2024年康方生物研究报告：双抗国产化先锋，非肿瘤布局丰富

1. 康方生物：国内领先的双抗商业化企业

康方生物为国内领先的双抗企业，拥有国际领先的创新体系-ACE 平台，以及 Tetrabody 技术解决双抗链匹配的问题。

1.1 专注双抗开发的创新药企

康方生物 2012 年成立，2020 年 4 月于香港联合交易所上市，早期开发以抗体药 物为主，2017 年 AK104（PD-1xCTLA-4）启动澳洲 I 期临床，2019 年 10 月开始 AK112 （PD-1xVEGF）的澳洲 I 期临床入组。

高管团队海外药企经验丰富。公司创始团队包括夏瑜、李百勇、王忠民博士，夏 瑜博士曾任职拜耳，李百勇博士曾任职辉瑞，负责药物发现工作，王忠民博士任职包 括 New Century Pharmaceuticals、Trimeris 和 Ardea Biosciences（现阿斯利康） 公司。管理团队绝大多数成员具备 20 年以上制药和研发经验。

公司股权结构相对分散，夏瑜、李百勇、王忠民博士三个创始人通过特殊目的实 体和信托分别持有公司 12.42%、6.38%、5.37%的股权。

1.2 卡度尼利首个完整年度销售过 10 亿元

康方生物为研发型企业，2021 年 8 月派安普利获批上市（PD-1），2022 年 6 月 双抗产品卡度尼利获批上市。主要产品卡度尼利自 2022 年 6 月商业化以来，2022- 2023H1 商业化收入达到 11.52 亿元，上市 12 个月销售额突破 10 亿元，2023 年卡度 尼利实现收入 13.58 亿元。由于公司卡度尼利的胃癌适应症已申报上市申请、依沃西 的非小细胞肺癌后线治疗已批准上市，我们预计公司 2024 年收入进一步提升。

利润表现上，康方生物 2022 年研发费用 13.23 亿元，2022 年之前处于亏损的状 态。2023 年公司归母净利润回正，主要是当期确认了 29.23 亿元许可费收入。

2. 双抗具备多样功能的开发潜力

双抗符合现有药物开发的方向。药物开发，从最初的对细胞或者组织有疗效的药 物成分的寻找，再到 1970 年开始的“一个靶点一个药”的开发，推进到伴随重组蛋 白技术的第三代药物（抗体药）开发潮，目前已有超过 100 种单抗药物上市。第四波 药物开发浪潮是多功能/多特异性药物的开发，包括顺序结合的多特异性药物（短干 扰 RNA、抗体偶联药物）、同时结合的多特异性药物、同时结合/匹配作用拉进距离的 多特异性药物（比如双抗、PROTAC）。双抗是第四波药物开发浪潮的结构类型之一。

2.1 双抗商业化进程加快

截至 2023 年底，FDA 共批准 11 款双抗产品，其中 2022-2023 年批准上市了 8 款 双抗上市，2010-2021 年仅批准 3 款双抗产品，绝大部分品种均为近 2 年上市，双抗 商业化进程加速。

商业化层面，FDA 批准的双抗 2022 年销售额合计达到 56.68 亿美元，2023 年达 到 85.08 亿美元，其中 Hemlibra2023 年同比增长 8%，Vabysmo 同比增长 299%， Blincyto 同比增长 48%。双抗药物按销售额计主要用途为血友病（Hemlibra）和眼科 （Vabysmo），双抗于其他血液瘤、实体瘤的销售金额未公布，我们认为一是由于上市 时间短，二是获批的治疗线数靠后，三是部分实体瘤适应症已获批人群窄。

肿瘤用途为双抗相对集中的应用场景之一。肿瘤药物除 Blincyto 外其余体量均 较小，根据百济神州的预计，2028 年双特异性抗体于肿瘤市场的规模有望达到 150 亿美元，2023 年 FDA 批准的肿瘤类双抗销售额合计 12 亿美元，增长潜力大。

2.2 双抗实现多样化的功能

已上市的双抗印证了“T 细胞招募”、“共因子模拟”、“双信号通路抑制”、“靶向 冗余配体”的基础功能。除上市产品外，罗氏阿尔茨海默病药物 Trontinemab 有辅助 穿越血脑屏障的设计，该类设计对阿尔茨海默病治疗、药物大分子入脑均有指导意义。

截至 2023 年 9 月 FDA 批准的双抗 11 款，结构类型主流为 CD3xTAA 这种 T 细胞 招募的类型(TCE,T cell engager)，暂无双免疫检查点组合、免疫检查点和抗血管生 成的双抗组合获得 FDA 的批准。集中在 TCE 模式的主要原因我们预计是由于 Amgen 的 Blincyto（CD19xCD3）2014 年获批，上市已有近 10 年时间，其 T 细胞招募的生物 学功能已被验证，后续开发仅需更换识别 T 细胞、识别肿瘤细胞表面上的标志物，开 发风险相对小。

2.3 海外免疫检查点类双抗临床推进

开发路径方面，外企在免疫治疗后续的布局思路不完全一致。默沙东具备全球畅 销的 PD-1 抗体药物帕博利珠单抗（K 药），开发的思路包括，其他免疫检查点抑制剂、 K 药的皮下注射剂型、K 药和 ADC 药物联用，延长 K 药的生命周期。而对于没有 PD1 抗体的阿斯利康，除了 PD-L1 抗体外，广泛布局免疫检查点类双抗。 尽管免疫检查点类双抗的开发相比 TCE 类双抗少，从布局上看，海外 PD-1xCTLA4 类双抗开发增加。以与康方生物同靶点的 PD-1xCTLA-4 组合为例，目前海外开发的 企业有 Macrogenics、Xencor、阿斯利康，阿斯利康的 MEDI5752 的 3 个适应症进入 到 3 期临床，适应症主要涉及前列腺癌、非小细胞肺癌，两个适应症均是目前免疫疗 法没有很好满足的临床需求。

免疫治疗在前列腺癌中有未满足需求。转移性去势抵抗性前列腺癌的治疗中，免 疫治疗的地位低，2022 年前列腺癌诊疗指南中仅将 K 药列为新型内分泌治疗、化疗 失败方案的后线治疗选择，推荐级别低，前列腺癌中免疫治疗有提升空间。

MGD019（PD-1xCTLA-4）的疗效相比其他免疫治疗有提升。在 MGD019 的中期数据 分析中，在至少经过 2 线治疗的 mCRPC 患者里，其 PSA50 和 ORR 数据，高于 Checkmate650 试验中报道的多西他赛治疗后 O 药+伊匹木单抗的数据，同时也高于 KEYNOTE-199 中经过化疗和新型内分泌治疗后，K 药的数据。截至 2024 年 1 月， lorigerlimab 的经过 NHT 治疗但未经化疗治疗的前列腺癌患者的 II 期临床处在患 者招募阶段，公司预计在 2024 年 H2 有研究进展的更新。

免疫治疗在肺癌中有未满足需求。从非小细胞肺癌的布局上看，eVOLVE-Lung02 研究中，阿斯利康产品选择 PD-L1 低表达的患者作为目标人群。PD-1/PD-L1 已成为 驱动基因阴性的非小细胞肺癌的 1 线治疗选择，但比如 K 药在 PD-L1 高表达（ TPS ≥50%）的患者中疗效更好，低表达的患者中疗效不佳。根据阿斯利康 2023 年 3 季度 投资者交流材料，基于阿斯利康自身 Imfinzi（PD-L1）+ Imjudo（CTLA-4）联合用 药的 2 期临床数据，证实在该低表达患者中获益更多，阿斯利康进一步推进双抗在 该人群中的 III 期临床。

Xencor 的 Xmab717 的 PD-L1 低表达（PD-L1 TPS 小于 50%）的非小细胞肺癌患者 1 期临床显示，在 Cohort C（20 人样本）中，平均已经过 3 线治疗的患者，使用 Xmab717 仍然可以获得 14%的客观缓解率和 50%的疾病控制率，显示 PD-1xCTLA-4 双 抗在肺癌后线的拓展潜力。

3. 以肿瘤类双抗为核心的多元化布局

康方生物目前已经商业化的双抗品种有卡度尼利，依沃西在 2024 年 5 月获得批 准。除双抗产品外，公司的自免和降脂药物预计于 2024 年陆续商业化。

3.1 卡度尼利具备多癌种拓展潜力

3.1.1 卡度尼利设计多重亮点

卡度尼利为靶向 PD-1 和 CTLA-4 的双特异性单克隆抗体。

卡度尼利设计亮点

卡度尼利的结构设计包括 2+2 的四价结构、PD-1xCTLA-4 的靶点组合、Fc 段修 饰。 1）2+2 的对称设计（tetrabody）:双抗的制备过程中需要考虑重链和重链的正确 匹配，以及轻链和重链的正确匹配。对称设计规避了不同抗体轻链和重链之间错配的 问题，以及重链和重链错配的问题。当然每一家双抗企业都用自己的方法实现了匹配， 达到了效果。

2）PD-1xCTLA-4 的组合：药物设计的毒性之一为“on target off tumor”的毒性， 意为肿瘤以外其他细胞上的靶点结合。双抗的安全性体现在，对于 PD-1、CTLA-4 都 表达的细胞结合能力强；而肿瘤浸润 T 淋巴细胞中 CTLA-4、PD-1 共表达的比例高， 外周 T 细胞两者共表达的能力低。卡度尼利的四价结构使得其在 PD-1、CTLA-4 共表 达比例高的肿瘤微环境中富集，在正常外周组织中有低的浓度。

3）Fc 段设计：抗体依靠 Fc 段，通过 ADCC、ADCP、CDC 三种路径，实现靶细胞的 杀伤。在免疫检查点的双抗中，靶细胞为 T 细胞，目标是 T 细胞的激活，而不是 T 细 胞的杀伤；没有 Fc 段的抗体，结构和天然抗体差异大，半衰期短。康方生物采用 Fc 段突变的设计，减弱或者消除了结合 FcγRs 和 C1q 的能力，消除了 Fc 介导的效应 功能。

巨噬细胞分泌的促炎症因子 IL-6、IL-8 会抑制免疫效果；相比 PD-1 单抗和 CTLA4 单抗的组合，卡度尼利减少了促炎症因子 IL-6、IL-8 的释放，提升疗效，开发者 认为促炎症因子释放是该双抗和联合使用 PD-1、CTLA-4 双抗的差异点之一。

双抗设计思路对比

我们比较了康方生物和其他海外企业 PD-1xCTLA-4 双抗设计的思路。 安全性提升相同点：（1）可以看到普遍的设计为 Fc 段修饰，设计的靶细胞非肿 瘤细胞而是 T 细胞，不需要靶细胞的清除功能，减弱或者消除 Fc 段介导的效应功能， 消除效应功能直接作用是降低了副作用提升安全性；以及避免 T 细胞耗竭。（2）由于 CTLA-4 和 PD-1 在肿瘤微环境中共表达比外周血中多，设计思路上双靶点的药物均有 在肿瘤微环境中的富集作用，在外周结合 T 细胞的能力弱，提升药物的安全性和疗 效。

设计方面的不同点：（1）双臂是否需要协同以及协同方式 ；（2）关于臂的结合 力设计：PD-1 和 CTLA-4 双臂结合能力不同；（3）效价不同：有选择 2 价和 4 价两 种；（4）IgG 亚型选用不同。卡度尼利、Xmab717、MEDI5752 选用的 IgG1，MGD019 选 用的 IgG4。

3.1.2 卡度尼利适应症拓展前景广

产品 2022 年 6 月上市，获批适应症为往接受含铂化疗治疗失败的复发或转移性 宫颈癌适应症。目前处在关键/III 期阶段的适应症包括 1L 宫颈癌、1L 胃癌、肝癌术 后辅助治疗、1L PD-L1 表达阴性的非小细胞肺癌。预计后续 1 线适应症和术后辅助 适应症上市后将会大幅拓展其使用场景。

宫颈癌的治疗

复发或转移性宫颈癌的一线治疗一般是铂类药物+紫杉醇联合或不联合贝伐珠， 对于 PD-L1 阳性的患者，K 药的联合疗法获得批准。二线治疗批准的产品包括 ADC 药 物和免疫治疗药物。

康方生物的卡度尼利已于 2022 年获批含铂化疗失败后的转移或复发的宫颈癌。 1 线宫颈癌的治疗中，相比 K 药（仅批准 PD-L1 CPS≥1 的人群），卡度尼利对于 PDL1 阴性的患者（PD-L1 CPS≤1）也展现出了良好的 ORR，三级以上不良反应较低。 2023 年 11 月 23 日，卡度尼利的联合疗法在 1 线复发或转移性宫颈癌的 III 期临床 PFS 达到主要研究终点，OS 尚未达到事件数。

胃癌的治疗

在 1L 胃癌治疗中，现有主流疗法为免疫疗法联合化疗。 康方生物的卡度尼利在 2023ASCO 会议中披露其联合化疗 1 线治疗胃/胃食管结 合部腺癌 Ib/II 期的 2 年随访更新数据， O 药联合化疗主要体现在 PD-L1 CPS≥5 的 患者中有较好的 OS 获益，而康方的卡度尼利在 PD-L1 低表达的患者中同样有生存获 益。2023 年 AK104-302（卡度尼利的 1L 胃癌 III 期临床）期中分析达到总生存的主 要研究终点，结果显示产品显著降低全人群死亡风险，且对 PD-L1 CPS＜5 的人群的 OS 数据同样优异（未公布数据）。卡度尼利联合化疗用于 1 线治疗胃癌的新适应症申 请已于 2024 年 1 月 5 日受理，1 线胃癌的 III 期临床期中数据于 2024 年 AACR 会议 公布，延续了阳性结果。

肺癌的治疗

康方生物的双抗在肺癌中的人群选取的是 1L PD-L1 表达阴性的非小细胞肺癌患 者。尽管几个产品都有的 1L 非小细胞肺癌的布局，针对的人群有差别：卡度尼利选 择的是 PD-L1 TPS＜1%的人群，MEDI5752 和 Xmab717 选取的是 PD-L1TPS＜50%的人 群。从人群范围上看，康方选择的人群基数相对小。对照方案上看两家企业选择均为 免疫+化疗的方案，免疫治疗选取的 PD-1 对照产品不同。

选择人群的 PD-L1 表达水平设置不同，或有的解释：1）CTLA-4+PD-1 的两个单 抗联合用药，不论在 PD-L1 TPS 小于等于 1%，还是在大于 1%的人群中都看到了获益， 在 PD-L1 TPS 小于等于 1%的人群中 HR 为 0.65,PD-L1 大于等于 1%的人群中 HR 为 0.78，PD-L1 阴性人群同样获益；2）康方生物还有 AK112 布局了非小细胞肺癌 PD-L1 TPS≥1%的人群，和卡度尼利的人群区分开。

2023 年 7 月卡度尼利的 1线 NSCLC 适应症的III 期临床试验申请获得CDE 批准， 未来有望拓展肺癌适应症。

3.2 依沃西国内外市场均具备拓展潜力

3.2.1 依沃西的结构设计和亮点

依沃西为 PD-1xVEGF 的双特异性单克隆抗体。依沃西的结构设计和卡度尼利类 似，沿用了 tetrabody 的 2+2 结构类型（大多数企业使用同一种基础结构来解决链 匹配的问题），VFGF 抗体使用的是 Fab 结构，PD-1 抗体采用的是 ScFv 结构，Fc 段采 用的是 Fc-null 的设计。通过 VEGF 二聚体的连接，依沃西抗体和抗体形成了链条状 结构，提升了 T 细胞的结合能力。

3.2.2 依沃西肺癌适应症布局广泛

依沃西靶向 PD-1 和 VEGF。现有的注册性临床主要在肺癌里，而临床研究计划涵 盖肺癌、胰腺癌、乳腺癌、肝癌、结直肠癌等适应症。

由于康方生物的 2 个双抗在肺癌领域有多个适应症布局，我们把其在非小细胞 肺癌的适应症布局做了整理。在没有驱动基因突变的患者中，可以看到其中 PD-L1 阴 性的患者，以及鳞癌患者，康方设计的都是免疫联合化疗的方案，仅在 PD-L1 阳性的 患者中设计的是 AK112 的单药方案。

EGFR-TKI 肺癌后线治疗

2022 年 CSCO 非小细胞肺癌诊疗指南中，在 EGFR 治疗进展后的 EGFR 突变的非小 细胞肺癌，对于已经使用三代药物且广泛进展的患者，推荐含铂双药化疗±贝伐珠单 抗。免疫联合化疗的联合疗法在 EGFR-TKI 后线治疗中，并不是每个 PD-1 产品都能 取得阳性结果，O 药联合化疗 VS 化疗的 PFS 为 5.6VS5.4 个月（Checkmate722 研究）， K 药联合化疗同样未表现出 PFS 获益（Keynote789 研究）。 EGFR 三代药物后线治疗市场远期格局尚不明晰。EGFR-TKI 使用后有多种耐药机 制，是“一招鲜”使用一种方案更好，还是不同耐药机制“分而治之”尚不明晰，其 他在研有布局的包括奥希替尼+赛沃替尼、EGFRxcMET 双抗 ADC、埃万妥（EGFRxcMet 双抗）、trop-2 ADC（SKB264、Dato-Dxd）、4 代 EGFR-TKI、HER3 ADC 等。 免疫+化疗+抗血管生成疗法有潜力。信达生物的信迪利+贝伐珠+培美曲塞+顺铂 方案，展现出 PFS 获益。依沃西的 II 期临床数据，对比化疗，产品展现出 PFS 上的 优势，PFS 数据和强生埃万妥+拉泽替尼+化疗的结果接近，均有 8 个月以上的 PFS。 康方生物 AK112-301 试验，2022 年 1 月完成三期临床首例患者入组，2022 年 11 月 完成患者入组，2023 年 8 月该适应症申报上市申请受理并纳入优先审评。该适应症 的批准将会丰富患者耐药后的后线治疗选择。

对于驱动基因阴性的非小细胞肺癌，依沃西目前开展了 2 个临床：1）PD-L1 阳 性的患者中单药治疗；2）鳞癌中联合化疗（不要求 PD-L1 水平）。依沃西计划对照 K 药开展 III 期临床，并已完成入组，并同时开展联合化疗的 III 期临床。

驱动基因阴性、PD-L1 阳性的非小细胞肺癌

PD-1/PD-L1 抑制剂单药或者联合疗法已经成为驱动基因阴性的非小细胞肺癌的 1 线治疗选择之一，依沃西有望在该适应症中获得较多的份额。参考 K 药的数据，其 主要获益人群为 PD-L1 TPS≥50%的人群，在 PD-L1 TPS1%~49%的人群中获益不多； 在 PD-L1 TPS≥1%的人群中，有 OS 获益，无 PFS 获益。从康方生物披露的 AK112 的 II 期临床数据看，在 PD-L1 TPS≥1%人群中，其 PFS 达到 10.1 个月，比 KEYNOTE042 中化疗对照组 6.5 个月的 PFS 长，24 个月 OS 率达到 61.2%，其中位数 OS 超过了 KEYNOTE-042 中的 20.2 个月的中位数 OS。康方生物预计与 2024 年 Q2 进行该适应症 的 III 期临床期中数据分析。

1L 驱动基因阴性晚期鳞状非小细胞肺癌

根据 2023CSCO 非小细胞肺癌诊疗指南，现有 1 线驱动基因阴性晚期鳞状非小细 胞肺癌治疗方案包括化疗方案、免疫检查点抑制剂单药或联合化疗、双免疫检查点抑 制剂方案。依沃西的设计方案为依沃西联合化疗，在一个三期临床方案 HARMONi3/AK112-3003 中，对照为 K 药+化疗；在另外一个三期临床方案中，对照为替雷利珠 +化疗。两个方案都是联合疗法。

康方生物的一项II期临床试验结果于2023年ASCO会议公布（Abstract#9087）， 其中组 1 为针对 1 线无靶向基因突变的 NSCLC 患者，治疗方案为 AK112+卡铂+培美曲 赛（非鳞）或紫杉醇（鳞癌）。后续康方生物公布了截至 2023 年 6 月 30 日的数据， 在 63 例鳞癌患者中，AK112 的客观缓解率达到 67%，中位数 PFS 达到 11.1 个月，中 位数 OS 尚未达到。

康方生物已启动 2 个 III 期临床方案。对标替雷利珠+化疗的临床 AK112-306 目 前在三期临床入组中，对标 K 药+化疗的临床 HARMONi-3/AK112-3003 全球入组开始。

3.3 自免和降脂产品 2024 年将迎来商业化

除肿瘤外，康方生物在慢病领域布局自免、降脂，我们预计公司的慢病产品与 2024 年开始陆续商业化。

3.3.1 自免赛道

我们认为银屑病和特应性皮炎为相对大人群基数的适应症。2024 年将迎来自免 靶点药物药物的集中国产化，包括 IL-17、JAK、IL-12/23、IL-4Rα、IL-23 靶点药物。自免赛道，康方生物布局 IL12/23、IL-17、IL-4Rα靶点。 银屑病相关的靶点有 IL-17、IL-12/23、IL-23，康方生物的 IL-12/23 药物 AK101 （依若奇）有望于 2024 年上市，IL-17 药物 AK111 在 2023 年 8 月已完成 III 期临床 入组。

AK101 和乌司奴单抗一样靶向 IL12/23 的 p40 亚基，从康方生物的 III 期临床结 果看，其 16 周 PASI75 的数据达到 79.4%，乌司奴单抗三期临床的 12 周 PASI75 数据 为 67%。由于海外多个包含银屑病适应症的药物年销售额均在 10 亿美元以上，乌司 奴单抗 2022 年全球销售额更是达到 97 亿美元，在自免疾病上有效的药物，我们认 为上市顺序和推广强度对销售影响大。康方生物 IL-12/23 靶点药物、IL-17 靶点药 物将会先后上市，且依若奇上市进度领先，我们认为产品有望给公司带来 10 亿元左 右的峰值销售。

特应性皮炎靶点方面，现有主要靶点有 IL-4Rα、JAK、Tyk2 靶点。康方生物 AK120 治疗成人中重度特应性皮炎适应症，公司预计其于 2024-2025 年初启动 III 期临床 （2024 年 JPM 大会披露）。JAK 抑制剂和 IL-4Rα抗体在使用上互有胜负。从 IL-4R α抗体的申报进展看，尚无国产产品上市，除康诺亚 CM310 进入新药上市申请阶段 外，其他产品进度最快的也是刚启动 3 期临床，康诺亚的 IL-4Rα抗体仍然具有竞争 力。

3.3.2 降脂产品

康方生物的伊努西单抗 AK102 已经于 2023 年 6 月申报 NDA 申请受理，包括 2 项 适应症，原发型高胆固醇血症和混合型高脂血症，以及杂合子家族性高胆固醇血症。 根据中国血脂管理指南（2023 年版），降脂的方式包括药物治疗和生物方式干预； 药物治疗首选为中等强度他汀，在他汀疗效不佳、预计疗效不佳、以及不耐受的场景可以使用 PCSK9 抑制剂作为联合用药或者单药的选择。

PCSK9 抑制剂有 PCSK9 抗体和 PCSK9 siRNA，两类产品互有胜负。PCSK9siRNA 药 物 Inclisiran 半年给药 1 次，PCSK9 抗体数 2-4 周给药 1 次，siRNA 药物具备给药 频次方面的优势；PCSK9 抗体具备费用方面的优势，年化费用在 1 万元附近，siRNA 药物年费用 2 万。两个 PCSK9 单抗均可降低平均 LDL-C 水平达 50%-70%。

从 PCSK9 单抗上市销售情况看，2023 年 1-3 季度两个进口 PCSK9 单抗国内市场销售已经达到 12.19 亿元。2022 年两个海外 PCSK9 单抗全球销售额合计 18.75 亿美 元，属于中等规模品种。

国内信达生物的 PCSK9 单抗于 2023 年 8 月批准上市，给药间隔为每 2 周/次、4 周/次、6 周/次，最长给药间隔比已上市其他 PCSK9 单抗长，便利性提升。其他已经 提交新药上市申请的企业包括君实生物、康方生物、恒瑞医药，康方生物进展相对领 先，期待更长给药间隔的 PCSK9 单抗上市。

（本文仅供参考，不代表我们的任何投资建议。如需使用相关信息，请参阅报告原文。）