2024年康方生物研究报告：打造新一代IO创新药旗舰，强势出海未来可期

1.十年磨一剑，bigpharm 大势初成

1.1 高管团队经验丰富，公司发展基底夯实

康方生物是一家集研究、开发、生产及商业化全球病人可负担的创新抗体新药于一体的 生物制药公司，2020 年 4 月 24 日正式在香港联合交易所有限公司主板挂牌上市。自成立以 来，公司打造了独有的端对端康方全方位新药研究开发平台（ACE Platform），建立了以 Tetrabody 双特异性抗体开发技术、抗体偶联（ADC）技术平台、mRNA 技术平台及细胞 治疗技术为核心的研发创新体系，国际化标准的 GMP 生产体系和运作模式先进的商业化体 系，成为了在全球范围内具有竞争力的生物医药创新公司。 两大核心双抗已在国内获批上市，正式迈入商业化高速增长的 2.0 阶段。2022 年 6 月， 公司全球首创的肿瘤双免疫检查点双抗开坦尼®（PD-1/CTLA-4 双抗，卡度尼利单抗注射 液）获批上市。2024 年 5 月，公司另一全球首创双抗新药依达方®（PD-1/VEGF 双抗，依 沃西单抗注射液）获批上市。

公司核心高管团队行业经验丰富。董事长夏瑜博士在制药企业与学术研究界拥有多年经 验，曾在美国艾伯维、德国拜耳等多家药企任职，在技术平台构建、工艺开发等方面积累了 深厚的经验。高管团队架构清晰分工明确，涵盖了从临床前药物设计研发到商业化全链条， 为公司发展保驾护航。

公司股权结构稳定。夏瑜、李百勇、王忠民博士三个创始人通过直接或间接方式分别持 有公司 28.12%、6.38%、5.37%的股权。

1.2 在研管线储备丰富，生产运营产能稳定

公司目前在研药物 50 余项，涵盖肿瘤、自身免疫疾病、代谢疾病等领域。其中共有 19 款药物进入临床试验阶段，包含 6 款潜在全球首创（first-in-class）或同类最佳（best-in-class） 双特异性抗体。

肿瘤领域为公司核心布局。已商业化产品包括卡度尼利、派安普利及普特利，其中 核心大单品开坦尼（卡度尼利,PD-1/CTLA-4）正积极拓展各项适应症布局；依沃 西单抗（PD-1/VEGF,AK112）作为关键中坚产品已于 2024 年 5 月 24 日获批上 市用于 EGFR-TKI 耐药后的 NSCLC，1L 治疗 PD-L1 阳性 NSCLC 的 sNDA 已于 7 月 29 日获 NMPA 受理，公司此前公告取得强阳性结果，单药显著延长患者 PFS，风险比 HR 显著优于预期，尤其在 PD-L1 TPS 1~49%人群中 PFS 获益非常显著， 在鳞癌/非鳞癌等亚组分析中均显示强阳性结果，同时肝癌、胃癌等适应症正在进 行 II 期临床试验，积极探索适用场景；此外还有佐斯利单抗（CD73,AK119）、普 络西单抗（VEGFR-2,AK109）、莱法利单抗（CD47,AK117）等储备管线正在积 极推进，形成纵深战略布局。

自 免 / 代 谢 领 域 同 样 覆 盖 面 广 阔 ， 管 线 布 局 丰 富 多 样 ， 包 括 依 若 奇 单 抗 （IL-12/IL-23,AK101）、古莫奇单抗（IL-17,AK111）、曼多奇单抗（IL-4R,AK120） 和伊努西单抗（PCSK9,AK102）。

2024 年 2 月 9 日，中山康方与东瑞制药（2348.HK）签署协议，受让康融东方 35%的 股权。本交易完成后，康融东方将成为康方生物的全资子公司，其旗下的中新广州知识城生 物制药基地将为公司所用，将与国家健康科技产业基地园区和中山翠亨-康方湾区科技园协 同调配，充分发挥产能优势。目前公司已投入运行 54000L 产能，有计划继续稳定扩张以满 足公司未来临床和商业化需求，公司符合 GMP 要求的生产设施是按照 FDA、EMA 和 NMPA 的规章设计的，支持从药物发现到工艺开发、GMP 合规试点和商业生产的药物开发全流程。

领先的技术平台赋能药物研发。ACE 平台：ACE 平台贯通于候选药物从开发到生产销 售的全生命周期，使得公司对外部服务体系的依赖极低，保证并促进新药开发过程的高效运 作，提高成功率，且有效降低开发成本。Tetrabody 技术：Tetrabody 技术是康方生物自 主开发的、用于设计及生产创新四价双特异性抗体的专有技术。该技术克服了由于双特异性 抗体的高分子量导致的低效表达水平、双特异性抗体的结构异质引起的工艺开发障碍、以及 由于双特异性抗体缺乏稳定性而导致的药物不可成药性等 CMC 难题。

收入&利润端：公司 2023 年实现收入 45.26 亿元（包括技术授权及合作收入 29.23 亿 元），同比增长 440.35%；归母净利润 20.28 亿元，同比增长 273.60%。公司 2023 年销 售毛利润 14.98 亿元，同比增长 48.32%。核心产品开坦尼 2023 年营收 13.58 亿元，同比 增加 148.72%。

费用：公司 2023 年研发费用为 12.54 亿元，同比下降 5.22%，研发更为聚焦。销售费 用为 8.90 亿元，同比增加 61.11%，商业化团队的拓展是开坦尼销售额上涨的重要原因。管 理费用为 2.00 亿元，同比上升 0.50%，与 2022 年基本持平。

2. 卡度尼利单抗：销售放量势头强劲，大 适应症商业化在即

2.1 全球首创，大适应症布局全面，市场格局较好

卡度尼利单抗（商品名：开坦尼®）是公司自主研发的全球首创 PD-1/CTLA-4 双特异 性肿瘤免疫治疗药物，已于 2022 年 6 月 29 日获得国家药品监督管理局的批准，用于既往 接受含铂化疗治疗失败的复发或转移性宫颈癌患者的治疗，是世界上第一个肿瘤免疫治疗双 抗新药，也是中国的第一个双特异性抗体新药。卡度尼利单抗已被《中国临床肿瘤学会（CSCO） 宫颈癌诊疗指南（2023）》、《妇科肿瘤免疫检查点抑制剂临床应用指南（2023 版）》、 卫健委《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（2022 年版）》、《肝细胞癌免疫联合治疗多 学科中国专家共识(2023 版)》、《中国食管癌放射治疗指南（2023 版）》、《美国国家综 合癌症网络（NCCN）临床实践指南 2023.V1：中国版》等临床指南重磅推荐。

卡度尼利单抗主要用于治疗胃癌、肝癌、肺癌、宫颈癌、胰腺癌、食管鳞癌等多种恶性 肿瘤。相关临床研究数据显示，卡度尼利与 PD-1 单抗联合 CTLA-4 单抗的联合疗法相比， 毒性显著降低，具有明显的安全性和疗效优势。目前，卡度尼利加含铂化疗联合/不联合贝 伐珠单抗一线治疗持续、复发或转移性宫颈癌的新药上市申请，以及卡度尼利联合化疗一线 治疗晚期胃或胃食管结合部腺癌的新药上市许可申请，均已被 CDE 受理。40+项由研究者发 起的 IIT 研究研究，涵盖非小细胞肺癌、鼻咽癌、宫颈癌等 20+治疗领域正在进行中。

目前全球上市的 PD-1/CTLA-4 双抗仅有公司的卡度尼利单抗一款药物，是该细分领域 的 FIC 药物。除公司的卡度尼利单抗已上市外，国内进度最快的研发管线为阿斯利康的 volrustomig、默沙东的 quavonlimab+pembrolizumab、康宁杰瑞的 erfonrilimab 以及 齐鲁制药的艾帕洛利单抗/托沃瑞利单抗，其余各药物均处于 II 期或更前端研发阶段，卡度 尼利单抗竞争格局占有较大优势，预计将在相当一段时间内处于优势地位。

2.2 已获批 2/3L 宫颈癌，1L 宫颈癌 NDA 已受理

卡度尼利单抗于 2022 年 6 月 29 日获得国家药品监督管理局的批准，用于既往接受含 铂化疗治疗失败的复发或转移性宫颈癌患者的治疗。2020 年中国宫颈癌新发病例 11.0 万， 死亡病例 5.9 万，为世界第二大宫颈癌疾病负担国。预计到 2040 年，中国宫颈癌死亡病例 将达 7.5 万例，相比 2020 年增长 26.3%，是发病和死亡病例增长最快的肿瘤之一。需要指 出的是，相较于早期宫颈癌约 92%的 5 年生存率，晚期宫颈癌 5 年生存率仅约 17%，临床 亟需更有效的治疗手段。 近年来，得益于免疫治疗在宫颈癌领域所取得的进展，国际权威指南已推荐免疫治疗用 于晚期/复发性宫颈癌治疗。但是，单免疫通路抑制方案的治疗获益仍较为有限。在 KEYNOTE-158 研究中，即便是 PD-L1 阳性患者的 ORR 也仅为 14.6%。此后，其他 PD-1抑制剂单药二/三治疗复发/转移性宫颈癌的 ORR 也未能超过 18%。因此，如何在保持治疗 方案安全性和耐受性的前提下，进一步提高治疗获益，成为了宫颈癌治疗进入免疫时代后所 面临的重要临床需求之一。

根据临床数据显示，与 PD-1 单药或 PD-1 联用 CTLA-4 相比，卡度尼利单抗针对 2L/3L 宫颈癌体现出“高效低毒”的特性，数据优于其他产品。卡度尼利单抗的 ORR 为 33%，mPFS 为 3.75 月，mOS 为 17.51 月，而≥3 TRAEs 发生率 27.0%，可见卡度尼利单抗疗效更优， 不良反应更低。

卡度尼利单抗用于加含铂化疗联合/不联合贝伐珠单抗一线治疗持续、复发或转移性宫 颈癌的适应症已于 2024 年 4 月 24 日 CDE 受理上市申请。本次申请依据的临床结果发表于 《临床癌症研究》，研究结果延续了发布于 2022 年 ASCO 年会发表数据呈现出的明显优势， 且随着随访时间进一步延长，卡度尼利联合标准治疗一线治疗复发/转移性宫颈癌的疗效优 势更加明确，表明卡度尼利联合标准治疗能为 PD-L1 阴性人群提供高效的免疫疗法，潜在 获益人群更多。

卡度尼利一线治疗晚期宫颈癌 III 期研究达到 PFS 和 OS 双主要终点。公司 2024 年 7 月 16 日宣布，卡度尼利联合含铂化疗+/-贝伐珠单抗对比安慰剂联合含铂化疗＋/-贝伐珠单 抗用于一线治疗持续、复发或转移性宫颈癌的 III 期临床研究（AK104-303）在期中分析中 达到总生存期（OS）主要研究终点，尤其在 PD-L1 CPS＜1 人群中，卡度尼利联合疗法同 样取得了优异的 PFS 和 OS 数据，临床获益显著（KEYNOTE-826 研究针对 PD-L1 CPS＜1 人群，治疗组 OS 的 HR 约为 1，提示帕博利珠单抗方案治疗没有生存获益）。详细数据将 于 2024 年下半年在全球学术会议和期刊杂志上公布。

2.3 1L 胃癌 NDA 已受理

目前国际上已有多项 III 期研究结果证明了免疫检查点抑制剂联合化疗在 GC/GEJC 治疗 中的协同作用。与 PD-1 单药治疗相比，抗 PD-1 和抗 CTLA-4 药物的联合治疗拥有更高反 应率，但单靶点药物联合的毒副作用也更高。 卡度尼利单抗联合化疗一线治疗不可手术切除的局部晚期或转移性胃腺癌或胃食管结 合部腺癌（GC/GEJC）的关键 III 期临床（CTR20211567）已顺利完成，公司于 2024 年 1 月 5 号向 CDE 提交了上市申请。同时卡度尼利单抗联用 AK109 与化疗用于 PD-(L)1 治疗后 进展胃/胃食管结合部腺癌的 III 期临床已启动，有望填补胃癌 2L 免疫治疗空白。

此项关键 3 期临床试验（CTR20211567）是全球首个 PD-1/CTLA-4 双特异性抗体联 合化疗一线治疗胃癌的临床研究，共入组 610 例受试者，主要研究终点为比较卡度尼利单抗 联合 XELOX 方案与安慰剂联合 XELOX 方案在意向治疗（ITT）人群的总生存（OS）。根据 康方生物公布的该 III 期临床试验结果，卡度尼利单抗+XELOX 组的各项指标均显现出显著 获益： 总 mOS（15.0m vs 10.8m, HR=0.62）及亚组 mOS（PD-L1 CPS≥5: NE vs 10.6m, HR=0.56; PD-L1 CPS＜5: 14.8m vs 11.1m, HR=0.70）显著提高； 总 mPFS（7.0m vs 5.3m, HR=0.53）及亚组 mPF（PD-L1 CPS≥5: 6.9m vs 5.5m, HR=0.51; PD-L1 CPS＜5: 6.9m vs 4.6m, HR=0.60）显著提高； 总 ORR（65.20% vs 48.90%）显著提升。 相较于已获批的 PD-1 药物，PD-L1 低表达人群获益显著，带来显著更优的免疫治 疗方案。

2.4 肝癌术后辅助 3 期入组中

据 GLOBOCAN 2020 统计数据，2020 年全球肝癌新发病例 90.6 万。中国约 42.3 万 例，占全球肝癌新发病例 46.7%。目前我国肝癌 5 年生存率仅为 12.1%。肝细胞癌（HCC） 是最常见恶性肿瘤之一，占原发性肝癌 85%~90%，而且发病率呈上升趋势。 肝癌术后复发率高，全球尚无公认标准治疗方案。约 30%的 HCC 诊断时为早期，而对 于肝功能良好的早期 HCC，手术切除是首选治疗方案。但手术治疗后，5 年复发率达 50%~70%，2 年复发率高达 70%。与无复发和晚期复发（>2 年）的患者相比，早期复发 （≤2 年）的患者总生存期（OS，P<0.001）及复发后生存期（PRS，P<0.001）显著更差。 因此降低术后复发率是提高 HCC 整体疗效的关键。目前 CSCO 指南并无肝癌术后辅助标准 治疗方案推荐。免疫治疗在晚期 HCC 中的疗效已被证实，而针对免疫治疗在 HCC 术后辅助 治疗中发挥作用的相关研究仍在探索阶段。

公司的卡度尼利单抗的单药术后辅助治疗高复发风险肝细胞癌的 III 期临床试验已入组 过半，目前正积极推进，预期今年内完成患者招募。 卡度尼利单抗的另一大关键适应症拓展癌种，非小细胞肺癌适应症的 III 期关键注册性临 床目前患者正在入组。该临床试验是一项 AK104 联合化疗对比替雷利珠单抗联合化疗一线 治疗 PD-L1 表达阴性的非小细胞肺癌（NSCLC）有效性与安全性的随机、双盲、Ⅲ期临床 研究（CTR20232128），旨在评价卡度尼利单抗不同剂量及频率联合化疗在 PD-L1 表达阴 性的 NSCLC 人群输注反应（IRR）的发生率，以及与替雷利珠单抗对比，验证其在 PD-L1 表达阴性的 NSCLC 患者中的疗效。III 期试验预计 2025 年内完成，届时有望成为卡度尼利 单抗的又一主力营收方向。

3. 依沃西：新一代 I/O 治疗基石产品，国 际化曙光渐渐明晰

3.1 国内获批上市，特异化机制优势，抢占肺癌

依沃西单抗（Ivonescimab，商品名：依达方®）是公司自主研发的、全球首创PD-1/VEGF 双特异性肿瘤免疫治疗药物，兼备抗 PD-1 和抗 VEGF 功能的双特异性单克隆抗体。 结构优化，实现疗效与安全性的完美平衡。与单纯联用 PD-1 抑制剂和 VRGF 抑制剂相 比，AK112 对于 Fc 段的改造可以有效降低 ADCC、CDC 效应，在保证抗肿瘤活性的同时有 效降低毒副反应。在进入人体后，通过 PD-1 靶点实现 T 细胞募集，VEGF 靶点在发挥抗肿 瘤血管生成作用的同时，还可以有效缩短 T 细胞与肿瘤细胞之间的物理距离，实现对肿瘤的 精准高效打击，达到降低肿瘤负荷的作用。在体外模拟研究中，当有 VEGF-A 存在时，可将 依沃西单抗与 PD-1 的结合能力提升 18 倍以上；当有 PD-1 存在时，可将依沃西单抗与 VEGF-A 的结合能力提升 4 倍以上。由于 VEGF-A 与 PD-1 在肿瘤微环境中的表达量远高于 正常组织，因此，在一个适当剂量下，基于协同增效机制，依沃西单抗可在肿瘤组织中发挥 更好的抗血管生成和免疫治疗作用，而在正常组织中产生这些效应的强度大幅降低，从而整 体上实现疗效与安全性的完美平衡。

PD1/VEGF 双抗与 PD1+VEGF 联合用药机制上有何不同？1）特异性聚焦肿瘤： PD1/VEGF 双抗通过 PD1 靶向识别机制，可以特异性在肿瘤组织中发挥抗血管生成和免疫 治疗作用。而双药联合则是药物全身循环，会出现喉咙哑等不良反应。2）剂量调整：双药 联合方便患者根据实际情况调整单药的剂量，而一般双抗不好确定用药比例，AK112 则是在 适当剂量下，基于协同增效机制，整体上实现疗效与安全性的完美平衡。

目前依沃西单抗已于 2024 年 5 月 24 日获批上市，适应症为联合化疗用于治疗经表皮 生长因子受体（EGFR）酪氨酸激霉抑制剂（TKI）治疗后进展的 EGFR 突变的局部晚期或转 移性非鳞状非小细胞肺癌（nsq-NSCLC），2299 元/100mg/10ml/瓶，其他适应症布局正 积极稳步进行中，1L 治疗 PD-L1 阳性 NSCLC 的 sNDA 已于 7 月 29 日获 NMPA 受理，预 计 2024 下半年会陆续启动新的注册临床研究。

3.2 EGFR-TKI 耐药 NSCLC 已获批上市

非小细胞肺癌是肺癌的主要亚型，其患者数占肺癌患者总数的 85%。在中国，非小细胞 肺癌拥有庞大的患者基数，新发病例数于 2020 年达到了 78.5 万人，其 2016 年至 2020 年 间的年复合增长率为 3.2%。预计其新发病例数将在未来 5 年持续上升，在 2025 年将进一 步增加到 92.0 万人，年复合增长率为 3.2%。由于不健康的生活方式和吸烟习惯，预计中国 2030 年非小细胞肺癌新发病例数将达到 105.7 万人，年复合增长率为 2.8%。 TKI 耐药后仍以含铂双药化疗，存在较大未满足的临床需求。EGFR-TKI 治疗失败后， 后续治疗往往显示出非常有限的临床疗效，抗 PD-(L)1 单药治疗在 EGFR-TKI 耐药后患者中 并未显示出生存获益。急需开发新策略以改善这类患者的疗效和预后。海外当前标准疗法仍 为含铂双药化疗，国内已于 2023 年 5 月获批信迪利+贝伐+双药化疗的四药联合方案。

为何 PD1 单药免疫疗法效果不佳？为何联合 VEGF 又有效果？—可能原因在于肿瘤微 环境改变。 1) TKI 治疗耐药之后肿瘤微环境发生变化主要表现为 PD-L1 表达的上调；同时， EGFR-TKI 治疗后存在 CD8+ TIL 水平升高、新抗原释放，“冷肿瘤”到“热肿瘤”的改变等。奥希替尼耐药时出现了更加明显的免疫抑制性的微环境，其特征是 T 细 胞浸润和活化减少，而巨噬细胞浸润和 M2 极化增加，以上这些改变导致 PD1 免 疫疗法效果不佳。 2) 抗血管药物(VEGF)可以改善肿瘤微环境，减少肿瘤免疫抑制因素的影响，因此 PD1 联合 VEGF 可以充分发挥靶免协同疗效。

依沃西单抗通过公司独有 Tetrabody 技术整合 PD-1/VEGF 双抗代替联合用药，产生协 同增效机制，可在肿瘤组织中发挥更好的抗血管生成和免疫治疗作用。依沃西单抗的联合化 疗用于治疗经 EGFR-TKI 治疗后进展的 EGFR 突变的局部晚期或转移性 nsq-NSCLC 适应症 III 期结果已于 2024 年 5 月 24 日的 ACSO 会议上口头汇报，并于同日该适应症获批，为一 线 EGFR-TKI 治疗耐药 NSCLC 患者带来全新选择。 与同样是针对 EGFR-TKI 耐药后治疗的同类产品相比，依沃西单抗体现出了更优异的综 合性能。具体体现在：  既往联合用药研究虽 PFS 具有显著获益，但 OS 没有统计学获益。CheckMate 722 和 KEYNOTE 789 相继失败后，宣告 PD-L1/1 联合化疗的方案基本走不通。研发 方向进一步升级为免疫联合化疗及抗血管。 与埃万妥单抗及帕博利珠单抗实验组对比，具有更长的 mPFS（7.06 月）及较低的 风险比（HR=0.46），表明依沃西单抗的有效性； 客观缓解率（ORR）相对较高，为 50.60%，侧面反映有效性； 安全性方面，可能由于良好的肿瘤局部靶向性和双抗架构的优异性，没有观察到明 显的贝伐珠单抗不良反应，AK112 产生的不良反应可以通过后续治疗得到缓解。

通过对比依沃西单抗临床试验 HARMONi-A 的中国部分已发布数据与信达生物的信迪 利单抗临床试验 ORIENT-31 对比，体现出依沃西单抗的显著优势： 依沃西单抗的患者基线更加恶劣：接受依沃西单抗治疗的患者中既往接受过三代 EGFR-TKI 治疗的患者总比例达到 86.3%，而信迪利单抗治疗患者中既往接受过三 代 EGFR-TKI 治疗的患者比例仅有 34%（信迪利单抗+化疗组）； 依沃西单抗的疗效更好：在患者基线更为恶劣的前提条件下，依沃西单抗的 mPFS 为 7.06 月，比信迪利单抗+化疗组的 5.5 月疗效更好，接近信迪利单抗+IBI305+ 化疗的三联疗法 mPFS（7.2 月）； 依沃西单抗的各组分型效果均较好：依沃西单抗的总体风险比（HR）为 0.46，小 于信迪利单抗+化疗组的 0.51 与信迪利单抗+IBI305+化疗组的 0.72，同时各分型 亚组的 HR 均体现出显著的优势； 依沃西单抗在患者基线更为恶劣的条件下，试验结果更加优效，疗效更加显著。基于 HARMONi-A 中国部分的 III 期注册性临床试验数据，CDE 于 2024 年 5 月 24 日通过了依 沃西单抗的联合化疗用于治疗经 EGFR-TKI 治疗后进展的 EGFR 突变的局部晚期或转移性 nsq-NSCLC 适应症审批，更显市场对依沃西单抗的充足信心。

3.3 1L PD-L1 阳性 NSCLC(头对头 K 药)结果强阳性

依达方®（通用名：依沃西单抗注射液）单药一线治疗 PD-L1 表达阳性（PD-L1 TPS ≥1%）的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的新药上市申请（sNDA），已于 2024 年 7 月 29 日获 NMPA 受理。 1L 野生型 NSCLC 疗法不断演变，AK112 有望代替 K 药成为新基石用药。 KEYNOTE-042 前期 PFS 获益不足，主要依靠 TPS≥50%人群驱动。 KEYNOTE-189 和 KEYNOTE-407 证明 PD-1 联合化疗在 1L 野生型 NSCLC 中显著获益，成为当下标准疗法。 后续作为 PD1 进阶版的双抗、以及化疗进阶版的 ADC，均展现强大治疗潜力。

公司 2024 年 5 月 31 日的公告声明，康方依沃西单药对比帕博利珠 1L 治疗 PD-L1 阳 性 NSCLC 的 III 期临床获决定性胜出阳性结果，达到无进展生存期（PFS）的主要研究终点： HARMONi-2（AK112-303）研究数据表明，在意向治疗人群(ITT)中，依沃西组 相较于帕博利珠组显著延长了患者无进展生存期（PFS），风险比（HR）显著优于 预期。依沃西成为全球首个且唯一在 III 期单药头对头临床研究中证明疗效显著优 于帕博利珠单抗的药物； 依沃西组在 PD-L1 TPS 1-49%和 PD-L1 TPS ≥50%的人群中，PFS 获益均非常显 著； 依沃西组各个亚组疗效分析均显示强阳性结果，包括鳞癌、非鳞癌，有/无肝转移、 有/无脑转移等患者人群； 本临床试验共入组 398 例受试者，其中 PD-L1 TPS 1-49%占比为 57.8%，PD-L1 TPS≥50%占比为 42.2%，与真实世界患者表达水平分布一致； 依沃西组总体安全性良好，无新的安全性信号。

国内 HARMONi-2（AK112-303）的强阳性结果，增强海外 HARMONi-3 成功信心。 1) IO 拖尾效应下 PFS 获益有望转化为 OS 获益：国内 AK112-303 研究的 PFS HR 显著优于预期，在 IO 拖尾效应下，有望转化为 OS 获益。 2) AK112-303 在 TPS 1-49%人群获益显著：参考 K 药单药 KEYNOTE-042，主要 依靠 TPS≥50%人群驱动，前期获益不足导致 PFS 不显著，而 AK112-303 在 PD-L1 TPS 1-49%人群获益显著。3) AK112-303在鳞癌人群获益显著：海外HARMONi-3针对1L 转移性sq-NSCLC， 而 AK112-303 亚组分析显示，鳞癌患者 PFS 获益非常显著，这一结果增强海外临 床成功信心。 LEAP-006/007/008（K 药+仑伐替尼）的失败并不能否定 VEGF+IO 的潜在 OS 获益 可能性。1）联合用药的高毒性可能抵消了仑伐替尼带来的临床获益，导致 PFS 和 OS 无法 获益。2）仑伐替尼通过抑制 VEGFR-3，进而抑制淋巴管的生成，影响 T 细胞在肿瘤微环境 的活化和浸润，抑制 PD-1 发挥作用。3）AK112 首先安全性好，不会因为高毒性导致生存 获益受损，其次 AK112 不靶向 VEGFR-3，相反还会促进与 PD-1 的亲合力发挥协同效应。

依沃西单抗的肺癌相关其他适应症正在有序同步推进中，包括 1L 局部晚期或转移性鳞 状非小细胞肺癌（III 期入组中）、1L 转移性鳞状非小细胞肺癌（HARMONi-3 中国部分进 行中）及新辅助/辅助治疗非小细胞肺癌（II 期）等，特别是其在鳞癌领域布局全面，临床数 据较好，有望加强依沃西单抗在肺癌领域的优势。

3.3 50 亿美金海外授权Summit

商业化方面，2022 年 12 月 6 日，康方生物宣布将授予 Summit Therapeutics 于美国、 加拿大、欧洲和日本的开发和商业化依沃西（PD-1/VEGF 双特异性抗体）的独家许可权。 康方生物将获得 5 亿美元的首付款。包括开发、注册及商业化里程碑款项付款，该交易总金 额有望高达 50 亿美元。同时康方生物还将收到销售净额的低双位数比例的提成作为依沃西 的特许权使用费。 2024 年 6 月 3 日，康方生物宣布与 Summit Therapeutics（简称 Summit）签署了补 充许可协议，在双方原有关于 PD-1/VEGF 双特异性抗体依沃西的合作许可协议下，拓展依 沃西的许可市场范围。根据补充许可协议，康方生物将获得 7000 万美元的首付款和里程碑 款，以及依沃西在新增许可市场的销售提成（提成比例与 2022 年 12 月 5 日双方签订的合 作协议的比例一致）。Summit 将新增获得依沃西在中美、南美、中东和非洲等相关市场的 开发及商业化独家权益。 Summit 公司成立于 2003 年，并于 Nasdaq 上市（代号“SMMT”）。Robert W. Duggan 先生是 SUMMIT 公司董事会主席兼 CEO。Duggan 先生曾任 Pharmacyclics, Inc.的董事会 主席兼 CEO，也是其最大的投资人。在 2008 年至 2015 年任职期间，负责主导了伊布替尼 （IMBRUAVICA®）多个亿元级别的合作和授权交易,包括 2011 年与 Johnson & Johnson的合作,以及在 2015 年以 210 亿美元将 Phaymacyclics 出售给 AbbVie。Summit 的核心管 理和领导团队拥有非常优秀的过往药物开发及商业化的成功经验。其主要核心成员都是 Pharmacyclics 的核心成员，药物开发专家团队业界顶尖，曾成功地将全球首创的重磅药物 伊布替尼（IMBRUAVICA®）的十多种适应症迅速推向市场。 随着临床试验结果的初步披露，康方生物及 Summit 公司的股价应声而涨。而后全球顶 级医药投资机构 Baker Brothers 于 2024 年 6 月 3 日主动提出以每股 9 美元的价格购买约 222 万股 Summit 公司普通股要约，使 Summit 公司获得约为 2 亿美元的总收益，彰显投 资者信心。

4. 丰富的肿瘤与自免在研管线

4.1 派安普利单抗：PD-1 单抗，肿瘤基础治疗

安尼可®（PD-1 单克隆抗体，派安普利单抗注射液）是目前全球唯一采用 IgG1 亚型并 进行 Fc 段改造的新型差异化 PD-1 单抗，能够更有效增强免疫治疗疗效，且减少不良反应， 用于治疗肺癌、淋巴瘤、鼻咽癌、肝癌、胃癌等重大疾病，临床研究显示出优越的安全性和 疗效性。 目前安尼可®已经获得国家药品监督管理局批准上市，用于联合化疗一线治疗局部晚期 或转移性鳞状非小细胞肺癌，以及治疗至少经过二线系统化疗复发或难治性经典型霍奇金淋 巴瘤，和二线及以上治疗转移性鼻咽癌患者。安尼可®已在国内成功提交一线治疗转移性鼻 咽癌的上市申请，另外，安尼可®治疗肝癌、胃癌等适应症的临床试验正在高效推进中。 商业化方面，公司与正大天晴达成独家销售协议。中山康方 2019 年 6 月起和正大天晴 合作成立合资公司，两家公司自此建立了长期稳定的合作关系，康方生物拥有正大天晴旗下 安罗替尼联合疗法的独家权利。2021 年 12 月，康方生物授予正大天晴 AK105 在中国的独 家销售权，加强了双方的业务合作关系。根据该协议，正大天晴获授权作为安尼可®在中国 的唯一销售单位，负责安尼可®的市场开发，产品推广和销售。目前国内共有 17 款 PD-(L)1 药品上市。

4.2 普络西单抗：抑制肿瘤血管生长的单抗药物

AK109（普络西单抗）是康方生物开发的一款人源化抗 VEGFR2 单抗，能够有效抑制 VEGF/VEGFR-2 结合所诱导的血管内皮细胞增殖，从而干扰肿瘤新生血管形成，抑制肿瘤的 发生及发展。

据医药魔方数据库统计，全球单抗类药物仅雷莫西尤单抗（礼来）一款上市，AK109 处于 III 期临床阶段，研发进度领先，同样处于 III 期临床的还有 BC001（步长制药）和金妥 昔单抗（金赛药业）。

目前，康方生物就 AK109 的开发思路是与卡度尼利单抗组成联合疗法。在实体瘤患者 中进行的 I 期研究（n=40）结果显示，AK109 单药治疗的效果不佳，ORR 仅有 10%。2021年 6 月，康方生物启动了 AK109+卡度尼利单抗±化疗二线治疗晚期胃癌或胃食管交界处腺 癌的 Ib/II 期 AK109-201 研究，其研究结果已在今年的 ASCO 上公布。 试验的中位随访时间 7.3 个月，53 例患者接受了至少 1 次基线后的肿瘤评估。两组 ORR 分别为 48.0%和 35.7%，DCR 分别为 96.0%和 92.9%，中位 PFS 分别为 6.8 个月（95%CI： 4.1-11.2）和 4.9 个月（95%CI：3.2-7.1）。中位缓解持续时间（DoR）第 1 组尚未达到， 而第 2 组为 4.0 个月（95%CI：1.58-NE），中位 OS 两组均未达到，9 个月 OS 率分别为 65.5%（95%CI：33.2-85.0）和 34.0%（95%CI：9.5-60.9）。 安全性方面，3-4 级与治疗相关的不良事件（TRAEs）发生率≥10%，包括中性粒细胞 计数减少（27.6% vs 33.3%）、白细胞计数减少（10.3% vs 26.7%）和血压升高（13.8% vs 10.0%）。未发现新的安全信号。 在免疫化疗后进展的 G/GEJ 癌症患者中，卡度尼利单抗+普络西单抗+紫杉醇作为二线 疗法显示出可控的安全性和令人鼓舞的疗效。免疫联合 VEGFR-2 靶向治疗有望成为免疫治 疗耐药后的潜在治疗方案。

4.3 莱法利单抗：覆盖血液瘤+实体瘤的 CD47 单抗

CD47 是一种广泛表达的跨膜糖蛋白，广泛表达于体细胞表面，可与信号调节蛋白 α (SIRP α)、血小板反应蛋白 (TSP1) 以及整合素相互作用，介导凋亡、增殖、免疫等一系列 反应。其作用机制是与巨噬细胞表面的 SIRPα结合，形成 CD47-SIRPα信号复合物，进而促 进“别吃我”信号的释放，这些信号抑制巨噬细胞介导的吞噬作用，保护正常细胞免受免疫 系统的损害。癌细胞利用这种信号机制，在肿瘤细胞表面表达高水平的 CD47,实现免疫逃逸。 研究者认为抑制癌细胞中 CD47 信号可能促进巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬，从而限制肿瘤 生长，这为抗肿瘤治疗提供了新的可行的免疫靶点。由于 CD47 的作用机制与 PD-1 类似， 又能广泛表达在不同的癌细胞，所以 CD47 被看成是下一个 PD-1，具有广阔的前景。

然而 CD47 在红细胞上也高度表达，并且参与红细胞的正常更替，这是 CD47 在正常人 体中的主要功能。幼红细胞会高表达 CD47 以防止巨噬细胞吞噬，而衰老的红细胞上的 CD47 表达水平则会降低或构象改变从而主动被巨噬细胞吞噬降解。由于 CD47 介导这一正常的生 理过程，导致 CD47 抗体药物极易脱靶，促使巨噬细胞攻击功能正常的红细胞，引起贫血、 溶血等严重不良反应，故血液毒性成为了 CD47 靶点药物必须攻克的难关。 目前 CD47 靶点的主攻手为吉利德的抗 CD47 单克隆抗体麦格列单抗 magrolimab。 2020 年 4 月，吉利德以 49 亿美元的价格收购了 Forty Seven 公司，吉利德认为，抗 CD47 抗体 Magrolimab 可以为公司在广泛的血液类癌症和实体瘤打开新机会。然而，CD47 靶点 的后续临床开发并不顺利，2024 年 2 月，吉利德停止了 Magrolimab 治疗血液类癌症的开 发，并暂停了所有实体瘤试验的招募，CD47 单抗宣告失败，主要原因是安全性考量。

这一事件为 CD47 靶点药物开发敲响警钟，但需要明确的是，Magrolimab 的出局并不 意味着 CD47 靶点的终结。尽管 CD47 靶点因红细胞与药物的亲和力过高导致血液毒性问题 而难以成药，但 Magrolimab 的失败只是表明了在 IgG4 抗体上去除 Fc 端 ADCC 效应这一 策略的局限性，并不能全面解决 CD47 抗体的血液毒性问题。 就未来而言，CD47 药物的研发将持续进行。目前，对于 CD47 的探索，仍拥有较多路 径，例如减少 CD47 药物与红细胞结合的策略，以降低潜在副作用；同时，也在寻求放弃 CD47 抗体的直接杀伤作用，转而探索新的作用机制。此外，双特异性抗体的开发和联合用 药策略也在积极研究之中。 公司的 AK117（莱法利单抗）有着独特的结构设计，属于新一代人源化 IgG4 mAb， 无血凝作用，可诱导巨噬细胞对肿瘤细胞的强大吞噬作用，无需较低的预剂量来预防贫血， 且抗肿瘤活性良好。莱法利单抗有望突破安全性桎梏，成为下一款重磅药物。目前 AK117 的主要适应症布局包括三阴性乳腺癌、结直肠癌、胃癌、骨髓增生异常综合征等方面，均处 于 II 期临床阶段。

4.4 依若奇单抗：布局自免领域的 IL-12/23 单抗

依若奇(AK101)是康方生物自主研发的新型人源化 IL-12/IL-23 (白介素-12/白介素-23) 单克隆抗体，2023 年 8 月，依若奇单抗的上市申请获 CDE 受理，用于治疗中重度斑块型银 屑病。针对中重度斑块型银屑病患者，依若奇单抗一共进行了 5 项临床研究，其中 2 项关键 III 期临床研究分别提供了依若奇单抗在中重度斑块型银屑病患者中的 52 周长期和 16 周短 期的有效与安全性，结果显示：使用依若奇单抗治疗 52 周和 16 周疗效都很明显，安全性好。

4.5 伊努西单抗：新型高效降血脂药

伊努西单抗（AK102）是康方生物与东瑞制药合资公司康融东方开发的创新 PCSK9 单 克隆抗体，研究显示，在他汀药物背景治疗基础上使用 PCSK9 单抗，已证明可显著降低胆 固醇，并降低患者心脏病发作或中风的发病率。基于四项关键注册性研究（包括一项 52 周 针对疗效和安全性的双盲对照试验），公司已经向 NMPA 递交关于伊努西单抗注射液的两 项适应症的新药上市申请，用于治疗原发性高胆固醇血症和混合型高脂血症，以及杂合子型 家族性高胆固醇血症（HeFH）。 2023 年 5 月，公司在 2023 年欧洲动脉粥样硬化学会大会（EAS 2023）上发布了伊努 西单抗治疗原发性高胆固醇血症和混合型高脂血症患者的一项关键Ⅲ期研究成果。伊努西单 抗 450mg Q4W 或 150mg Q2W 治疗 12 周均可有效降低 LDL-C 水平；同时可有效降低其 他血脂参数包括血清总胆固醇（TC）、载脂蛋白 B（ApoB）、非高密度脂蛋白胆固醇（non HDL-C）水平，并呈现与 LDL-C 一致的趋势。其中：450mg Q4W 组 LDL-C 较基线下降 64.90%，较安慰剂组下降 59.13%；150mg Q2W 组 LDL-C 较基线下降 66.21%，较安慰 剂组下降 60.43%。在安全性上，药物在原发性高胆固醇血症和混合性高脂血症患者中安全 且耐受性良好，与同靶点已上市产品公开发表的安全性特征相似。

目前国内上市的 PCSK9 药物共有 4 种，分别为安进的依洛尤单抗、诺华的英克司兰、 再生元的阿利西尤单抗及信达生物的托莱西单抗，公司的伊努西单抗于 2023 年 6 月获 CDE 受理，有望 2024 年上市。

4.6 古莫奇单抗：IL-17A 靶点自身免疫疾病药物

古莫奇单抗（AK111）是一种靶向 IL-17A 的人源化 IgG1 单克隆抗体，可高亲和力特 异性结合 IL-17A，阻断其与 T 细胞、自然杀伤细胞和抗原呈递细胞表面表达的 IL-17 受体 A（IL-17RA）结合，从而阻断其下游细胞免疫应答。根据公司官网与已上市的 IL-17 抗体 相比，AK111 在抗原结合试验、细胞学试验和动物模型中表现出相似的活性和安全性。 国内 IL-17A 靶点产品竞争激烈，已有 4 款药物获批上市/申请上市，多款产品 III 期临 床阶段。公司的古莫奇单抗在中重度斑块型银屑病的 III 期临床试验中表现优异，活动性强直 性脊柱炎的 III 期临床试验正在患者入组，预计 2024 年底到 2025 年初提交 NDA 申请。

4.7 曼多奇单抗：靶向 IL-4R 靶点

IL-4 主要由活化的 CD4+T 细胞产生，但它也由 NKT 细胞、巨噬细胞、嗜酸性粒细胞、 嗜碱性粒细胞、肥大细胞和 2 型先天性淋巴细胞（ILC2）产生。IL-4 可以诱导初始 CD4+T 细胞分化成 Th2 细胞，进而产生更多细胞因子，启动 2 型炎症反应，此外，IL-4 和 IL-13 还共同诱导分化后的嗜酸性粒细胞向炎症部位移动、诱导 B 细胞中 IgM 同种型转换为 IgE 以启动 IgE/FcεRI 通路。IL-4 能够与两种受体结合，与 I 型 IL-4R 结合激活 JAK1 和 JAK3， 而 JAK1 和 TYK2 是通过 II 型 IL-4R 参与。I 型受体仅与 IL-4 结合，而 II 型受体同时与 IL-4 和 IL-13 结合。IL-4Rα细胞质结构域的磷酸化导致信号传导和转录因子 Stat6 的募集和磷酸 化；因此，IL-4 的大部分功能是通过 Stat6 执行的。IL-4Rα作为 2 型炎症通路中 I 型受体和 II 型受体的关键组成部分，阻断 IL-4Rα可同时阻断两个 2 型免疫反应的强效调节因子—— IL-4 和 IL-13，通过 I 型受体和 II 型受体发挥作用，阻断 Th2 炎症的中枢通路，实现“双靶 点”的作用机制。 曼多奇（AK120）是公司自主研发的新型人源化 IL-4Rα（白介素-4 受体α）单克隆抗 体，IL-4Rα是促炎性细胞因子 IL-4（白介素-4）、IL-13（白介素-13）受体的共同亚基，曼 多奇通过与 IL-4Rα特异性结合以阻断 IL-4 与 IL-13 介导的信号通路，抑制相关免疫炎症反 应的发生与发展。曼多奇正在国内开展单药用于中重度特应性皮炎的 Ib/II 期临床研究。目 前，康方生物已在加速 AK120 治疗中重度特应性皮炎Ⅲ期注册性临床研究的开展。

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