2024年康方生物研究报告：AK112获批+击败K药，创新药龙头价值当被重估

1. AK112：国内超预期获批，海外临床进展快速

AK112（依沃西，PD-1/VEGF）获批上市，开启商业化双轮驱动时代。 2022 年 12 月，依沃西以总交易额高达 50 亿美金（5 亿美金首付款），外加 销售净额两位数提成的合作方案，授予美国 Summit Therapeutics 公司在美国、 欧洲、加拿大和日本的开发独家许可权。此前，依沃西在肺癌领域的 3 项适应症 已分别获得 CDE 授予的突破性治疗药物认定。 2023 年 8 月 AK112 首个 NDA 获得 CDE 受理，并获得优先审评，2024 年 5 月产品获批上市，用于治疗 EGFR -TKI 进展的局部晚期或转移性 nsq-NSCLC， 总审评用时不到 10 个月，超出预期。5 月 30 号，PD-1/VEGF 双特异性抗体新药 依达方®（依沃西单抗注射液）首批发货成功，首批货值过亿元的药物将陆续抵达 全国各大医疗终端。目前，依沃西联合化疗治疗 EGFR-TKI 治疗后进展的非小细 胞肺癌人群，被新增写入《2024 CSCO 非小细胞肺癌（NSCLC）诊疗指南》注 释。

目前，依沃西在全球范围内已经获批 1 项适应症，有 6 项 III 期临床研究正在 开展，其中 2 项是由合作伙伴 Summit Therapeutics 主导开展的国际多中心 III 期临床研究，国内外共有 4 项为与 PD-1 单抗头对头的 III 期临床研究。根据合作 伙伴Summit官网信息，AK112的海外临床HARMON1（EGFRm+ 2L+ NSCLC） 计划 2024 年下半年入组完成。

1.1. EGFR-TKI 耐药后 NSCLC，巨大蓝海市场

1.1.1. EGFR 突变肺癌市场前景广阔，三代 TKI 用药已成主流

一代之后序贯三代 TKI 治疗，或者直接一线使用三代 TKI 治疗，已成为 EGFR 突变 NSCLC 治疗的主流方案。随着三代 TKI 的不断上市和陆续进入医保，可及 性逐渐上升。 截至 2024 年 5 月，中国已有 5 款三代 EGFR TKI 获批，从销售上看，三代 TKI 已占据绝对优势。全球奥希替尼 2023 年销售 58 亿美金，据中康开思数据显 示，在 2022 年奥希替尼在全国等级医院的销售额为 55.6 亿元；根据艾力斯年度 财务报表，2022 年伏美替尼实现销售收入 7.9 亿元，2023 年收入 19.8 亿元，三 代药物上市后增长迅猛。

1.1.2. 目前治疗手段获益有限，化疗 PFS 5 个月左右，PD-1 方案效果不显著

目前针对 TKI 耐药后 NSCLC 治疗手段有限，NCCN 指南所推荐：若患者存 在 T790M 突变，推荐三代 TKI 奥希替尼；若没有 T790M 突变或奥希耐药的患者， 则推荐化疗标准治疗。以铂类为基础的化疗，中位 PFS 仅有 4~5 个月左右，疗效 十分有限。 根据《第三代 EGFR⁃TKI 耐药后诊疗策略专家共识》，对于接受三代 EGFRTKIs 治疗耐药后进展的患者，可采取联合治疗（联合化疗/抗血管治疗）、免疫治 疗、新药研究如双抗等手段。其中，ICIs 与化疗和/或抗血管生成治疗联用在 EGFR-TKI 治疗后耐药患者中的疗效已被初步证实，如 ORIENT-31 临床研究证 明了信迪利单抗联合贝代珠单抗类似物IBI305治疗EGFR-TKI耐药的疗效。ADCs 可克服多种三代 EGFR-TKI 耐药分子机制；双特异性抗体在 EGFR-TKI 治疗耐药 后多项分析展现出不错的疗效，如 Amivantamab 、AK112；为克服第三代 EGFRTKIs 靶向耐药，多种第四代 EGFR 也处于早期临床研究阶段。如 JBJ-04-125-02、 BLU-945、BLU-701 等。

此前数项 3 期免疫+化疗的研究均以失败告终，CheckMate 722 研究是首个 探索免疫联合化疗治疗 EGFR-TKI 耐药晚期非小细胞肺癌的 III 期临床研究。2022 年 ESMO Asia 会议公布了阴性研究结果，中位 PFS 仅有 5.6 个月，与对照组的 5.4 个月相当。2023 年 ASCO 大会上公布的 KEYNOTE 789 研究也同样未达到 主要终点，整体患者群体的 PFS 和 OS 均无显著改善（5.6 个月 vs. 5.5 个月）。 据安徽省肿瘤医院潘跃银教授在肿瘤资讯上表示，对于一、二代 EGFR TKI 经治并在 T790M 突变检测中呈阴性的患者（HR 0.44）以及先前仅接受 1 线 TKI 治疗的患者（HR 0.45），使用 ORIENT-31 联合方案效果显著。目前信迪利单抗联 合贝伐珠单抗+化疗的四药联用方案已在国内获批。

根据 2023 年 7 月在柳叶刀杂志上发表的论文，在 ORIENT-31 试验的患者基 线中，四药方案中，使用一代及二代 TKI 占比 60%，一二代转三代占比 28%，直 接三代占比 11%；PD-1+化疗方案中，使用一代及二代 TKI 占比 66%，一二代转 三代占比 25%，直接三代占比 9%；

在第二次中期分析的亚组分析中，信迪利单抗+化疗组延长了 PFS(中位 5∙5 个月 [95% CI 4∙5–6∙1] vs 4·3 个月 [4∙1–5∙3]; HR 0∙72 [95% CI 0·55–0·94], p=0·016），效果显著。 但在 T790M 突变亚组中，HR 为 1.1，在经过两线 EGFR TKI 治疗亚组， HR 1.3, 表明信迪利单抗+化疗组风险获益比劣于化疗单独治疗。由于论文并未对 信迪利单抗+贝伐珠+化疗组的亚组进行单独的分析，并不清楚四药方案在三代耐 药和两线治疗人群的获益大小，然而信迪利单抗作为 PD-1 单抗中的佼佼者，也 足以证明三代耐药治疗的难度之大。

1.1.3. 双抗提供新方案，强生 c-met 双抗做出 PFS 获益

强生研发的 Amivantamab 是一种靶向作用于 EGFR 耐药突变、MET 突变和 扩增的双特异性抗体，可以同时结合 EGFR 和 c-Met 的胞外结构，阻断配体与 EGFR 和 MET 的结合，促进受体降解，还可触发抗体依赖性细胞毒性效应。 2021 年 5 月，amivantamab 获 FDA 加速批准，并于 2024 年 3 月转为常规 获批，用于治疗铂类化疗进展后的携带 EGFR 外显子 20 插入突变的晚期或转移 性 NSCLC 患者，是全球首款获批上市的 EGFR/c-MET 双抗。 2023 年 9 月，强生宣布了 amivantamab 联合 Lazertinib 与化疗治疗奥希替 尼耐药的 III 期 MARIPOSA-2 研究达到了双重主要终点。2023 年 11 月 20 日，强 生向 FDA 递交埃万妥单抗 sBLA，用于联合化疗治疗接受奥希替尼治疗期间或之 后疾病进展的 EGFR 突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者。

在 2023 年 ESMO，强生公布了三期 MARIPOSA-2 研究的临床结果，显示达 到了其 PFS 主要终点，中位随访 8.7 个月。 埃万妥单抗+化疗组（ACP 组）vs 埃万妥单抗+拉泽替尼+化疗组（LACP 组） 以及单纯化疗组患者的中位 PFS 分别为 6.3 个月、8.3 个月以及 4.2 个月。 与单纯化疗相比，ACP（HR：0.48，95%CI 0.36-0.64；P＜0.001）与 LACP （HR：0.44，95%CI 0.35-0.56；P＜0.001）方案均可显著延长患者 PFS，并使 患者疾病进展或死亡风险降低 50%以上。 ORR 方面，ACP、LACP 组分别为 64%、63%，而化疗组为 36%。

在 ACP vs 化疗的亚组分析统计结果中，亚洲患者的 HR 为 0.58，奥希替尼 作为一线治疗的 HR 为 0.47，作为二线治疗的 HR 为 0.55；

此外，对于颅内疗效方面，相较于化疗组，ACP 组和 LACP 组可分别显著降 低 45%和 42%的颅内疾病进展或死亡风险；尽管中位 OS 数据尚未成熟，但与单 独化疗组相比，两组联合疗法均显现出获益趋势。安全性方面，ACP 组的血液学 AE 发生率低于 LACP 组，在三联方案中≥3 级血液学毒性更常见。 在第一次中期分析中，总生存期 OS 的风险获益比（HR），ACP 组 vs 化疗 的 HR 为 0.77 (95% CI 0.49-1.21)，P 值 0.25；LACP 组 vs 化疗 HR 为 0.96 (95% CI 0.67-1.35)，P 值 0.8。HR 获益均不显著。 最终强生选择 ACP（埃万妥单抗加化疗组）方案递交上市申请。

1.1.4. AK112 ASCO Oral 发布三期数据，OS 具有明显获益趋势

2024年6月1日，康方生物以口头报告的形式在ASCO 会议上汇报了AK112- 301/HARMONi-A 临床试验。 实验共入组 322 名患者，患者按 1：1 的比例随机接受 ivonescimab（20 mg/kg） 加培美曲塞（500 mg/m2）和卡铂（AUC 5）或安慰剂加化疗，每 3 周一次，共 4个周期，根据第三代 EGFR-TKI（接受与未接受）和脑转移（存在与不存在）进行 分层，然后进行 ivonescimab 和培美曲塞或安慰剂和培美曲塞的维持治疗。主要 终点是独立影像审查委员会（IRRC）根据 RECIST v1.1 评估的意向治疗（ITT） 人群的无进展生存期（PFS）。此次报告了第一次中期分析的结果。

在 HARMONi-A 临床入组的患者中，实验组 86.3%的患者接受了三代 EGFR TKI 的治疗, 21.7% 的患者存在脑转移。截至 2023 年 3 月，中位随访时间为 7.89 月。

结果亮点： 实验组显著延长了 PFS，HR 为 0.46 [0.34, 0.62], P < 0.0001；中位 PFS (95%CI) 7.06m (5.85, 8.74)，对照组为 4.80m (4.21, 5.55)； 脑转移效果优异：在亚组分析中，脑转移的患者 HR 0.40, 0.22- 0.73；据丁香园官网和 Rangachari D, et al. (2015)，肺癌最常见的远 处转移部位之一便是中枢神经系统（CNS），大约 25% 的晚期 EGFR 突变 NSCLC 患者在确诊时就存在脑转移。肺癌脑转移患者的预后非 常差，自然平均生存时间仅 1～2 个月。 对三代 EGFR TKI 经治及 T790M 突变患者疗效优异。 三代 TKI 经治的患者 HR 0.48, 95% CI 0.35-0.66；T790M 突变阳性的患者 HR 0.22（0.09-0.54)。一代/二代 EGFR-TKI 耐药机制中，据丁香园官网和 Morgillo F, et al. (2016)，T790M 突变 是 EGFR-TKI 获得耐药最常见的机制，约占 50%；

实验组 99 例（61.5%）vs 对照组 79 例（49.1%）发生≥3 级 TEAE ，最常 见的≥3 级 TEAE 是化疗相关不良事件。10 例（6.2%）患者发生≥3 级免疫相 关不良事件，而对照组 4 例（2.5%）发生。5 例患者（3.1%）发生≥3 级 VEGF 阻断相关不良事件，而对照组 4 例患者（2.5%）发生。 根据合作伙伴 Summit Therapeutics 在 JPM 大会上公开的数据，其在治疗 2 线 EGFR-TKI 耐药 NSCLC 疗效优异，二期临床中位 OS 达到 22.5 个月。

1.2. 开展多个头对头 PD-1 临床，有望确定二代 IO 核心地位

单药头对头 K 药成功, 显示新一代 IO 潜力

2023 年 5 月 31 日，康方生物公布依沃西单药对比帕博利珠 1L 治疗 PD-L1 阳性 NSCLC 的 III 期临床获决定性胜出阳性结果。HARMONi-2（AK112-303） 研究数据表明，在意向治疗人群(ITT)中，依沃西组相较于帕博利珠组显著延长了 患者无进展生存期（PFS），风险比（HR）显著优于预期。 依沃西成为全球首个且唯一在 III 期单药头对头临床研究中证明疗效显著优 于帕博利珠单抗的药物。依沃西组在 PD-L1 TPS 1-49%和 PD-L1 TPS ≥50%的 人群中，PFS 获益均非常显著；本临床试验共入组 398 例受试者，其中 PD-L1 TPS 1-49%占比为 57.8%，PD-L1 TPS≥50%占比为 42.2%，与真实世界患者表 达水平分布一致。 依沃西组总体安全性良好，无新的安全性信号。据公司官方公众号， HARMONi-2（AK112-303）临床研究详细数据将在即将举行的全球学术会议上公 布。 默沙东发布的 2023 年年报显示，旗下 PD-1 单抗 Keytruda 凭借 250 亿美元 的年销售额，成为全球新“药王”。另外在中国区，2023 年，默沙东收入为 67.1 亿美元，占公司全球市场 12.5%的份额，同比增长 32%。

HARMONi-3：一线晚期驱动基因阴性鳞状非小细胞肺癌

针对一线晚期驱动基因阴性鳞状非小细胞肺癌，康方生物在国内开展了 AK112+化疗 vs 替雷利珠单抗联合化疗的 III 期研究（AK112-306）；同时合作伙 伴 Summit 开展了联合化疗对比帕博利珠单抗联合化疗一线治疗 sq-NSCLC 的国 际多中心注册性 III 期 HARMONi-3 研究（NCT05899608），美国和欧洲在内的海 外临床研究部分由 Summit 负责推进，康方生物则作为 Summit 的承接方推进该 临床研究中国部分的开展），并于 2023 年 11 月完成首例患者给药。 2023 年 ASCO 年会上，康方生物发布了依沃西（AK112/SMT112）联合化疗 一线治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）II 期临床研究（AK112-201）的队列 1 （EGFR/ALK 野生型）的更新数据。队列 1 的研究样本量为 135 例，其中鳞状 NSCLC 患者 63 例，非鳞 NSCLC 患者 72 例，中位随访时间 13.3 个月。研究显 示，随着随访时间延长，依沃西延续了其在 NSCLC 治疗中的安全性和疗效性优 势。

鳞癌与非鳞癌抗肿瘤活性同样良好：治疗鳞状 NSCLC 的客观缓解率（ORR）为 67%，中位 PFS 达 11.0 个月，中位 OS 未达到；中位缓解持续时间（DOR）为 15 个月，疾 病控制率（DCR）为 93%，预估 9 个月无进展生存期（PFS）率和总 生存（OS）率分别为 65.7%和 93.2%。 治疗非鳞状 NSCLC 的 ORR 为 52%，中位 PFS 达 12.3 个月，中位 OS 未达到；中位 DOR 为 18 个月，DCR 为 93%，预估 9 个月 PFS 率和 OS 率分别为 58.8%和 81.5%。相较目前已获批的 PD-1 联合疗 法，初步研究数据令人鼓舞。 鳞癌与非鳞癌安全性佳，无显著差异：治疗期间安全性可耐受，易于临床管 理，未出现严重出血、穿孔等与 VEGF 靶点相关严重不良事件。非鳞状 NSCLC 与鳞状 NSCLC 的安全性无显著差异。

Summit Therapeutics 在 2024JPM 大会上披露了更新的二期数据，mPFS 11.1 个月，24 个月的 OS 比率为 64.8%。在过往的临床试验中，如 K 药帕博利珠 单抗联用化疗的试验（KEYNOTE-407），mPFS 8 个月左右，24 个月 OS 比率仅 有 36%。

1.3. 全面布局肺癌，有望拓展消化道癌肿

全面布局肺癌适应症，开展多个三期临床。

1、脑转移非小细胞肺癌（NSCLC）： NSCLC 脑转移发生率高、预后差、自然平均生存时间短。据业界不同的研究 统计，约 20%~65%的肺癌患者在病程中会发生脑转移，平均自然生存时间仅为 1~2 个月。由于血脑屏障等的限制，目前仅小分子靶向治疗药物对部分驱动基因 阳性的 NSCLC 脑转移患者显示出颅内肿瘤控制，以化疗药为代表的分子量较大 的药物则很难发挥治疗作用。整体上 NSCLC 脑转移患者的治疗存在较大的未被 满足的临床需求。 2024 年欧洲肺癌大会（ELCC）上，公司发布了 PD-1/VEGF 双抗依沃西 （AK112/SMT112）联合化疗或单药治疗脑转移非小细胞肺癌（NSCLC）的疗效 分析结果。共有 35 例的 NSCLC 脑转移患者被纳入本项分析，患者基线时 PD-L1 表达人群占比 51.4%，结果显示，依沃西对 NSCLC 脑转移的颅内肿瘤控制效果 极具临床潜力。颅内缓解率达 34%，治疗脑转移 NSCLC 的中位 PFS 达 19.3 个月； 依沃西联合化疗方案的颅内缓解率达 39%，完全缓解（CR）率达 25%； 依沃西单药治疗方案的颅内缓解率达 14%，CR 率为 14%。 依沃西治疗脑转移 NSCLC 患者安全性良好，未观察到接受治疗的脑 转移患者发生颅内出血。

2、新辅助治疗 NSCLC：截止日期 2023.12.31，在单药或联用化疗新辅助治 疗可切除的非小细胞肺癌实验中，单药 pCR=30%，MPR=60%; 联用化疗 pCR=44%，MPR=74%。

3、治疗 PD-1/化疗后进展的 NSCLC： 2024 年欧洲肺癌大会（ELCC）上，公司更新了 II 期临床研究（AK112-201） 队列 3：治疗既往抗 PD-1 治疗联合含铂双药化疗治疗进展的晚期 NSCLC，中位 随访时间为 24.7 个月时，ORR 为 40%，DCR 为 80%，mDoR 为 12.7 个月； mPFS 为 7.1 个月，mOS 达 17.1 个月，12 个月 OS 率为 65%。

4、消化道肿瘤 ：尽管 PD-1/L1 抑制剂联合化疗已被批准为晚期胆道癌（BTC）的一线治疗， 但总体生存获益仍然有限，特别是对于胆囊癌患者。2024 年 ASCO 会议上，公司 发布了 ivonescimab 联合化疗作为晚期胆道癌一线治疗的安全性和有效性的 II 期 研究结果。 结果显示，研究者评估的 ORR 为 63.6% （14/22），胆囊癌患者的 ORR 为 77.8% （7/9）。DCR 为 100% （22/22），中位 PFS 为 8.5 个月（95%CI，6.8- 9.9），6个月 PFS率为 84.4%（95%CI，58.7-94.6）；中位OS为 16.8个月（95%CI， 9.8-NE），9 个月 OS 率为 81.8%（95%CI，58.5-92.8）。 共有 86.4%（19/22）的患者经历了至少一次 3 级或更高级别的治疗相关不 良事件（TRAE），但没有导致停止治疗或死亡。

1.4. AK112 海外价值潜力巨大，目前适应症海外峰值预计超 30 亿美金

海外合作方面：2022年12月6日，康方生物宣布将授予Summit Therapeutics 于美国、加拿大、欧洲和日本的开发和商业化依沃西（PD-1/VEGF 双特异性抗体） 的独家许可权；康方生物保留依沃西除以上地区之外的开发和商业化权利，包括 中国。 康方生物将获得 5 亿美元的首付款。包括开发、注册及商业化里程碑款项 付款，该交易总金额有望高达 50 亿美元。 同时康方生物还将收到销售净额的低双位数比例的提成作为依沃西的特许权 使用费。康方生物董事长夏瑜博士将被委任为 Summit Therapeutics 董事会成员。 2024 年 6 月 3 日，康方生物与 Summit 签署了补充许可协议，在双方原有关 于 PD-1/VEGF 双特异性抗体依沃西的合作许可协议下，拓展依沃西的许可市场 范围。根据补充许可协议，康方生物将获得 7000 万美元的首付款和里程碑款，以 及依沃西在新增许可市场的销售提成（提成比例与 2022 年 12 月 5 日双方签订的 合作协议的比例一致）。Summit 将新增获得依沃西在中美、南美、中东和非洲等 相关市场的开发及商业化独家权益。同时，Summit 将继续负责包括新增许可市场 在内的所有许可地区的临床开发、产品注册及商业化，及其所有相关费用。

康方生物将继续为包括新增许可市场在内的所有许可市场供应依沃西单抗注 射液，并获得供货收入。同时，在补充许可协议中，双方进一步强化了包括临床试 验数据、上市申报文件等成果的跨地区共享合作条款，以加速依沃西在全球各地 区的监管注册及商业化。

目前，依沃西在全球范围内已经获批 1 项适应症，有 6 项 III 期临床研究正在 开展，其中 2 项是由合作伙伴 Summit Therapeutics 主导开展的国际多中心 III 期临床研究。根据合作伙伴 Summit 官网信息，AK112 的海外临床 HARMON1 （EGFRm+ 2L+ NSCLC）计划 2024 年下半年入组完成。 HARMONi/AK112-301：经第三代 EGFR-TKI 进展的局晚期或转移性 nsqNSCLC 国际三期期研。2023 年 5 月实现首例海外患者给药，入组中中国部分 (AK112-301)研究持续进中。总共计划招募 420 人，OS\PFS 作为双主要终点。 （NCT06396065） HARMONi-3/AK112-3003：1L 转移性sq-NSCLC的国际III期研究: (AK112+ 化疗 vs.K 药+化疗)，2023.11 月实现首例患者给药。计划招募 400 人，OS 作为 主要临床终点，PFS 为次要终点。（NCT05899608） 海外销售测算假设：1）假设 EGFR-TKI 耐药 NSCLC 适应症均于 2024 年完 成入组，于 2026 年获批；一线鳞状 NSCLC 于 2026 年申报上市，2027 年获批； 2）价格：参考 K 药在美国的定价，假设 AK112 在美国定价为 20 万美元/年；3） 成功率：假设 EGFR-TKI 耐药 NSCLC 美国获批概率为 85%，一线鳞状 NSCLC 成功率 50%；4）除中美外海外销售，保守估计假设为美国销售额的 60%。 经测算，已经进入国际三期的两个适应症，全球销售峰值预计超 30 亿美元。

2. AK104: 大适应症迎来收获

AK104（卡度尼利，PD-1/CTLA-4) 2022 年 6 月被批准上市，用于复发/转移 性宫颈癌的 2/3L 治疗，2023 年度销售额为 13.58 亿元，同比增加 149%。卡度 尼利在胃癌、肝癌、肺癌等大适应症开拓已经实现重要突破。 1）一线治疗胃癌已达到 OS 主要终点，已递交 sNDA； 2）一线治疗宫颈癌三期已达到 PFS 和 OS 主要终点，已递交 sNDA； 3）肝细胞癌术后辅助治疗的Ⅲ期临床进行中； 4）一线治疗 PD-L1 表达阴性的非小细胞肺癌的 III 期临床研究进行中； 5）卡度尼利联合 VEGFR2 单抗普络西治疗 PD-1/L1 治疗后进展的胃癌的 III 期临床研究也已启动。 卡度尼利 1L 治疗胃癌(HER2 阴性)、>2L 治疗食管癌、>3L 治疗鼻咽癌等被 纳入 2024 CSCO 指南。

2.1. 宫颈癌：一线已 NDA，填补国内空白

二三线宫颈癌已获批，一线 NDA 已获受理。 2024 年 4 月， CDE 官网显 示，卡度尼利加含铂化疗联合/不联合贝伐珠单抗用于一线治疗持续、复发或转移 性宫颈癌的新药上市申请（sNDA）已被受理。这是卡度尼利第三个适应症的上市 申请，卡度尼利有望成为全球首个晚期宫颈癌全人群一线治疗的免疫检查点抑制 剂。2022 年 6 月，卡度尼利单药治疗既往接受含铂化疗治疗失败的复发或转移性 宫颈癌获批上市，填补了中国晚期宫颈癌免疫治疗的空白。 此次卡度尼利方案一线治疗晚期宫颈癌新适应症上市申请获得受理是基于 AK104-303 研究。AK104-303 研究是全球首个 PD-1/CTLA-4 双特异性抗体联合 含铂化疗+/-贝伐珠单抗用于一线治疗持续、复发或转移性宫颈癌的Ⅲ期临床研究， 主要研究终点为 BICR 基于 RECIST v1.1 评估的 PFS 和总生存期（OS）。在意 向治疗（ITT）人群中，本研究 PD-L1 CPS＜1 的患者占比约 26%；公开数据显 示，KEYNOTE-826 研究中 PD-L1 CPS＜1 的患者占比约 11%。 2023 年 11 月，康方生物宣布本Ⅲ期临床研究达到无进展生存期（PFS）的 主要研究终点（P＜0.0001）。PFS 有统计学显著改善（全人群，即无论 PD-L1 表 达，包含 PD-L1 CPS≥1 人群以及 PD-L1 CPS＜1 人群）。2024 年 7 月 16 日， 公司宣布， AK104-303 在期中分析中达到总生存期（OS）主要研究终点。

2.2. 一线胃癌：AACR 发表数据，NDA 已获受理

2024 年 1 月，基于 COMPASSION-15/AK104-302 期中分析阳性研究结果， 康方生物关于卡度尼利联合 XELOX 用于一线治疗不可手术切除的局部晚期复发 或转移性 G/GEJ 腺癌的新药上市许可申请（NDA）已被国家药品监督管理局成功 受理。 2024 年 4 月， AK104-302/COMPASSION-15 的期中分析阳性结果在 2024 AACR 上以口头报告（Oral）的形式重磅发布。 COMPASSION-15 研究中，PD-L1 CPS＜5（PD-L1 低表达）和 PD-L1 CPS ＜1（PD-L1 阴性）人群占意向治疗人群（ITT）的比例分别达 49.8%和 23%，PDL1 低表达/阴性人群在 COMPASSION-15 研究中的占比远高于历史其他免疫检 查点抑制剂联合方案一线胃癌的Ⅲ期临床研究。既往研究已表明，患者 PD-L1 低 表达/阴性接受免疫治疗的疗效普遍不佳。截至期中分析，中位随访时间达 18.7 个 月，卡度尼利联合治疗组和对照组接受后续系统治疗的比例分别为 36.4% vs 50.5%，后续治疗使用 PD-1/L1 抑制剂的分别占 11.1% vs 21.6%。

2.3. 肝癌：辅助适应症三期进行中，一线治疗效果优异

HCC 流行病学：据 GLOBOCAN 2020 统计数据，2020 年全球肝癌新发病例 90.6 万，中国约 42.3 万例，占全球肝癌新发病例 46.7%。目前我国肝癌 5 年生存率仅为 12.1%，亟待出现更高效的临床治疗手段，存在巨大未被满足的临床需 求。HCC 术后复发率高，尤其是多结节性 HCC，是一种明确的高危复发因素，据 康方生物，相关研究认为新辅助/辅助疗法可降低 HCC 复发，但临床上尚无获批 的针对 HCC 的标准新辅助/辅助疗法。一些研究已表明，将 HAIC（肝动脉灌注化 疗）与免疫治疗联合使用可以产生协同抗肿瘤效应。

1、辅助治疗 HCC 适应症三期进行中，ESMO 发表积极数据。 目前，卡度尼利用于高复发风险肝细胞癌根治术后辅助治疗的注册性 III 期临 床研究（AK104-306， NCT05489289）正在高效开展中。 2023 年 12 月，康方在 ESMO Asia 2023 会议发表了 PD-1/CTLA-4 双抗卡 度尼利新辅助治疗 HCC 临床结果，这是一项由研究者发起的研究（IIT），彭涛教 授牵头的这项 II 期前瞻性临床研究初步证明，采用新辅助卡度尼利联合 FOLFOXHAIC 治疗 HCC 具有良好的抗肿瘤活性，且安全性可控。 研究结果显示：所有接受治疗患者的疾病控制率（DCR）达 100%。在 FOLFOX-HAIC 治疗后接受 2 次卡度尼利治疗的所有患者均达到主要病理学缓解 （MPR），即瘤床中残余肿瘤活性细胞比例＜50%。与单纯 FOLFOX-HAIC 组相 比，肿瘤坏死面积显著增加，基于 RECIST1.1 标准，1 次 FOLFOX-HAIC 序贯 2 次卡度尼利治疗的患者有 1/3 达部分缓解（PR），提示卡度尼利单抗和 FOLOFXHAIC 联合有良好协同效应，促进肿瘤坏死。

2、一线治疗 HCC 效果优异

卡度尼利联合仑伐替尼一线治疗肝细胞癌（HCC）的Ⅰb/Ⅱ期临床研究 （AK104-206，NCT04444167）更新结果发布于全球最具影响力的肿瘤学会议 2023 年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会。 截至 2023 年 7 月 28 日，中位随访时间为 27.4 个月。 1）6mg/kg Q2W 时，客观缓解率（ORR）为 35.5%，中位缓解持续时间（mDoR） 为13.6个月，中位无进展生存时间（mPFS）为 8.61个月，中位总生存时间（mOS） 为 27.1 个月； 2）15mg/kg Q3W 时，ORR 为 35.7%，mDoR 为 13.7 个月，mPFS 为 9.82 个月，mOS 尚未达到； 卡度尼利与仑伐替尼联合疗法一线治疗 HCC 的 mPFS 高于已获批的疗法数据，同时研究提示高剂量卡度尼利 PFS 改善更加明显（6mg/kg Q2W 8.6 个月 vs 15mg/kg Q3W 9.8 个月）；

3. 管线丰富，产品梯队均衡

3.1. CD47：新一代人源化 lgG4 单抗，已开展海外临床

AK117 在保持与肿瘤细胞表面 CD47 结合活性的同时，不会诱导红细胞凝 集。CD47 在肿瘤细胞表面过表达，在肿瘤逃避抗肿瘤免疫反应中起着关键作用。 通过与巨噬细胞表面的 SIRPα结合，抑制巨噬细胞的吞噬作用。然而，由于 CD47 在红细胞表面的广泛表达，靶向 CD47 药物有可能导致红细胞的吞噬破坏和凝集。 CD47 靶点的研发历经波折，长时间内受困于血液毒性而不被业界看好。2019 年 第 ASH 会议上，FortySeven 通过 Prime dose 让血液毒性得到管控，AML/MDS 获得积极数据。随后吉利德以 49 亿美元收购 Fortyseven，但此后的临床进展仍 然一波三折，Magrolimab 的安全性、有效性均不达预期。在陆续终止多个三期临 床之后，吉利德最终选择彻底放弃 CD47。 AK117 是一款靶向 CD47 的 IgG4 单克隆抗体，能与 CD47 高亲和力结合， 阻断 CD47 与其受体 SIRPα的相互作用，增强吞噬细胞对肿瘤细胞的吞噬活性， 从而抑制肿瘤生长。值得注意的是，AK117 在保持与肿瘤细胞表面 CD47 结合活 性的同时，AK117/CD47 复合物构象使得 AK117 无法同时与两个不同的细胞上 的 CD47 结合，从而不会导致血凝。因此无需低剂量预激给药来预防贫血的发生。 因此 AK117 有较大的成药可能性，目前正在积极开展各项临床。

剂量爬坡阶段安全性数据显示，AK117 具有良好的安全性，爬坡至 45mg/kg， 在实体瘤或淋巴瘤中未观察到严重的血液学毒性或严重的血红蛋白下降。

2023 年康方生物在第 65 届美国血液学会（ASH）年会上发布了 AK117 联合 阿扎胞苷（AZA）治疗较高危骨髓增生异常综合征（HR-MDS）的 Ib 期临床研究 的积极研究成果及 AK117 联合阿扎胞苷（AZA）治疗初诊急性髓系白血病（AML） 患者的 Ib 期临床研究的最新结果。

1、MDS：AK117 联合阿扎胞苷协同治疗快速显著缓解。 MDS 患病人群大，现有疗法疗效不足。根据公司官网新闻稿，相关数据显示， MDS 全球发病病例约 16-96 万，仅美国 MDS 每年新发病例就达约 4 万例，相当 于美国非小细胞肺癌新发病例人数的 21%。研究表明，阿扎胞苷作为初治较高危 MDS 患者的首选治疗方案，可以延长患者的总生存期，但仅有 20%~30%的患者 能够完全缓解，较高危 MDS 治疗仍存在巨大的未满足的临床需求。  贫血是 MDS 疾病的重要症状，减少贫血和输血是 MDS 疾病治疗效果 的重要指征。截至 2023 年 8 月 25 日，共有 86 例患者的安全性可评 估。贫血发生率相对较低，仅有 29.1%的患者发生贫血。在最初需要依 赖红细胞（RBC）输注的患者中，有 61.5%经治后不再依赖红细胞输注。 在 27 例疗效可评估的患者中，完全缓解（CR）率为 48.1%，总体缓解 率（ORR）为 85.2%。当患者接受至少 3 个周期治疗时，CR 率达到 52%；当患者接受至少 6 个周期治疗时，CR 率甚至高达 68.4% 。 AK117 联合疗法可为患者带来快速显著缓解。中位至缓解时间（mTTR） 仅为 0.97 个月，中位至完全缓解时间（mTTCR）为 2.92 个月。 结果显示，AK117 联合阿扎胞苷协同治疗减少了新诊断较高危 MDS 患 者的贫血及输血需求，展现了良好的安全性和显著的有效性，有望成为 全球 MDS 患者更优的治疗选择。 目前 AK117 联合 AZA 治疗初诊较高危 MDS 的随机、双盲、全球多中 心 II 期临床研究申请，已获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准， 正在积极开展中。

2、AML: AK117 联合 AZA 和 VEN 治疗 AML 三联疗法获批临床

世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的 2020 年全球癌症死亡病例 统计中白血病约 31 万，其中中国癌症死亡病例中白血病每年约 6 万，AML 是成 人白血病中最常见的类型，且发病率呈上升趋势。根据公司官网新闻稿，相关数 据显示，AML 患者的中位年龄为 70 岁，由于老年患者身体状况和脏器功能等因 素，高强度化疗和移植等治疗方案常常无法耐受，因此迫切需要开发安全有效且 经济承担得起的治疗手段。 截至 2023 年 8 月 25 日，在 20 例可评估疗效的患者中，完全缓解（CR） /血象不完全恢复的 CR（CRi）率，即复合完全缓解率（CCR）达 55%， 其中 50.0%患者达到 CR。对于初诊 AML 且被认为不适合接受强化化疗 的患者，AK117 联合 AZA 治疗的耐受性好、贫血发生率低，缓解高效， 有望成为这类患者新一代高效的治疗方案。 2024 年 1 月，AK117 联合 AZA 和 VEN 治疗 AML 三联疗法Ⅱ期临床试 验申请已获得国家药品监督管理局药品审评中心批准。据康方生物，研 究表明，抗 CD47 单抗联合 AZA 和 VEN 在 AML 中具有潜在的协同抗肿 瘤作用，在安全性得到有效保障的前提下三联方案有望进一步提高标准 治疗的疗效。

3、实体瘤：联合疗法展现出初步疗效

2023 年 ASCO 会议报告了卡多尼单抗联合 AK117 和化疗治疗晚期 G/GEJ 腺癌的安全性和初步疗效。16 例晚期或转移性 G/GEJ 腺癌患者入组。 在接受卡多尼单抗+AK117（45 毫克/千克，D1，QW）+XELOX 治疗的 8 例 有反应的患者（至少有一次基线后反应评估）中，研究者观察到的 ORR 为 75% （6 例 PR），DCR 为 100%。

3.2. 丰富的肿瘤研发管线，多个双抗处于临床阶段

1）安尼可®（派安普利，PD-1）2023 年获批一线治疗鳞状非小细胞肺癌适 应症，派安普利一线治疗鼻咽癌的新药上市申请也获得受理； 2）AK109（普络西单抗，VEGFR2)布局多个 PD-1 进展后大适应症； 3） AK129（PD-1/LAG3）、AK130（TIGIT/TGF-β）、AK131（PD-1/CD73）、 AK132（Claudin18.2/CD47）均已进入一期。

3.3. 非肿瘤管线加大布局，两款产品申报上市

非肿瘤领域加大布局：公司加码非肿瘤领域布局，两款产品已申报上市。 AK102（PCSK9）的 NDA 于 2023 年 6 月获得 NMPA 受理； AK101（IL-12/IL-23）于 2023 年 8 月 NDA 获得 NMPA 受理，用于治疗 中重度斑块状银屑病。 AK111，IL-17 于 2023 年 8 月完成银屑病三期入组。AK120，IL-4Rα II 期临床研究显示可显著改善受试者 EASI75 且安全性 良好，关键 III 期临床即将启动。

两款产品布局银屑病，均处于后期阶段。银屑病是一种常见的、慢性复发性、 炎症性皮肤病。根据公司官网新闻稿，相关数据显示，全球约有 1.25 亿，中国约 有 700 万银屑病患者，并呈逐年增加趋势，一经发病常罹患终身，需要长期用药治疗，整体疾病负担巨大。传统药物治疗不易取得良好稳定的疗效，且不良反应 多，常导致患者无法耐受。生物制剂在中重度银屑病的治疗中发挥了积极的作用。

1、依若奇单抗（AK101、IL-12/IL-23）：上市申请已获受理

依若奇单抗是国内首家针对 IL-12/IL-23 靶点的全新序列的Ⅰ类抗体新药，可 特异性和高亲和力结合至 IL-12IL-23 细胞因子两者共同的 p40 蛋白亚单位，从而 阻断各自介导的细胞免疫反应。2023 年 8 月，依若奇单抗的新药上市申请（NDA） 已被国家药品监督管理局药品审评中心受理。 2023 年 EADV 年会展示了依若奇治疗后随访至第 16 周的疗效结果。采用 135mg 剂量给药，与安慰剂相比，显著提高了患者第 16 周 PASI75 和 sPGA0/1 应答率。依若奇和安慰剂给药，患者的 PASI75 应答率分别为 79.4%和 16.5%， 两组间达到 sPGA0/1 的受试者百分比分别为 64%和 11.7%，组间差异均具有显 著的统计学意义（P<0.0001）。 安全性方面，依若奇单抗治疗中重度斑块型银屑病患者安全性良好，与同靶 点药物相当；依若奇单抗用药产生抗药抗体（ADA）的发生率与同靶点药物同样 低。

2、古莫奇单抗（IL-17）：达到全部疗效终点

2023 年 12 月 1 日，公司 IL-17 单克隆抗体古莫奇单抗（AK111）治疗中、重 度斑块型银屑病的关键注册性Ⅲ期临床研究达到包括 PASI100 和 sPGA0/1 在内 的全部疗效终点。 研究主要终点为用药第12周达到PASI评分较基线下降至少75%（PASI 75） 应答的受试者百分比和皮肤症状清除或几乎清除（sPGA 0/1）的受试者百分比； 关键次要终点是用药第 12 周 PASI 90 应答的受试者百分比和 PASI 100 应答的受 试者百分比。 主要疗效结果显示：与对照组相比，古莫奇单抗各剂量组均明显缓解银屑病 患者病情，显著提高达到 PASI 75，sPGA 0/1，PASI 90 以及 PASI 100 的患者 比例，且安全性良好。相较于同靶点已上市产品，疗效和安全性均具有有力的竞 争优势。接受 AK111 治疗 12 周，在改善受试者的皮损同时也可明显改善受试者 的生活质量。 公司将按计划继续推进该临床研究的发展，在取得整个研究期间的安全性数 据后，推进古莫奇单抗的新药上市申请（NDA）事宜，以期尽快为患者提供全新 高效的治疗方案。

3、AK120（IL-4Rα单抗）治疗中重度特应性皮炎（AD）已开展三期注册研 究。 全球范围内，IL-4R 单抗已被开发用于 AD、哮喘、慢性鼻窦炎、嗜酸性食管 炎等疾病，市场空间非常广阔。AK120 的同靶点药物 IL-4R 单抗度普利尤单抗自 2017 年上市以来全球销售额增长迅速，至 2022 年达到 82.93 亿欧元。 特应性皮炎（AD）是一种慢性、复发性和炎症性皮肤病，AD 患者常合并过 敏性皮炎、哮喘等其他特应性疾病，伴有剧烈瘙痒，严重影响生活质量，给患者及 其家庭带来巨大且持久的经济和精神负担。中重度 AD 通常需要全身治疗，主要 治疗药物包括非特异性抗炎药如皮质类固醇等，但这些药物短期治疗后有反弹的 风险，且有长期毒性作用。靶向生物治疗为中重度 AD 患者提供了新的思路且副 作用更小。 曼多奇（AK120）是公司自主研发的新型人源化 IL-4Rα（白介素-4 受体α） 单克隆抗体，IL-4Rα是促炎性细胞因子 IL-4（白介素-4）、IL-13（白介素-13）受体的共同亚基，曼多奇通过与 IL-4Rα特异性结合以阻断 IL-4 与 IL-13 介导的信 号通路，抑制相关免疫炎症反应的发生与发展。目前，康方生物已在加速 AK120 治疗中重度特应性皮炎Ⅲ期注册性临床研究的开展。

4、伊努西单抗(PCSK9 单抗) 处于 NDA 阶段

2023 年 6 月，伊努西单抗治疗原发性高胆固醇血症和混合型高脂血症以及杂 合子型家族性高胆固醇血症的新药上市许可申请（NDA）获国家药品监督管理局 （NMPA）受理。 关键注册性临床研究显示，伊努西单抗治疗高胆固醇血症可有效降低 LDL-C 水平，12 周和 52 周给药的短长期降脂疗效均非常优异。伊努西单抗具有巨大的 临床需求和商业价值潜力。 根据公司官网新闻稿，相关数据显示，中国高胆固醇血症患者高达 1.1 亿人， 存在巨大未被满足的临床需求。而据弗若斯特沙利文的研究报告，预计 PCSK9 单 抗 2030 年中国市场规模可达 90 亿元。 与伊努西单抗同靶点的药物依洛尤单抗和阿利西尤单抗，2022 年全球销售额 分别为达到 12.96 亿美元和 4.67 亿美元，处于快速上升阶段。米内网数据显示， 该两款药物 2022 年中国市场增长分别高达 263%和 779%。

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