2026年维立志博首次覆盖：41BBTCE双抗平台已验证，下一代IO和ADC疗法全布局

公司概况：从肿瘤分子机制出发，迭代三大技术平台

肿瘤治疗：靶向免疫系统的负调节因子开创肿瘤治疗新时代

肿瘤治疗从手术到放疗、化疗和靶向治疗，经过了一个世纪的迭代。1990年，IL-2被批准用于转移性肾细胞癌，验证通过靶向刺激免疫系统可 以治疗肿瘤。

1994年，CTLA4被证明是T细胞的负调节因子（“免疫检查点分子”），随后在1998年发现了PD1有类似功能。缺乏PD1或CTLA4的小鼠会患 上自身免疫性疾病，这些发现引发了一种假设，即“释放免疫系统的刹车”可能会提高癌症的治疗效果。CTLA4和PD1抑制剂分别于1996年和 2002年首次报道在动物模型中治疗癌症。这些发现表明，激活免疫系统的最好方法可能不是提供额外的刺激，而是阻断负调节因子。

免疫治疗通过激活/增强人体自身免疫系统的抗肿瘤能力，突破了传统治疗模式的局限，成为肿瘤治疗史上的革命性突破。与化疗相比，免疫疗 法的优点包括：1）一般来说副作用较少； 2）与分子靶向药物或化疗药物相比，同一个药物对多种肿瘤都有效，具有广谱性 ；3）更持久的反 应，对总生存时间有利。

免疫治疗：PD-1/L1抑制剂经过10年发展已成为抗癌基石药物

2013年《科学》杂志将免疫疗法评为十大科学突破之首，免疫治疗成为抗肿瘤治疗的热点。近十年来CTLA-4、PD-1/PD-L1为代表的IO， 以及CAR-T的成功研发，共同推动了肿瘤免疫治疗从理论探索走向临床实践的革命性跨越。靶向PD-1开创了一个肿瘤治疗的新时代，已经在 多种癌症中证明了其有效性。目前国内外已有38款PD-(L)1抑制剂(国内23款)上市，覆盖肺癌、肝癌、胃癌等30余类肿瘤类型。

截至2024年底，四个主要PD-1/L1单抗全球销售额已达到476亿美元，Keytruda（帕博利珠单抗，简称K药）占比达62%，是全球最畅销 的PD-1单抗。

肿瘤免疫存在限制，是否敏感由癌症-免疫周期和肿瘤微环境决定

癌症免疫周期由免疫介导控制肿瘤生长所需的一系列事件组成，肿瘤基质或更广泛的肿瘤微环境（TME）在决定肿瘤的免疫类型、免疫细胞命运 方面起着关键作用，也称肿瘤微环境-肿瘤免疫亚循环。 TME内可能发生抑制免疫细胞、代谢紊乱和T细胞功能丧失，从而停止癌症免疫周期。

根据TME中的T细胞浸润程度可分为三种肿瘤免疫表型：免疫炎症型（大量免疫浸润的肿瘤）、免疫排斥型（ T细胞浸润仅限于肿瘤间质而非肿 瘤实质）和免疫荒漠型（不表现免疫浸润的肿瘤），可能在肿瘤进化过程中或通过治疗干预而改变。免疫型在不同适应症中出现的频率不同，例 如，未经治疗的前列腺癌、结肠癌和黑色素瘤最常分别表现为沙漠型、排斥型和炎症型。

同时靶向 PD-1和其他免疫调节分子提高协同抗癌作用或减少耐药

PD-1/PD-L1检查点抑制剂仍存在未满足的需求：1）只有大约1/3的患者对免疫治疗有反应：比如结肠直肠癌通常表现为高达70%-75%的免疫排 斥型，仅10%的免疫炎症型。即使是非小细胞肺癌（NSCLC），也仅表现出30%-35%的免疫炎症型和40%的免疫排斥型，因此诞生了使用PDL1 表达 TPS 或CPS 评分划分出免疫治疗敏感的患者进行治疗；2）获得性耐药性：包括肿瘤内在获得性耐药与肿瘤微环境相关的机制。 

目前已有很多沿着“肿瘤免疫周期”不同节点的联合方案进行临床试验，希望通过提高免疫疗法的响应率，扩大适用范围并抵抗部分耐药。根据 Nature报道，2021年83%开展的PD-1/L1抑制剂的临床试验是与多种疗法的联用，包括化疗、其他IO疗法、靶向疗法等，其中VEGF/R、CTLA4、LAG3、TIGHT及IL-2为热门联合靶点。

维立志博概览: 下一代肿瘤免疫治疗的全球领跑者

维立志博（以下简称公司）十年间完成了“初创 - 融资 - 技术平台搭建 - 管线从单抗到双抗/三抗拓展 - 中美双报临床 - 全球化合作” 的跃迁，既 通过多轮融资保障研发资金。从2015年的X - body 平台（4 - 1BB engager）、2016年的LeadsBody 平台，到后续双抗、三抗技术积累，公 司始终以“技术平台 + 创新靶点”为核心，覆盖免疫检查点、多特异性抗体等前沿领域，构建差异化管线。

回顾公司过去十年的研发历程，致力于三个治疗策略，目前都已经有疗效数据和安全性数据验证，说明之前立项的科学性得到了验证：1）LBL007 LAG3单抗：公司筛选与PD-1关联性最强的免疫靶点，筛选出 LAG3 协同效性最强，BMS也证明了PD-1联合LAG3单抗治疗黑色素瘤优于PD1。2）LBL-024 PDL1/4-1BB双抗：PD-1抑制剂对T细胞数量的增加很有限，在引入4-1BB的二代CAR-T中，CAR-T疗效提升非常明显，促进了 CAR-T成药。公司为了规避激动性靶点单抗的不良反应，做了PDL1/4-1BB双抗，依靠PD-L1的靶向性降低毒性，目前疗效和安全性良好。3） LBL-034 BCMA/CD3双抗：TCE双抗最大的安全性问题是非特异性激活，所以公司改造CD3的亲和力和空间位阻，条件性激活T细胞。LBL-034 的疗效数据，安全性CRS不良反应降低也验证了公司的TCE平台。

临床管线：均有临床数据验证，兼具全球稀缺性和先发优势

4-1BB：T细胞激活的共刺激信号，提高CAR-T细胞持续杀伤能力

41BB（又名 CD137、TNFRSF9），是肿瘤坏死因子受体超家族的关键成员，广泛表达于多种免疫细胞：在活化的 CD8⁺T 细胞、NK 细胞表面诱导 表达，在调节性 T 细胞（Treg）上持续存在，在树突状细胞、巨噬细胞等抗原呈递细胞上也可表达。当 T 细胞通过 TCR 识别抗原（信号1）后， 41BB 与配体 4-1BBL 结合（信号2），能进一步激活免疫细胞，为免疫应答“加速”，开启抗肿瘤防御。

第一代CAR在特异性识别肿瘤抗原和提高T细胞抗肿瘤活性方面是有效的。然而，由于缺乏共刺激(如CD27、CD28、CD134和4-1BB)和细胞因子信 号传导(如白细胞介素2(IL-2))，其增殖能力较低，治疗效果也很小。第二代CAR-T细胞技术已被验证选择4-1BB CAR-T细胞诱导较慢但更持久的活 化，使CAR-T细胞在体内具有更长的存活时间和持续杀伤能力。

第二代4-1BB：靶向其他信号通路分子的双抗为主要思路

第二代4-1BB激动剂是双特异性、三特异性或四特异性4-1BB激动剂。4-1BB抗体是其中一臂，第二靶点多样，包括肿瘤细胞表面分子（ HER2，PSMA，EGFRvIII，Claudin18.2，ROR1，Nectin-4，CD47，CD19等），肿瘤基质和肿瘤浸润淋巴结表面分子（如FAP），肿瘤 细胞和抗原呈递细胞表面分子（如PD-L1），仅在免疫细胞上表达的分子（CD40，OX40，CD3）。

肺外神经内分泌癌治疗困局

神经内分泌癌是高度恶性肿瘤，可划分为肺外（ep-NEC）和肺内。肺外神经内分泌癌最常见于胃肠胰和泌尿生殖系统，具有较差的预后和 高度异质性，是一类临床上挑战较大的恶性肿瘤。目前肺外神经内分泌癌国际上并无获批药物，一线推荐优先推荐化疗，如EP/EC、IP方 案，面临巨大的未满足治疗需求。

一代免疫治疗药物在神经内分泌癌中的疗效较为有限，且副作用较大。针对NEC的临床研究主要集中在免疫单药治疗、双免疫联合治疗以 及免疫联合抗血管生成药物治疗三个方向。尽管双免疫联合治疗相比单药治疗在疗效上有所改善（客观缓解率ORR：10%-26%），但其疗 效仍然较低。免疫联合抗血管生成药物治疗虽然在一定程度上提高了疗效，但由于较为严重的不良反应，其临床应用仍受到较大限制。

早研管线：双抗/多抗、升级版TCE、下一代ADC全面布局

基于十年经验证的平台技术，升级平台以建设具前瞻性的管线

公司成功开发了一系列针对不同靶点、作用机制及模式的专有技术平台，具备一体化、人工智能驱动及多样化抗体工程能力，能够高效开 发具有差异化分子结构的创新候选药物。1）LeadsBody平台(CD3 T-Cell Engager平台）：为实现T-cell engager安全性与有效性之间 的最佳平衡而开发，能够促进对靶向CD3的双特异性抗体的分子设计进行多样化修改；2）X-body平台(4-1BB Engager 平台)：利用先 进的抗体工程技术，以2:2结构创造差异化的双特异性抗体，具备高产率、高纯度及出色的成药性；3）TOPiKinectics(ADC技术平台)。

LBL-076(CD38×GPRC5D×CD3三抗)具有潜在临床优势的创新治疗组合

多发性骨髓瘤（MM）是全球第二常见的血液恶性肿瘤，一线治疗复发率高。根据公司演示材料转引沙利文预测，全球MM药物市场规模在 2024年达到267亿美元，预计到2030年将增长至570亿美元。一线治疗推荐CD38单抗，但在治疗期间CD38表达下调，停药逐渐恢复。 GPRC5D在MM细胞上选择性过表达，包括抗CD38治疗患者。目前GPRC5D×CD3双抗被批准用于MM的后线治疗。

LBL-076是一款潜在首创靶向CD38xGPRC5DxCD3的三特异性T细胞链接器，该分子可同时靶向MM细胞上经过验证的靶点GPRC5D和 CD38，并条件性激活T细胞。LBL-076对表达不同水平GPRC5D和CD38的骨髓瘤细胞表现出强效的T细胞依赖性细胞毒作用（TDCC），并 伴随T细胞激活和温和的细胞因子释放。同时，LBL-076通过结构优化, 降低了对表达CD38的免疫细胞潜在的细胞毒性。在多种移植有不同抗 原表达水平MM肿瘤细胞的小鼠模型中，LBL-076均显示了显著的抗肿瘤活性，未观察到明显的肿瘤外毒性。GPRC5D和CD38的双重靶向可 以防止抗原逃逸并延长治疗持久性。

LBL-076三靶点均通过临床验证，三个靶点覆盖MM从一线到后线治疗。LBL-076 具备良好的临床开发与商业化前景。

报告节选：

（本文仅供参考，不代表我们的任何投资建议。如需使用相关信息，请参阅报告原文。）