小核酸行业系列报告（一）：小核酸成药之路——Listening to the Sound of Silence，The Road to RNA Therapeutics.pdf

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时间：2026/03/14
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小核酸行业系列报告（一）：小核酸成药之路——Listening to the Sound of Silence，The Road to RNA Therapeutics。小核酸药物通过RNA层面调控打开传统药物难以触达的靶点空间，已完成从技术验证到商业兑现的跨越。2025年主要ASO、siRNA上市药物销售额分别约31亿美元、42亿美元。

机制差异塑造了两条发展路径。ASO为单链结构，可通过鞘内给药/Gymnosis机制实现裸ASO进入目标组织细胞，率先突破CNS、肌肉等领域，疗效提升依赖于化学修饰对分子稳定性与亲和力的优化； siRNA为双链形式，结构相对稳定但分子量较大且带强负电荷，需要依托载体实现有效递送；RISC 介导的催化切割赋予更强沉默效率，GalNAc技术成熟后，siRNA在肝靶向实现弯道超越。

化学修饰历经四代迭代，与递送平台（Naked ASO/LNP/偶联）协同演进，持续提高稳定性、靶向性、安全性与给药便利性，推动小核酸药物应用从罕见病延伸至心血管代谢等慢病治疗场景。Gapmer ASO毒性管控、siRNA ESC+种子区脱靶改善、REVERSIR解毒剂等创新，进一步夯实长期用药基础。

当前肝靶向技术趋于完善，CNS、肌肉、脂肪、肺部、心脏、肾脏等肝外组织/器官递送是下一阶段行业技术分水岭，未来小核酸企业价值判断将围绕平台能力、慢病拓展与肝外扩张。