 CDK6 在红细胞发育、髓细胞分化和造血 干细胞中的作用。因此可开发针对 CDK4 选择性抑制剂而降低毒性。CDK4 抑制剂进度相对靠前的为辉瑞的PF-0722006，目前 在 2L+ HR+晚期乳腺癌患者中已启动了临床3 期。

2、CDK2 抑制剂有望解决 CDK4/6 抑制剂耐药性问题。研究表面 CDK2 活性升高是对 CDK4 和CDK6 抑制剂产生耐药性的主要 机制之一，此外 CCNE1 的扩增与卵巢癌的不良存活率和潜在治疗靶标相关，CCNE2 过表达与乳腺癌细胞的内分泌抵抗相关， 也是导致 CDK2 活性增加与 CDK4/6i 耐药的主要原因，选择性 CDK2 抑制剂可以最大限度的减少临床毒性，同时有望克服已有 CDK4/6 抑制剂产生的耐药。

3、CDK2i 与 CDK4i、CDK4/6i 联合的潜力。人体由于存在代偿机制，许多 CDK 在正常机体内可有可无，然而研究表明 CDK2 和 CDK4/6 的共同抑制消除了代偿性磷酸化，表明了细胞可能通过 CDK4/6 的补偿性激活来快速适应 CDK2 活性的丧失，这也构 成了 CDK2 抑制剂与 CDK4/6i、CDK4i 联用的理论基础，如辉瑞的 CDK4 和 CDK2 联合治疗的探索，罗氏 8.5 亿美元首付款及潜 在里程碑引进锐格医药 RGT-419B（CDK2/4 抑制剂）。

4.6 公司手握 CDK4i 与 CDK2i

4.6.1 CDK4i BGB-43395 临床前研究展现出强选择性和抑制作用，且耐受性良好

公司 CDK4 抑制剂显现出更强的选择性和抑制作用。2023 年 11 月公司 BGB-43396 国内临床申请获 CDE 受理，目前正在 进行剂量递增和扩展研究，旨在比较 BGB-43395 作为单一疗法或与氟维司群或来曲唑联合治疗 HR+/HER-乳腺癌和其他 实体瘤的疗效和安全性。在临床前研究中 BGB-43395 已展现出比辉瑞CDK4 抑制剂PF-07220060 更强的抑制作用和选择 性，且在一般毒理性研究中药物耐受性良好，未发生中性粒细胞减少症或胃肠毒性问题，展现出BIC 潜力。

早期数据初步显示公司CDK4 抑制剂作为单药和与内分泌疗法联用安全耐受，预计 2025Q4 开展 1L 和 2L HR+乳腺癌临床 3 期研究。2024 年在SABCS 大会上公司以壁报展示了 65 例患者的早期安全性和疗效数据，包含单药和与氟维司群/来曲唑 联合用药递增队列，结果表明 BGB-43395 在不同剂量水平下总体耐受性良好。截至 2025 年 1 月已入组133 例患者，预计 2025 上半年 PoC，2025Q4 预计开展 1L 和 2L HR+乳腺癌临床 3 期研究。

4.6.2 引进昂胜医药 CDK2 抑制剂，目前处于临床 1 期在研

2023 年 11 月公司以 13.3 亿美元交易总金额获得 Ensen Therapeutics（昂胜医药）在研口服 CDK2 抑制剂全球独家权益。 BGB 不仅有单药治疗的潜力，更在联用与耐药患者方向展现出充足的市场空间。目前该产品已进入临床 1 期阶段。

五、 实体瘤耐药后疗法探索

5.1 肺癌流行病学及不同基因驱动亚型占比

肺癌是全球及我国癌症死亡的主要原因，根据组织学特征主要分为两大类：非小细胞肺癌（NSCLC，占肺癌80-85%）和小 细胞肺癌（SCLC，15-20%），其中 NSCLC 中主要亚型是腺癌（占NSCLC 50%），其次是鳞状细胞癌（占 NSCLC 30%）。 随着对肺癌主要基因变异和信号通路理解的深入，肺癌已被分为具有不同分子和临床病理特征的亚组，针对特定分子对肺癌 进行精准治疗管理。从美国 AACR genie version 12.0 数据库分析来看，美国非鳞状NSCLC 基因突变位居前列的为EGFR （占非鳞状 NSCLC20%）、KRAS G12C（占非鳞状 NSCLC 13%）；而我国以 EGFR、KRAS、ALK 为主，2016 年一项对 1770 例手术切除 NSCLC 样本回顾性分析表明，国内 EGFR 突变、KRAS 突变、ALK 突变占比分别为 50.3%、6.7%、4.3%。

5.2 NSCLC EGFR 基因突变东亚人多发，第三代 EGFR TKI 占据市场主导

EGFR 基因突变是 NSCLC 东亚人群最常见的驱动基因突变。一项汇总了 115815 名患者数据的系统回顾和荟萃分析指出， NSCLC EGFR 突变率在亚洲为 38%、在欧洲为 14%、在美国为 24%，EGFR 基因突变是 NSCLC 东亚人群最常见的驱动基 因突变。而 EGFR-TKI 的作用机制在于，通过与细胞内酪氨酸激酶结构域上的 ATP 位点竞争性结合，抑制受体自身磷酸化， 从而抑制肿瘤细胞进程，加速肿瘤细胞凋亡，抑制新生血管形成、侵袭和转移。

第三代 EGFR TKI 为患者带来显著的PFS 和 OS 获益，已成为 EGFR 突变晚期 NSCLC 患者一线标准治疗方案。目前 EGFRTKI 最常见的突变是 EGFR 激酶区发生点突变（如 L858R、DEL19、T790M 和 C797S），早期人们发现 NSCLC 中 EGFR 结构突变主要是第 858 位处亮氨酸转变为精氨酸（L858R）和外显子 19 的缺失突变（DEL19），而第一二代 EGFR TKI 主 要解决的即 EGFR-L858R 和 EGFR-Del19 突变，是 ATP 的竞争性抑制剂，代表药物如吉非替尼、埃克替尼、厄洛替尼、 阿法替尼、达克替尼。随着治疗不断进行，大多数 EGFR 突变患者在接受 EGFR-TKIs 治疗的 9-14 个月会对 EGFR-TKIs 产生抗性，第一、二代 EGFR-TKI 最常见的耐药机制是 EGFR 20 外显子获得性 T790M 突变（第 790 位氨基酸由甲硫氨酸 代苏氨酸），导致一二代 TKI 抑制剂与 EGFR ATP 口袋结合力减弱，T790M 突变约占继发性耐药的60%。而第三代 TKI 旨 在选择性识别 T790M 突变的 EGFR，通过与 ATP 结合位点的 Cys797 位残基形成不可逆的共价键来增加 ATP 口袋的亲和 力，以奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼、贝福替尼为代表。由于三代 EGFR TKI 相较于一代显著延长中位 PFS 并带来总生存 OS 获益，已成为 EGFR 突变晚期 NSCLC 患者的一线标准治疗方案。

第三代 EGFR TKI 是 EGFR 突变 NSCLC 市场主力。在2018 年之前 EGFR TKI 国内市场主要是以第一代产品为主，其中国 产创新药埃克替尼在一代 EGFR TKI 中市场表现卓越。第二代EGFR TKI 由于上市时机及疗效未形成显著优势，市场销售表 现始终平平，未能有效接棒第一代 EGFR TKI 的市场地位。直至第三代 EGFR TKI 的崛起，彻底改变了市场格局，由于第三 代产品的优异疗效和患者接受度，上市后销售额一路高速放量，成为 EGFR TKI 市场主流。2024 上半年国内样本医药和零 售药店统计来看，三代 EGFR TKI 合计市占率已达80.9%，一代市占率合计约 16.8%。

5.3 EGFR-TKI 治疗后获得性耐药问题有待解决，EGFR 降解剂开发提供新兴策略

EGFR-TKI 治疗后获得性耐药问题有待解决。第三代 EGFR TKI 在治疗 EGFR-T790M 上展现出优越的疗效，然而患者在用 药后也出现了获得性耐药，获得性耐药是指肿瘤细胞在接触 EGFR-TKI 药物后，通过改变其代谢途径来逃避药物的作用。第 三代 EGFR-TKI 获得性耐药的机制包括 EGFR 信号通路改变（EGFR-C797S 突变、EGFR-T790M 缺失、EGFR 扩增等）、 激活异常旁路通路（c-Met 扩增、HER2 扩增、异常 FGFR 信号通路、IGF1R 异常激活等）和下游信号通路激活（RAS-MAPK 通路激活、PickedK/AKT/mTOR 通路激活等）以及组织学转化。

EGFR 降解剂开发提供耐药后治疗新兴策略。针对第三代 EGFR-TKI 耐药性的临床靶向治疗难题，EGFR 降解剂的解决思路 在于考虑到 EGFR 蛋白变化，一些激酶抑制剂靶点位置被限制在催化口袋中，通过将靶标募集到特定的 E3 连接酶上来诱导 靶标的蛋白酶体降解，清除癌细胞中EGFR 蛋白来克服耐药性。其主要优势在于靶标蛋白质配体不一定与靶标蛋白质的活性 位点结合，克服了小分子抑制剂的局限性，此外针对由于靶标突变或过表达而产生的抗性问题比小分子抑制剂具有显著优势。 目前处于临床阶段的 EGFR 降解剂有四款，分别为百济神州 BG-60366、C4 Therapeutic/贝达药业CFT8919（2023 年5月 贝达药业引进该产品）、和径医药 HJ-002-03 和海思科 HSK40118。

5.4 EGFR CDAC 预计 2025 下半年读出 PoC 数据，销售峰值预测达 40 亿美元

公司 EGFR CDAC（BGB-60366）临床前数据表明，与三代 TKI 奥希替尼对比，能够覆盖更广泛的 EGFR 突变位点，且对 奥希替尼敏感和耐药的异种抑制模型均有明显的疗效。BGB-60366 于 2024 年 11 月进入临床 1 期，与 CFT8919 接近（2024 年 9 月进入临床 1 期），预计 2025 下半年读出 PoC 数据，公司预测其销售峰值达 40 亿美元。

六、 其他潜在核心资产

BGB-53038（PanKRAS 抑制剂）预计 2025H2 读出 PoC 数据。全球约有40%-50%的结直肠癌、30%的非小细胞肺 癌以及 80%-90%的胰腺癌患者存在 KRAS 突变，据沙利文数据预计 2025 年全球 KRAS 突变阳性癌症发病数预计达 228 万。PanKras 抑制剂可覆盖 KRAS 更多突变亚型，且有望克服耐药问题。公司自研 PanKRAS 抑制剂 BGB-53038 于 2024 年 11 月进入临床，预计 2025H2 读出 PoC 数据。

BGB-45035（IRAK4 CDAC）预计 2025H2 读出 PoC 数据：BGB-45035 是基于公司 CDAC 平台研发的靶向 IRAK4 蛋白降解剂，有潜力诱导更深更快的 IRAK4 降解，2024 年 6 月公司启动了 BGB-45035 在健康受试者的临床 1 期研 究，2024 年 8 月国内获批临床治疗中重度特应性皮炎，截至2025JP Morgan 大会已招募了 90 多名受试者，该药物在 人体中半衰期较长，观察到在第一个 MAD 剂量（5mg）血液中完全的 IRAK4 降解，预计 2025H2 读出 PoC 数据，2025 年启动临床 2 期。

BG-C9074（B7H4 ADC）预计2025H2 读出 PoC 数据：目前正在美国及澳大利亚进行临床1 期研究，评估单药或联 合替雷利珠单抗在晚期实体瘤患者的疗效和安全性等，2024 年 4 月已完成首例患者入组，2025 年 JP Morgan 大会上 公司披露数据显示，初步结果看到一名已接受过四线治疗患者，24 周时 PR 达到 51%，预计 2025H2 读出 PoC数据。

引进石药 MAT2A 抑制剂，探索与自研 BGB-58067（PRMT5 抑制剂）联用，预计2026 年读出联用 PoC 数据。MTAP 是甲硫氨酸补救途径的关键酶，在肿瘤中 MTAP 基因发生纯合缺失的比例达 9%-15%，且 MTAP 缺失的肿瘤恶性程度 更高，患者预后往往更差。2024 年 12 月公司引进石药集团的 MAT2A 抑制剂，旨在发挥自研 PRMT5 抑制剂与其协同 效应，预计 2025H2 启动两药联合剂量爬坡探索，预计 2026 年读出联合用药PoC 数据。

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