2024年康方生物研究报告：肺癌大适应症先发优势占位，IO 2.0的未来已来

1 康方生物：双抗开发全球领先，下一代IO基石全面布局

1.1 复盘 K 药成为药王之路：大适应症占位+扩大癌种+早期辅助

化疗和放疗的手段虽然对肿瘤很有效，但其不良反应往往会对患者的健康造成高昂代价。阻断 CTLA-4 已被证明能够增强 T 细胞的活化和增殖，包括肿瘤浸润性效应 T 细胞的活化和增殖，这可能有助于 T 细胞抗肿瘤免疫反应的普遍提升。2011年 3 月 25 日，美国 FDA 批准首个 CTLA-4 阻断抗体伊匹木单抗单药用于治疗无法手术切除或转移性黑色素瘤患者，从此拉开了肿瘤免疫疗法（IO）的序幕。通过利用人体的先天防御功能来对抗癌细胞，IO 疗法开创了一个新时代，并且已经在多种癌症中证明了其有效性。根据 IQVIA 报告，截至2021 年全球PD-1/PD-L1抑制剂已经被批准用于 17 种不同的肿瘤类型，其中非小细胞肺癌（NSCLC）是迄今为止最大的适应症，约占 PD-1/PD-L1 抑制剂市场的40%。Keytruda（帕博利珠单抗，简称 K 药）是非小细胞肺癌的主要药物，Opdivo（纳武利尤单抗，简称O药）集中在黑色素瘤和肾癌获得成功。

回顾 K 药历史：2016 年一线 NSCLC 适应症临床试验的不同结局是K药打败O药的关键转折点。 2014 年，K 药和 O 药均以黑色素瘤二线治疗获批。2016 年，O药已经在黑色素瘤、肺癌、头颈鳞癌、肾癌、霍奇金淋巴瘤 5 个癌种领域获批，而K药仅在黑色素瘤、肺癌和头颈鳞癌 3 个领域获批。 2016 年，O 药年销售金额同比 301%增长到 37.74 亿美元，而K药当年仅销售14 亿美元。同年，默沙东宣布 K 药在 NSCLC 一线治疗中达到临床终点，而O药在一线 NSCLC 的 III 期未达到临床终点。 2017 年，O 药销售增长出现疲软，而 K 药凭借一线NSCLC 逆势增长172%，并在 2018 年成为 PD-1 之王。截至目前，K 药已在美国获批40 个适应症，覆盖黑色素瘤、肺癌、肝癌、头颈癌等 20 个癌种，其中包括多个一线治疗。

K 药能成为“药王”的核心在于通过扩大适应症来不断拓宽适用人群，以此作为持续的增长动力。但如何选择合适的适应症以及选择何种开发策略，我们认为其开发过程非常具有启发，也值得后来者学习借鉴。我们总结为以下5 点：

1. 大适应症占位，NSCLC 乃 IO 疗法必争之地：据《Cancer statistics》报道，预计 2024 年美国肺癌的发病和死亡病例数分别为23.5 和12.5 万，中国国家癌症登记中心（NCCRC）发布的全国癌症统计数据中，2022 年中国肺癌的新发和死亡病例分别为 106 万和 73 万，其中 NSCLC 约占所有肺癌患者的85%，绝对的“癌中之王”。K 药在一线肺癌适应症的成功至关重要。

2. K 药在 NSCLC 领域成功关键在于“先窄后宽”适应症扩展策略，分析原因O 药失败的原因，主要是 O 药在临床设计时，没有选择PD-L1 高表达的人群，而是希望一步到位覆盖全部患者，但临床结果低于预期。而K 药首先在具有高PD-L1表达的二线 NSCLC 患者对比化疗取得成功（KEYNOTE-010 研究），随后又获批患有高水平 PD-L1(TPS≥50%) 的一线 NSCLC（KEYNOTE-024 研究），然后单药治疗又扩大到 PD-L1(TPS≥1%)的一线（KEYNOTE-042 研究），但在PD-L1TPS1-49%患者并未获益。此后，联合含铂化疗治疗 PD-L1 TPS1%-49%（KEYNOTE-189研究）的成功，使 IO 联合铂类化疗成为标准治疗，K 药也获得了其主导市场地位。

3. 早期适应症领域意味着更广泛的人群，洞悉临床需求，确立优势，并非最先获批却有可能后发先至。比如其在 NSCLC 围手术期治疗领域，KEYNOTE-671的临床设计是在手术前及手术后均给予 K 药联合疗法，借此观察患者的临床获益情况。在与 O 药等非头对头临床数据对比中，K 药的表现具有一定的竞争优势。2023年，K 药顺利被 FDA 批准用于无论 PD-L1 表达的早期 NSCLC 手术和化疗后的辅助治疗，在肺癌领域加深其护城河，成为新的增长动力。目前在NSCLC 已获批包括早期辅助、晚期一线、后线等 6 个适应症。

4. 不断拓展其他适应症，寻求新的增长点。根据医药魔方数据库，全球由默沙东主导的与 K 药相关的临床，包括已完成招募、尚未开始招募和正在进行患者招募的临床数量达到 557 个，这意味着接下来 K 药还会解锁更多适应症。

5. 通过合作与收购整合 ADC，“IO+ADC”巩固药王地位。默沙东首次布局ADC 在 2020 年 9 月，与 Seagen 合作共同开发 LIV-1 ADC 药物ladiratuzumabvedotin、并对 Seagen 进行 10 亿美元的股权投资。2022 年开始合作科伦博泰、第一三共的ADC技术平台，通过多次合作快速扩充 ADC 管线。

1.2 IO 进阶之路：更广泛的人群、更持久的响应以及更好的安全性

尽管 PD-1/PD-L1 检查点抑制剂在改变治疗前景和改善不同恶性肿瘤患者的预后和结果方面具有非凡的疗效，但仍存在未满足的需求：1）对 PD-1/PD-L1 抑制的持久敏感性仅发生在相对小比例的患者中，许多肿瘤患者对 PD-1/PD-L1 治疗没有反应； 2）有响应的患者最终会通过一系列机制产生耐药性，如肿瘤内在机制与肿瘤微环境相关的机制； 3）IO 疗法与免疫相关毒性有关，可影响所有器官系统和组织，根据其严重程度，可能需要停止治疗，影响临床疗效。

目前解决以上问题，目前 PD-1/PD-L1 单抗临床开发的主要策略：（1）对 PD-1/PD-L1 表达评分划分对免疫治疗敏感的患者：K药首先开始通过TPS （任何强度 PD-L1 膜染色肿瘤细胞占肿瘤细胞的百分比）给非小细胞肺癌人群分层进行临床研究并取得显著的统计学获益。后续O 药选择了CPS （每100个肿瘤细胞中 PD-L1 染色的肿瘤细胞和肿瘤相关的免疫数之和）作为自己标志性的分层评分指标。除了肿瘤细胞表达 PD-L1 之外，淋巴细胞、巨噬细胞等免疫细胞以及间质细胞也会有 PD-L1 表达，从而抑制免疫功能。因此，CPS 是比TPS更加准确的PD-L1 分层 biomarker。为了继承和对比早期的临床研究，肺癌一直没有放弃TPS这个指标，但 K 药后续获批的宫颈癌（CPS≥1）、胃癌（CPS≥1）、头颈鳞癌（CPS≥1）、尿路上皮癌（CPS≥10）、食管癌（CPS≥10）都选用了CPS 作为分层标准。而且现在大部分肿瘤诊疗指南更加推荐的是 CPS。对 PD-1/PD-L1 表达评分产生一个新的问题就是PD-L1 表达异质性问题。PD-L1表达在接受抗肿瘤前后会发生变化，原发灶和转移灶直接存在差异。由于临床试验入组标准不统一，目前各个研究的结论存在一定的不可比之处。

（2）通过 IO 联合治疗提高响应率来扩大适用范围并抵抗部分耐药。根据Nature报道，2021 年，全球有 4897 项临床试验正在研究PD-1/PD-L1 抑制剂，其中83%的PD-1/PD-L1 抑制剂临床试验是与多种疗法的联用，包括化疗、其他免疫疗法、靶向疗法和 ADC 等，VEGF/R、CTLA-4 以及 LAG3为热门联合靶点。

（3）PD-1 整体安全性表现类似，联用化疗后安全性较差。CTONG1901研究一线治疗 EGFR/ALK 基因突变阴性晚期 NSCLC 患者，结果显示信迪利单抗和K药整体耐受性可控。最常见的 TRAES 为贫血、疲劳和瘙痒，信迪利单抗单药组皮疹发生率更高(53.8% vs 7.1%)，K 药蛋白尿发生概率更高(23.1% vs 42.9%)。信迪利单抗和K药单药治疗 3级以上 TRAE 均超过40%，导致治疗中断的TRAEs约占 30%。按照药品说明书，PD-1 单抗的皮肤相关以及血小板减少症等4级不良反应永久停药，3 级不良反应暂停给药，直至症状缓解或恢复至直至改善至0~1级。这意味着有约 10%患者无法再接受免疫治疗，以及超过30%的患者会因为不良反应中断治疗，患者依从性较差，可能导致患者无法从免疫疗法中充分获益。

1.3 PD-1 双抗：推动全球 IO 治疗进入 2.0 时代

凭借独有的 TETRABODY 技术，康方生物已经布局了丰富的肿瘤免疫2.0时代联合疗法基石产品，多种双靶点抗体候选药物涵盖了免疫抑制的不同领域。国际首创 AK104（PD-1/CTLA-4 双抗，卡度尼利单抗）和AK112（PD-1/VEGF双抗，依沃西单抗）已在国内获批。作为单药治疗，安全性和有效性均已得到证实，这两款基石药物可作为联合治疗的基础，提高整体疗效。公司还有针对肿瘤免疫回路关键环节的广泛产品组合——TIGIT、CD47、CD73、VEGFR2、PD-1/LAG3、TIGIT/TGFβ、Claudin18.2/CD47。

这篇报告我们主要分析公司核心产品 AK112 和AK104 作为肿瘤免疫2.0时代的IO 基石，对比 PD-1 单抗的优势，主要以 Keytruda（帕博利珠单抗，简称K药）比较。我们认为 AK112 和 AK104 作为 IO 新一代基石药物，在临床开发策略上充分借鉴了 K 药的“成王之路”，即先窄后宽+大适应症占位+扩大癌种+早期辅助疗法。首先通过2L宫颈癌和2L EGFR TKI耐药这两个尚无免疫治疗获批且存在较大未满足需求的适应症建立起先发优势和护城河。然后分别通过在胃癌、肺癌大癌种建立核心优势地位，并继续扩大到肝癌和结直肠癌等适应症，从而为增长提供动力。我们认为 AK112 和 AK104 目前展现的核心优势围绕以下2 点：1）机制上通过内部协同机制增强了肿瘤响应率，从而扩大了PD1 单药获益人群。比如 AK112 在 TPS≥1%全人群 PFS 相比 K 药显著改善，AK112 在EGFRTKI 耐药的 NSCLC 患者中显著获益，AK104 在胃癌全人群均获益，而已获批PD-1抗体在PD-L1 低表达及阴性胃癌人群中未见获益； 2）相比两个单抗联用安全性好，给联用 ADC 留下安全窗，作为新的IO基石有望联合 ADC 提高疗效并扩大获益人群。AK112 单药治疗对比K药接近（22%vs.18%），相比两个靶点的单抗联用 3 级及以上 TRAE 显著降低，可以改善患者依从性，潜在改善患者长期生存；AK112 相比贝伐显著降低咯血发生率，可将靶向VEGF扩大到鳞癌使用。

2 AK112：肺癌大适应症先发优势占位，让海外预期“先飞一会”

2.1 回顾 NSCLC 的一线治疗，K 药联合化疗是一座大山

回顾 NSCLC 的一线治疗历史推荐方案，目前PD-1/PD-L1 抑制剂及其联合治疗目前已成为 IV 期无驱动基因突变非鳞 NSCLC 一线标准治疗方案（I 级推荐）。KEYNOTE-189研究显示 K药联合培美曲塞和铂类较单纯化疗治疗晚期非鳞NSCLC患者，联合化疗组 PFS（HR=0.5）和 OS（HR=0.6）显著获益，且在PD-L1TPS＜1%人群同样获益。O 药联合伊匹单抗的双免疫疗法在PD-L1 TPS＜1%患者同样获益，但同样对比化疗的 OS（HR=0.62）相比 K 药联合化疗（HR=0.55）并无优势，2023CSCO指南一线推荐治疗方案中列为 III 级推荐。

IMpower150 研究显示，对比贝伐珠单抗（VEGF 抗体）联合含铂化疗（BCP），阿替利珠单抗联合化疗（ACP）和阿替利珠单抗联合BCP（ABCP）方案一线治疗转移性非鳞状 NSCLC 均有 OS 改善。 值得注意的是，在同患者基线下及相同比较对象（BCP）的情况下：1）ABCP 方案相比 ACP 整体 OS 获益程度并没有提升（mOS 19.5 vs. 19.0，HR0.84 vs. 0.80）； 2）使用三种不同检测评分分组的 PD-L1 表达分层结果显示，均包含阿替利珠单抗的ACP相比ABCP在PD-L1 TC≥1%（mOS 23.1 vs. 18.9，HR 0.66 vs. 0.69）及PD-L1TC≥50%（mOS 23.3 vs.21.8，HR 0.59 vs. 0.62）时表现出略优的获益程度；3）仅在 PD-L1 TC≤1%组，ACP 组患者获益程度不及ABCP（mOS15.4vs.18.6，HR 0.9 vs. 0.82）。 PFS 获益方面，IMpower130 研究中 ABCP 相比BCP 从6.8 提升到8.3个月（无ACP 数据），而 IMpower130 研究显示 ACP 相比化疗的mPFS 从5.5 个月提升到7个月。与 ACP 相比，ABCP 在 mPFS 上的提升也并不显著（非头对头）。

IMpower150 研究结果引出 3 个讨论：1）相比于贝伐珠单抗联合化疗，进一步支持 IO 联合化疗作为 NSCLC 一线标准方案，且不区分PD-L1 表达水平；2）理论机制上，抗血管生成药物可促进抗原呈递，激活在肿瘤免疫应答过程。而PD-1抑制剂可上调 IFN-γ的分泌，减少 VEGF 的数量，两者具有协同性。但PD-L1TC≥1%患者在 IO 联合化疗方案基础上加入贝伐珠单抗似乎并不能带来PFS 和OS显著获益；3）PD-L1 ≤1%的患者，可以考虑 IO 联合化疗并联合贝伐珠单抗。机制上，AK112 具有双靶点协同增效机制，不等于PD-1 单药联合VEGF单抗，因此可能会超出了 PD-1 单抗联合 VEGF 单抗的适用范围，整体上更好的实现疗效与安全性的平衡。在体外模拟研究中，当有 VEGF-A 存在时，可将AK112与PD-1的结合能力提升 18 倍以上；当有 PD-1 存在时，可将AK112 与VEGF-A的结合能力提升 4 倍以上。在一个适当剂量下，基于协同增效机制，依沃西单抗可在肿瘤组织中发挥更好的抗血管生成和免疫治疗作用。

2.2 HARMONi-2：最大的不确定性已落地，已显示出BIC能力

HARMONi-2 研究为 AK112 头对头 K 药 1L 治疗PD-L1 阳性NSCLC的III期临床。由于 IMpower150 研究结果侧面验证了 PD-L1 TC≥1%患者中两个单抗同时阻断PD-1 和 VEGF 通路，并未看到协同效应，因此在 HARMONi-2 研究结果出来之前，仍存在较大的不确定性。 2024 年 5 月 31 日，HARMONi-2 研究获决定性胜出阳性结果，AK112对比K药显著延长了患者 PFS，风险比（HR）显著优于预期，AK112 成为全球首个且唯一在 III 期单药头对头临床研究中证明疗效显著优于 K 药的药物。HARMONi-2研究的阳性结果标志着 AK112 研发成功率中最大的不确定性已落地，AK112 已显示出BIC的能力。目前市场仍未充分认知 HARMONi-2 研究取得阳性结果的重要性。市场普遍认为 1+1＞1 并不稀奇，或是纠结 OS 是否获益。HARMONi-2 研究具体数据将在即将举行的全球学术会议上公布，这里我们通过 HARMONi-2 研究阳性结论分析AK112 在 NSCLC 打败 K 药成为新的 IO 基石，并完成NSCLC 大适应症全面布局。根据 KEYNOTE-042 研究五年随访结果显示，K 药单药相比化疗，PD-L1TPS≥50%、PD-L1 TPS≥20%和 PD-L1 TPS≥1%组 mPFS 分别为6.5 个月、6.2个月和5.6 个月，mOS 分别达到 20.0 个月、18.0 个月、16.4 个月，OS HR分别为0.68、0.75、0.79。由于化疗起效快速直接，因此对 PFS 改善极其有限甚至更差，但每一个亚组的 OS 均显著获益，且 mPFS 和 mOS 的获益水平均与PD-L1 TPS 表达水平相关。

KEYNOTE-189 研究在 K 药单药的基础上联合含铂化疗治疗PD-L1TPS1%-49%患者，各个亚组患者 PFS 均显著获益。在K 药单药表现最好的PD-L1TPS≥50%亚组，KEYNOTE-189 研究 K 药联合化疗mPFS 提升6.5个月（4.8个月 vs.11.3 个月），mOS 达 27.7 个月，相比 KEYNOTE-042 研究K药单药mOS达 20.0 个月提升了 7.7 个月。 尽管不同试验的结果不可直接比较，但在两项研究均把化疗作为对照组，且化疗组 mOS 具有较好的一致性（12.2 个月 vs10.1 个月）。由此可大致判断，mPFS 的延长有很大的潜力反应在 mOS 上也有所延长，即IO的拖尾效应下PFS获益有望转化为 OS 获益。

HARMONi-2研究共入组398例受试者，其中PD-L1 TPS 1-49%占比为57.8%，PD-L1 TPS≥50%占比为 42.2%，与真实世界患者表达水平分布一致。 AK112 组相较于 K 药组在 PD-L1 TPS 1-49%和PD-L1 TPS ≥50%的人群中，PFS获益均非常显著。KEYNOTE-042 研究中 K 药单药与化疗相比仅在PD-L1TPS≥50%亚组患者 mPFS 的 HR 为 0.86，PD-L1 TPS ≥1%组mPFS 的HR为1.03。而 AK112 在 PD-L1 TPS 1-49%同样获益，展现出了PD-1/VEGF 双抗BIC的能力。此外，KEYNOTE-042 和 KEYNOTE-189 研究结果支持PFS 显著获益延长OS，因此我们认为 AK112 在全人群均有望延长生存时间。 HARMONi-3 研究为 AK112 联合化疗对比 K 药联合化疗（全球），AK112-306研究为 AK112 联合化疗对比替雷利珠单抗联合化疗（中国），均治疗1L局部晚期/转移性鳞状非小细胞肺癌，目前处于 III 期临床。HARMONi-2研究中各个亚组疗效分析均显示强阳性结果，包括鳞癌、非鳞癌患者人群。结合公司已公布的早期临床数据，我们认为 HARMONi-2 研究阳性结果也使AK112联合化疗在全人群获益优于 K 药联合化疗的确定性进一步提升。

2.3 HARMONi-A：治疗 EGFR TKI 耐药已获批，完成对肺癌后线占领

EGFR 是 NSCLC 突变频率最高的驱动基因，在亚洲患者中40-60%的NSCLC病例中，在白种人患者中 10-20%的腺癌病例中携带EGFR。在大约85%的患者突变对 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）敏感，EGFR TKI 成为治疗携带致敏EGFR突变的 NSCLC 标准治疗。而几乎所有接受 TKI 治疗的EGFR突变NSCLC患者最终都会对治疗产生耐药性。第三代 TKI 的出现解决了第一代或第二代TKIs产生耐药性的最常见突变，即 T790M 突变。目前根据《欧洲肿瘤内科学会（ESMO）临床实践指南》和《美国国立综合癌症网络（NCCN）指南》，第三代TKI 治疗进展患者的标准治疗是以铂类药物为基础的双重化疗。 肿瘤免疫疗法针对这一适应症均未能取得很好的突破，此前K药和O药的相关研究均未能取得阳性结果。 CheckMate-057 试验中，亚组分析未显示EGFR突变患者的 PFS 或 OS 获益。KEYNOTE-789 试验未达到其OS 的双重主要终点。TKIs长期治疗可能推动肿瘤免疫微环境变化，从而导致对免疫治疗的反应不佳。VEGF介导肿瘤微血管的增长，并具有抑制抗原呈递、刺激调节性T 细胞等的能力。因此，靶向 VEGF 的治疗可能会抑制免疫抑制性 TME 的产生，可能与免疫疗法协同治疗EGFR 突变型 NSCLC。 IMpower150 和 ORIENT-31 试验中观察到的积极结果，其中与仅接受化疗和免疫疗法治疗的组相比，接受免疫治疗、化疗和 VEGF 靶向药物的两组均观察到显着获益。CheckMate-722、KEYNOTE-789 试验的结果与IMpower 150 和ORIENT-31试验结果之间的差异可能表明，在免疫治疗中加入 VEGF 靶向疗法治疗TKI 难治性EGFR 突变 NSCLC 可能获益。

AK112 联合化疗用于 EGFR-TKI 治疗进展的 EGFR 突变的局部晚期或转移性nsq-NSCLC 的 III 期临床研究（HARMONi-A）期中分析成果于2024ASCO重磅发布，两组中位 PFS 分别为 7.1 个月 vs 4.8 个月（HR=0.46，95%CI: 0.34~0.62，P<0.001），降低疾病进展或死亡风险 54%。截至 2023 年 12 月，中位随访时间为17.6个月，依沃西联合方案中位 OS 为 17.1 个月，对照组中位 OS 为14.5 个月，降低死亡风险20%（HR 0.8，95% CI: 0.59 ~1.08）。敏感性分析显示，依沃西联合方案组观察到OS有明显延长趋势，降低死亡风险 23%（HR 0.77，95% CI: 0.56 ~1.07 ）。研究成果已被国际顶级医学期刊 JAMA 接收并同期在线发表。 基于 HARMONi-A 结果，AK112 于 2023 年 8 月上市申请获受理，于2024年5月获得 NMPA 批准上市，用于治疗 EGFR -TKI 进展的局部晚期或转移性nsq-NSCLC，成为全球首个获批的 PD-1/VEGF 双特异性抗体。

即使有 IMpower150 和 ORIENT-31 试验的优效结果在前，但我们认为HARMONi-A 的成功具有重要临床意义，具体表现在：1）从患者基线看，3 代 TKI 用药人群占 86%，更符合真实世界的临床实践。其中既往使用过 1/2 代后再使用 3 代 TKI 的占比 55.9%，3 代TKI 一线治疗占比30.4%；ORIENT-31 研究 1 代或 2 代治疗然后 3 代治疗患者28%，只用第3 代的患者11%；2）所有预设亚组的 PFS 获益与整体一致，获益显著。仅使用1 种TKI 药物治疗后进展患者的 PFS HR 为 0.47；使用 2 种或以上 TKI 药物治疗后进展患者的PFSHR为 0.46；基线脑转移患者 PFS HR 为 0.40（无脑转移HR 为0.48）；Exon19缺失亚组 PFS HR 为 0.48；T790M 突变亚组 PFS HR 为 0.22。ORIENT-31 研究中，使用2种或以上 TKI 药物治疗后进展患者的 PFS HR 为 1.30；基线脑转移患者PFSHR为0.84（无脑转移 HR 为 0.64）；Exon 19 缺失亚组 PFS HR 为1.04；T790M突变亚组PFS HR 为 1.10）； 3） 在数据成熟度 52%时，OS 已经有明显分离趋势，有望带来明确OS获益，需等待数据进一步成熟；

目前 EGFR-TKI 耐药后线研究主要包括 EGFR/MET 双抗、TROP2 ADC、HER3ADC 等。MARIPOSA-2 研究中，患者均为 3 代 TKI 奥希替尼耐药，是目前与HARMONi-A 基线最具有可比性的 III 期研究，但只有29%患者接受奥希替尼二线治疗。埃万妥单抗联合化疗 mPFS 为 6.3 个月，PFS HR 为0.48，奥希替尼一线治疗进展的患者（HR 0.47），奥希替尼二线亚组（HR 0.55），脑转移亚组（HR0.36)，EGFR突变缺失 19 亚组（HR 0.60）。 从已发布的早期小样本数据来看，第一三共的Dato-DXd 和HER3-DXd在ORR和 mPFS 均表现较差；BL-B01D1 在无脑转移或 CNS 转移经治亚组患者（n=13）的ORR 为 69.2%，中位 DOR 为 12.3 个月，中位 PFS 为15.0 个月，具有较大的治疗潜力。科伦博泰 TROP2 ADC 也有不错的表现。

综上以上研究，全球来看，HARMONi-A 研究在NSCLCEGFR-TKI 耐药后线展现出非常大的竞争力，尤其是 EGFR 突变缺失 19 亚组、3 代TKI 二线治疗亚组、以及脑转移患者更具优势，在临床实践中具有非常大的现实意义。AK112目前由合作伙伴 Summit Therapeutics 主导 HARMONi 研究正在进行，HARMONi-A将有力强化国际多中心 III 期临床 HARMONi 的成功预期。

2.4 AK112 单药相比 PD-1 联合贝伐显著降低AE，联用ADC安全窗口充足

IO+ADC 在驱动基因阴性的 1L 晚期 NSCLC 表现出潜在BIC的疗效。2024ASCO，OptiTROP-Lung01 试验的 II 期初步结果显示，SKB264（TROP2-ADC）+KL-A167（PD-1 单抗）队列 1A 的 40 名患者，mPFS 为15.4 个月（KEYNOTE-189研究为 9 个月），6 个月 PFS 率为 69.2%。两个队列的≥3 级TRAE 发生率分别为42.5%和 54%，总体安全性可控。

ADC 药物本质是一种靶向化疗，是 2.0 时代的化疗。我们认为，AK112已经通过HARMONi-2研究证明了优于K药的疗效，将来“IO2.0+化疗2.0”即“AK112+ADC”有望成为新的 IO 联合疗法。但值得注意的是，ADC 毒性相对较大，因此对联合疗法的药物也有较高的安全性要求，尤其是一线疗法对安全性有更高要求。首先尽可能在同患者基线比较 AK112 与 K 药的安全性情况，HARMONi-2（AK112-303）研究的完整安全性数据暂未公布。HARMONi-5 研究显示，在108名患者中 AK112 单药治疗（一线患者占比 62%），有22.2%报告了≥3 级TRAE，22.2%出现免疫相关 AE。KEYNOTE-042 研究中，在接受K 药单药治疗的患者中，18%患者发生≥ 3 级 TRAE。

KEYNOTE-189 研究中 K 药联合化疗的毒性相对较高，72.1%患者发生≥3级TRAE，限制了其临床适用性。AK112 联合化疗在鳞状和非鳞状患者中都具有可接受的安全性，≥3 级 TRAE 的发生率分别为 44.4%和25.0%，与K药联合治疗相比，有显著改善。

由于可能发生严重出血相关事件，临床上不推荐使用贝伐珠单抗治疗鳞状NSCLC。与贝伐单抗相比，接受 AK112 治疗的鳞状NSCLC 患者≥3 级咯血、肺出血和其他 VEGF 靶向毒性（如高血压和蛋白尿）风险显著降低。

依沃西单抗相比两个单抗联合化疗有显著的安全性优势。IMpower150研究ABCP 组 44%出现≥SAE，而 HARMONi-A 研究中AK112 联合化疗为28.6%，尤其不良事件导致的中断或退出方面，依沃西仅 5.6%，而ABCP 方案为34%。AK12联合化疗 3 级以上与 VEGF 相关的不良事件发生率仅为3.1%，而免疫相关的3级以上不良事件低至 6.2%。我们认为，药品在安全性的优势将很大潜力可以提高患者的长期生存获益程度，药品只有以适应的浓度才能发挥杀伤肿瘤的功能。

2.5 晚期 EGFR-TKI 耐药非鳞 NSCLC 放量在即，预计国内峰值超70亿元

AK112 于 2024 年 5 月获得 NMPA 批准上市，用于治疗EGFR-TKI 进展的局部晚期或转移性 nsq-NSCLC。目前，联合化疗对比替雷利珠单抗联合化疗一线治疗鳞状 NSCLC 的 III 期研究国内正在进行中，预计 2026 年获批。基于AK112在肺癌的先发优势以及 1L/2L 的全面布局，预计国内销售峰值超70 亿元。目前AK112联合化疗用于治疗EGFR -TKI进展的局部晚期或转移性nsq-NSCLC的国际多中心 III 临床正在入组中（HARMONi 研究），此外，AK112 联合化疗对比K 药联合化疗的全球多中心 III 期临床正在开展（HARMONi-3 研究）。我们认为HARMONi-A/2 研究使海外 3 期的确定性加强，但是美国FDA药品审批、监管要求严格，即使试验成功后，申请上市仍存在较大的不确定性。我们假设美国2027年获批上市，60%的研发成功率（以顺利获批上市为目的），经风险调整后，测算2033年 AK112 在美国的销售收入有望超 36 亿美元，且仍处于销量爬坡阶段。

3 AK104：全球首创 PD-1/CTLA-4 双抗，胃癌大适应症极具优势

3.1 宫颈癌：新辅助/1L/2L3L 宫颈癌全面布局，一线宫颈癌OS显著获益

卡度尼利单抗是公司自主研发的全球首创 PD-1/CTLA-4 双特异性肿瘤免疫治疗药物，是世界上第一个肿瘤免疫治疗双抗新药，已于2022 年6 月29 日获NMPA批准上市，用于既往接受含铂化疗治疗失败的复发或转移性宫颈癌患者的治疗。卡度尼利加含铂化疗联合/不联合贝伐珠单抗一线治疗持续、复发或转移性宫颈癌的NDA于 2024 年 4 月获 CDE 受理。

卡度尼利单抗与纳武利尤单抗联合伊匹木单抗相比，显著降低两种单抗联合治疗难以克服的毒性反应，安全性更优。卡度尼利单抗同时精准靶向PD-1和CTLA-4两个经过验证的免疫检查点，协同发挥了两者广谱抗肿瘤作用。根据卡度尼利单抗说明书，接受单药治疗的 458 例患者中，所有级别的不良反应发生率为83.6%。发生率≥10%的不良反应包括：皮疹（23.1%）、贫血（16.4%）、甲状腺功能减退症（16.2%）。3 级及以上不良反应发生率为 20.3%。

《CSCO 宫颈癌诊疗指南》将帕博利珠单抗和纳武利尤单抗作为PDL-1阳性人群的首选推荐，将贝伐珠单抗或化疗（白蛋白紫杉醇等）作为全人群2B类推荐。在既往含铂化疗治疗失败的复发/转移性宫颈癌，中位PFS 为3.75 个月，中位OS为17.51 个月（化疗为 9.4 个月，贝伐珠单抗为 7.29 个月），疗效显著优于贝伐珠单抗和化疗，无论在 PD-L1 表达阳性还是阴性的人群中，卡度尼利单抗的治疗均展示出显著的抗肿瘤效果。在 PD-L1 表达阳性人群中，卡度尼利单抗的数据优于目前已在美国批准的 K 药（中位 PFS 为 2.1 个月，中位 OS 为11 个月）（非头对头）。

2023 年 11 月 23 日，卡度尼利单抗联合含铂化疗+/-贝伐珠单抗对比安慰剂联合含铂化疗＋/- 贝伐珠单抗用于一线治疗持续、复发或转移性宫颈癌的III 期临床研究达到由 BICR 评估的 PFS 的主要研究终点。铂类-紫杉醇联合贝伐珠单抗已被确定为R/M CC 的标准治疗方案，产生 55.8% 至 64.5% 的ORR 和9.2 至10.8个月的mPFS 和 16.4 至 19.1 个月的 mOS。先前已发布的II 期数据显示，卡度尼利10mg/kg Q3W+化疗合贝伐珠单抗时，中位随访时间为15.01 个月，mPFS和mOS均未达到。该剂量组中，PD-L1 CPS＜1 的人群占比为41.4%，该人群的ORR为75.0%，表明卡度尼利联合标准治疗能为 PD-L1 阴性人群提供高效的免疫疗法。

3.2 胃癌：不区分 PD-L1 表达全人群获益，将全面改写晚期胃癌结局

既往研究已表明，患者 PD-L1 低表达/阴性接受免疫治疗的疗效普遍不佳。AK104-302 研究中，PD-L1 CPS＜5（PD-L1 低表达）和PD-L1 CPS＜1（PD-L1阴性）人群占比分别达 49.8%和 23%，期中分析结果显示，中位随访时间达18.7个月，卡度尼利联合治疗组和对照组接受后续系统治疗的比例分别为36.4%vs 50.5%，后续治疗使用 PD-1/L1 抑制剂的分别占 11.1% vs 21.6%。无论PD-L1 表达，mOS为15个月，12 个月 OS 率为 57.3%，全人群死亡风险降低38%（HR=0.62）；PD-L1CPS≥5 时，mOS 为达到，死亡风险降低 44%（HR=0.56）。卡度尼利联合化疗一线治疗晚期胃或胃食管结合部腺癌的NDA于2024年1月获 CDE 受理。2024 CSCO 免疫检查点抑制剂指南新增表格推荐:卡度尼利单抗联合XELOX,无论 PD-L1 表达状态,I 级推荐(1A 类)。

3.3 肝细胞癌：2 期数据优异，一线治疗和术后辅助全人群治疗潜力大

据 GLOBOCAN 2020 统计数据，2020 年全球肝癌新发病例90.6 万，中国约42.3万例，占全球肝癌新发病例 46.7%。目前我国肝癌5 年生存率仅为12.1%，存在巨大未被满足的临床需求。中晚期肝癌（ CNLCIIb、IIIa、IIIb 期）手术后总体生存欠佳，当前系统抗肿瘤治疗可以为中晚期肝癌患者提高手术切除率和降低术后复发转移。肝细胞癌系统抗肿瘤治疗的一线治疗主要为 IO 联合抗血管疗法：阿替利珠单抗+贝伐珠单抗、信迪利单抗+贝伐珠单抗类似物、仑伐替尼、替雷利珠单抗、索拉非尼等。2023 年 ESMO 会议，卡度尼利联合仑伐替尼作为新型IO联合抗血管方案一线治疗 HCC 疗效优异。中位随访时间为 27.4 个月。当卡度尼利的剂量为6mg/kgQ2W时，ORR 为 35.5%，mDoR 为 13.6 个月，mPFS 为 8.61 个月，mOS 为27.1 个月；15mg/kgQ3W 时，ORR 为 35.7%，mDoR 为 13.7 个月，mPFS 为9.82 个月，mOS尚未达到；本临床研究结果验证了卡度尼利与仑伐替尼联合方案的协同效应，初步疗效数据优于当下获批疗法（阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗 mOS 为24 个月）。卡度尼利覆盖手术 HCC 和晚期 HCC 肝癌全人群。目前卡度尼利用于高复发风险肝细胞癌根治术后辅助治疗的注册性 III 期临床研究（AK104-306）正在开展中，目前尚无国际标准的辅助治疗方案。肝癌辅助治疗最大的进展是IMbrave050研究，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗减少 28%的术后复发转移风险（HR=0.72），为原发性肝癌诊疗指南（2024 年版）的 A 级推荐。

3.4 多个一线适应症有望 25-27 年获批，预计销售峰值超50 亿元

卡度尼利单抗的未来增长点，主要是：1）后线往前线和辅助疗法拓展，比如宫颈癌从 2/3L 做到 1L，肝癌 1L 和术后辅助；2）适应症的拓展，从宫颈癌拓展到胃癌、肝癌和非小细胞肺癌。目前 6 项 III 期关键性临床同步进行中。考虑到胃癌、宫颈癌均覆盖 PD-L1 低表达人群，我们预计卡度尼利单抗在国内销售峰值超50亿元。

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