2024年信达生物研究报告：新时代Pharma代表，创新药全领域旗舰

1. 十余年征程，盈利在望

1.1. 公司发展历程

信达生物成立于 2011 年 8 月，致力于研发、生产和销售肿瘤、自身免疫、代 谢、眼科等重大疾病领域的创新药物。2018 年 10 月信达生物于香港联交所主板 挂牌上市，同年 12 月 PD-1 单克隆抗体达伯舒®（信迪利单抗注射液）在中国正 式获批。 目前，公司已有 11 个产品获得批准上市，它们分别是信迪利单抗注射液（达 伯舒®），贝伐珠单抗注射液（达攸同®），阿达木单抗注射液（苏立信®），利妥昔 单抗注射液（达伯华®），佩米替尼片（达伯坦®），奥雷巴替尼片（耐立克®）， 雷 莫西尤单抗注射液（希冉择®），塞普替尼胶囊（睿妥®），伊基奥仑赛注射液（福 可苏®），托莱西单抗注射液（信必乐®）和氟泽雷塞片（达伯特®）。目前，同时 还有 5 个品种在 NMPA 审评中，3 个新药分子进入 III 期或关键性临床研究，另外 还有 17 个新药品种已进入临床研究。 公司已与礼来、罗氏、赛诺菲、Adimab、Incyte 和 MD Anderson 癌症中心 等国际合作方达成 30 项战略合作。

管理层介绍：公司管理团队具有丰富的医药研发经验。创始人、执行董事俞 德超博士在从事创新药研究的 20 年中发明了四个“国家 1 类新药”；其他管理成 员曾在跨国制药公司、国内领先的生物技术公司、顶级医院等机构担任重要的管 理职务。

公司股权结构稳定。截至 2024 年 10 月，公司创始人、董事长兼首席执行俞 德超博士持股 7.70%，Temasek Holdings（Private）Limited 持股 7.96%。其余 股东所持有股份均小于 7%。Temasek Holdings(Private) Limited 是一家总部位于 新加坡的全球投资公司，TLS Beta Pte. Ltd 为其间接全资附属公司。

1.2. 研发、生产、商业化，一体化 biopharma

研发方面：1）信达生物重视新药研发及相关技术平台建设，目前已打造了贯 通生物创新药开发全周期的高质量技术平台，包括研发、药学开发及产业化、临 床研究和营销等平台，并完成平台的整合和优化，形成了高效的运行体系。2）公 司建立了先进、高效、全面的单克隆抗体生物药研发系统、差异化的 ADC 技术平 台、完整的创新药物临床研究运营平台。同时，信达生物与唯信计算达成合作， 共同推进信达生物国清院计算平台的建设和完善。3）近年来，公司研发开支稳定 在 20 亿级别，研发费用率持续降低。

信达生物已建立起丰富的管线组合，涵盖肿瘤管线和综合产品管线。肿瘤管 线中，9 款获批上市，1 款递交 NDA，2 款处于关键临床阶段，超 10 款处于临床 开发阶段，涵盖单抗、多抗、细胞治疗和小分子多种药物形式。综合产品线中 2 款 商业化，2 款递交 NDA，2 款处于关键临床阶段，约 10 款处于临床开发阶段，覆 盖自免、新陈代谢和眼科等慢病领域。

生产方面：信达生物已建成高端生物药产业化基地，总建筑面积 26.9 万平方 米，产业化生产线的建设标准同时符合 NMPA、FDA 和 EMA 的 GMP 要求。信达 生物在苏州基地拥有 6 万升抗体产能和 ADC 产业化生产线，保障高质量产能供 应，生产线已通过合作方国际制药集团产品商业化生产要求的 GMP 审计，同时 配备了国际、国内顶尖水平的工艺设备、分析仪器、制药用水、洁净空调、公用系 统和在线监控系统等设备设施。在杭州基地，拥有 17 万升抗体产能（一期 8 万升 已建成，二期 9 万升规划中）。 目前，信达生物已投入使用的产能 14 万升，所有生产线全部建设完成后，信 达生物共有产能 23 万升。

商业化方面：作为一家以创新药物研发为驱动力的生物制药公司，信达生物 已经建立了完善的商业化销售平台，涵盖市场、销售、准入、渠道管理、医学事务 等多个环节，旨在将公司开发的高质量生物药成功推广到市场。公司商业化队伍 约 3000 人，覆盖医院 5000 余家，过往取得了优异的商业化成绩。

1.3. 降费增效，盈利在望，公司远景清晰

2024H1 公司实现营业收入 39.52 亿元，同比增长 46.3%；研发开支为 12.94 亿元，占收入比例 32.7%，占收入比例同比增长 2.1%；销售及市场推广开支占总 收入的比例 46.8%，同比下降 2.8%；净亏损 1.6 亿元, 同比下降 15.9%。

公司近年来收入增长强劲，同时近三年来毛利率不断提升。公司于 2022 年主 动打造更健康的可持续发展的商业化管理模式：1）打造更精益敏捷的商业化组织 架构，升级更精细化、系统化、科学化的管理模式；2）销售规模扩大的同时提升 运营效率和营销产出。公司销售费用率和行政费用率逐年下降。

十三年来，信达生物与国内外众多知名企业和科研院等国际合作方达成 30 多 项战略合作，与国际知名药企礼来、赛诺菲等达成战略合作关系。同时携手本土 企业，与葆元医药、亚盛医药、驯鹿医药等公司合作开发产品。

远景清晰，打造全球一流的生物制药企业。公司已经建立起丰富的产品组合。 预计随着非肿瘤管线大单品的逐步上市，公司 2027 年预计产品收入达 200 亿人 民币。

2. 肿瘤管线：IO+ADC 把握未来战略布局

“IO+ADC”或是肿瘤治疗未来。由于肿瘤的异质性及肿瘤微环境的复杂性，免 疫检查点抑制剂（ICIs）单药在非选择患者中有效率偏低，初次免疫治疗有效的患 者也可能在后续治疗中产生耐药性。 ICIs治疗肿瘤疗效不佳的部分原因是由于肿瘤微环境内缺乏免疫细胞浸润,即 所谓的“冷”肿瘤。因而如何让更多的淋巴细胞浸润到肿瘤组织使其变成“热”肿 瘤是决定 ICIs 治疗是否成功的关键。经历多年联合用药临床试验探索，IO 联合 化疗在某些癌症治疗中显示出了显著的疗效，化疗不仅能直接杀伤肿瘤，还能参 与免疫系统的正向调节，改变肿瘤局部免疫微环境。 近年来，随着 ADC 技术的成熟，ADC 作为一类“高效、靶向化疗”，正在显 示出与 IO 联用的潜力。ADC 药物诱导癌细胞死亡，释放肿瘤抗原，从而激活免 疫系统；ICIs 则通过解除免疫系统的抑制，进一步增强这种免疫反应。而 ADC 药 物的细胞毒性作用可以改变肿瘤微环境，使其更有利于免疫细胞的浸润和活化。 同时，各种 PD-1 双抗的研发也愈加火热，增加新的靶点通过双抗协同机制，起到 单靶点及联用无法发挥的作用，即“二代 IO”，同样是极具前景的研发方向。

信达生物深度布局“IO+ADC”，解决全球未满足的临床需求。 IO 方面：信达生物拥有唯一将五大高发瘤种一线治疗均纳入国家医保目 录、中国首个且目前唯一胃癌一线全人群医保的 PD-1 抑制剂：信迪利单 抗。同时具有成为二代 IO 潜力的 PD-1/IL-2α-bias。 ADC 方面：公司目前已有 7 款 ADC 药物进入到了临床阶段，覆盖 6 个 靶点及多个疾病领域；其中 IBI343（CLDN18.2 ADC）处于关键临床阶 段，用于治疗晚期胃或胃食管交界处腺癌、晚期胰腺导管腺癌或胆道癌。

2.1. 信迪利单抗：PD1 基石大单品

PD-1(Programmed-cell-Death-protein 1)又称程序性死亡受体 1，是一种重要 的免疫抑制分子，PD-1 和 PD-L1 结合启动 T 细胞的程序性死亡，使肿瘤细胞获 得免疫逃逸。以 PD-1 为靶点的免疫调节对抗肿瘤、抗感染、抗自身免疫性疾病及 器官移植存活等均有重要的意义。 2018 年 12 月 24 日，信达生物和礼来制药共同合作开发的 PD-1 抑制剂信迪 利单抗（商品名：达伯舒）在中国大陆获批上市。目前已获批七项适应症，涵盖多 个瘤种。信迪利单抗是一种人类免疫球蛋白 G4（IgG4）单克隆抗体，能特异性结 合 T 细胞表面的 PD-1 分子，阻断导致肿瘤免疫耐受的 PD-1/ PD-L1 通路，重新 激活淋巴细胞的抗肿瘤活性，从而达到治疗肿瘤的目的。 目前除了已获批适应症外，公司针对信迪利单抗开发了全生命周期管理策略， 包括：1）癌症前期治疗：单药用于肺癌围手术期治疗临床 III 期启动；2）免疫联 合：联合 IBI310（CTLA-4）用于结肠癌新辅助治疗临床 III 启动；3）ADC 联合： 与自研 ADC 平台管线（HER2 ADC,TROP2 ADC，HER3 ADC，B7H3/EGFR 等） 联用潜力；4）外部创新合作：与呋喹替尼联用治疗二线子宫内膜癌已成功递交 NDA；15 个外部临床合作项目推进中,含抗体, ADC, 小分子，mRNA 等；另外信迪利单抗还有两项临床试验达到研究终点，包括： 单药用于晚期/转移性食管鳞癌二线治疗的 II 期临床研究； 单药用于含铂化疗失败的晚期鳞状非小细胞肺癌二线治疗的 III 期临床研究。

目前国内共有 18 个 PD-1 或 PD-L1 抗体药物获批，其中国产厂家 13 个，竞 争较为激烈，然而进入医保的仅有 4 家国产药物，获批适应症超过 5 个及以上的 仅 8 家，其中仅 4 家国产。从医药魔方样本医院销售额看，头部产品销售额明显 领先。

信迪利单抗 2023 年销售增长仍然强劲，MAT2024Q1 国内样本医院销售额市 占率第二。

2.2. PD-1/IL-2 双抗：潜在二代 IO 领军者

IBI363 是由信达生物自主研发的 PD-1/IL-2 α-bias 双特异性抗体融合蛋白。 IBI363 在分子设计方面创造性采用 IL-2 臂 α 偏向及减弱 β、γ 的独特思路，极大 提升了 IL-2 的治疗窗口同时降低了毒性，而 PD-1 结合臂可以实现对 PD-1 的阻 断和 IL-2 的选择性递送。这一差异性策略使得 IBI363 能够同时阻断 PD-1/PD-L1 通路和激活 IL-2 通路，更精确和有效地实现对肿瘤特异性 T 细胞的靶向和激活。 白细胞介素 2（Interleukin-2，IL-2）是第一个被发现和鉴定在 T 细胞发育和 扩增中起重要作用的细胞因子。IL-2 受体有 3 个亚单位：α,β,γ。由于α链（CD25） 存在能显著提高三聚体亲和力，所以αβγ三聚体受体的亲和力高，而βγ二聚 体受体的亲和力中等，α单体亲和力最低。未激活的肿瘤特异性 T 细胞只表达β γ二聚体受体（被激活后才会表达三聚体受体），而 Treg 能持续表达αβγ三聚 体受体，所以低浓度 IL-2 首先会与 Treg 上的αβγ三聚体受体结合，产生免疫 抑制效应；高浓度时 IL-2 会与肿瘤特异性 T 细胞上的βγ二聚体受体结合，产生 抗肿瘤效应。

从 IL2 全球研发格局看，多家公司致力于此靶点药物的开发，然而领先于信 达的多家企业，临床开发进度已停滞多年。

绝大多数开发者采取去除 IL-2 与 IL-2 受体 α 的结合的策略，来减少 IL-2 突 变对 Treg 细胞刺激，从而降低肿瘤的免疫抑制并最大化 IL-2 的抗肿瘤效果。然 而这些 IL-2 的突变体（“not-α”IL-2）临床表现不佳。原因在于：1）抗肿瘤作用有 限：在肿瘤环境内，它们倾向于扩增旁观 T 细胞而不是肿瘤特异性 T 细胞；2）外 周 T 细胞扩增：显著扩增了外周的 T 细胞，并不特异于抗肿瘤反应；3）高亲和力 受体结合问题：虽然降低了免疫抑制，但也影响了被激活后的 T 细胞上高亲和力 受体的结合，从而影响抗肿瘤活性。 NKTR-214（bempegaldesleukin）是 BMS 推进到三期临床的 IL-2Rβ/γ激 动剂，是一种 CD122 偏向激动剂，缀合了多个可以释放的聚乙二醇链，通过激活 IL-2Rβγ二聚体，优先激活和扩增 CD8+ T 细胞和 NK 细胞，而激活免疫抑制性 Tregs 细胞的活性较弱，然而在 2018 年开展的多项三期临床实验中均结果不佳， 最终放弃开发。

相反地，α-biased 设计保留了α链（CD25），削弱了β和γ的结合能力。试 验结果显示：在外周，偏向于扩增外周 Treg 细胞，从而减少了 IL-2 带来的毒性； 在肿瘤内，更有效激活肿瘤特异性 T 细胞（PD-1+ CD25+），使之高表达 CD25， 从而可以更好的接收到α-biased IL-2 的信号。此外，IBI 363 在 PD-1 耐药和转 移模型中也表现出了突出的抑瘤效力。

早期临床数据发表，显示出积极疗效结果，IO 经治的肺癌疗效优异。 信达生物在 2024 WCLC 报告 IBI363 治疗晚期 NSCLC 的多中心、首次人体 研究的 I 期临床结果。研究纳入 89 名接受标准治疗失败或不耐受（79.8%既往治 疗线≥2）的晚期 NSCLC 患者，数据截至于 2024 年 3 月 21 日。有效性方面， 1）79 名患者（含 8 名 EGFR 突变）给药≥0.3 mg/kg： ORR 为 24.1%， DCR 为 68.4%； 2）7 名患者给药 3 mg/kg Q3W，6 名 PR，ORR 为 85.7%。IO 治疗过的 74 名患者的 ORR 为 24.3%，DCR 为 68.9%。 3）在 37 名肺鳞癌患者中（36 人接受过 IO 治疗，1 人 EGFR 阳性），ORR 和 DCR 分别为 35.1%和 75.7%；中位 PFS 为 5.5 个月，有 16 个（43.2%）PFS 事件。

2024 年 9 月 11 日，信达生物在 2024 年世界肺癌大会（WCLC）公布了 IBI363 治疗晚期非小细胞肺癌的 I 期临床数据，截止随访时间 2024 年 8 月 2 号，共 134 例接受 IBI363 单药治疗（不同剂量，最高至 3mg/kg Q3W），95.5%受试者既往接 受过至少一线含PD-(L)1治疗后疾病进展，中位治疗时间为10周，目前仍有77.6% 受试者接受治疗中。其中 125 例至少接受了一次肿评的晚期非小细胞肺癌患者中， 总体 ORR 为 20.8%，DCR 为 74.4%。 IBI363在IO经治的晚期肺鳞癌受试者中疗效尤为突出，3 mg/kg Q3W（n=29） 对于 1/1.5 mg/kg Q2W 或 Q3W 剂量组（n=27），具有更高的 ORR 和 DCR 趋势。 目前，3mg/kg 整体随访时间尚短，对于在 3mg/kg 剂量组至少随访 12 周以上或 已结束研究的患者中（n=18），ORR 为 50.0%，DCR 为 88.9%。

在晚期肺鳞癌中，1/1.5/3 mg/kg 剂量组的 PD-L1 TPS<1%（n=22）和 TPS ≥1% (n=22) 的受试者中，ORR 分别为 36.4%和 31.8%，提示 IBI363 在 PD-L1 低表达人群中的潜在优势。 安全性整体可控。在所有剂量组的 134 例受试者中，最常见的治疗相关不良 事件（TRAE）是关节痛、贫血、甲状腺功能异常和皮疹，三级或以上的 TRAE 的 发生率为 20.1%，6.0%的受试者发生了 TRAE 导致的停药。在 3mg/kg Q3W 剂 量组的 57 例受试者中，安全谱与总体人群类似，三级或以上的 TRAE 的发生率 为 17.5%，5.3%的受试者发生了 TRAE 导致的停药，未发现新的安全性信号。 黑色素瘤获得 FDA 的 FTD 认定。2024 年 9 月，IBI363 获得 FDA 授予快速 通道资格（fast track designation, FTD），拟定适应症为既往接受过至少一线含 PD1/L1 检查点抑制剂系统性治疗后进展的局部晚期或转移性黑色素瘤（脉络膜黑色 素瘤除外）。目前，信达生物正在中国、美国、澳大利亚同时开展 1/2 期临床研究 探索 IBI363 在各种晚期恶性肿瘤的有效性和安全性。 黑色素瘤是欧美国家最常见的致死性皮肤癌症。尽管免疫检查点抑制剂在黑色素瘤治疗上已取得了成功，但全球目前尚无针对免疫治疗失败黑色素瘤的药物 获批，传统的化疗±抗血管治疗免疫治疗失败黑色素瘤的 ORR 仅 3.8%~6.8%， 中位 PFS 不足 3 个月，获益非常有限。 2024 年 6 月 14 日的 ESMO 全体会议上，IBI363 报道了在既往接受过免疫 治疗的黑色素瘤受试者中观察到令人欣喜的疗效信号：37 例既往接受过免疫治疗 的黑色素瘤患者接受了 1mg/kg IBI363 治疗并至少接受了一次基线后肿瘤评估， 11 例患者获得了客观缓解，包括 1 例 CR 和 10 例 PR，ORR 和 DCR 分别为 29.7% 和 73.0%。 目前，信达生物正在中国、美国、澳大利亚同时开展 1/2 期临床研究探索 IBI363 在各种晚期恶性肿瘤的有效性和安全性。信达生物将在 ESMO 报告部分 肠癌联合治疗组的 1 期更新数据。

2.3. CLDN18.2 ADC 全国领先，多款 ADC 已进入临床阶段

信达生物搭建集成式 ADC 平台，开发创新性连接子平台、毒素平台和定点偶 联技术，提高 ADC 药物的治疗窗口。下一代 ADC 技术有望带来更强的疗效和更 宽的治疗窗口，助力未来差异化竞争。 IBI343 是信达生物自主研发的新一代 Fc 沉默抗 CLDN18.2 ADC，与表达 CLDN18.2 的肿瘤细胞结合后，可发生 CLDN18.2 依赖性 ADC 内化，并释放毒素 药物引起 DNA 损伤，导致肿瘤细胞凋亡。游离的毒素药物也可以通过质膜扩散到 达并杀死相邻的肿瘤细胞。 IBI343 采用优异的分子设计，基于世界领先的糖基化定点偶联技术，体内稳 定性高；使用强力的有效载荷（伊喜替康）并具有强大的旁观者杀伤作用；Fc 沉 默效应确保无 ADCC 介导的胃肠道毒性以保证高体内安全性；以及全人源和高内 吞性的 CLDN18.2 抗体带来的强大靶向效果。

2.3.1. 胃癌适应症已处于临床三期阶段

胃癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一，是全球范围内因癌症导致死亡的主要 原因之一。根据 Lasithiotakis K, et al (2014)，转移性胃癌患者 5 年生存率不足 5%。目前，化疗和免疫检查点抑制剂治疗是晚期转移性胃癌患者的标准治疗。但 系统性治疗对晚期胃癌的疗效有限，尤其对于三线及以上胃癌患者的预后通常较 差，可选治疗手段少，预期生存较短，中位生存期约半年。恶性肿瘤的发生会导致 紧密连接的破坏和肿瘤细胞表面紧密连接蛋白 18.2（CLDN18.2）表位的暴露， CLDN18.2 在胃癌患者中表达率高达 80%。 对于无法切除的局部晚期、复发或转移性胃癌，2024 NCCN 指南推荐一线治 疗为化疗；二线治疗为化疗、雷莫西尤单抗加或不加化疗；三线治疗为化疗。 IBI343 早期临床结果展示了出色的疗效和良好的安全性。信达生物在 2024 年 ESMO GI 口头报告 IBI343 最新研究数据（研究登记号：NCT05458219）。结 果显示： 1）CLDN18.2 (≥75%肿瘤细胞中 CLDN18.2 染色强度≥2+)患者中：6mg/kg 剂量组（N=30），ORR 及 DCR 分别为 36.7%和 93.3%；8mg/kg 剂量组 （N=17），ORR 及 DCR 分别为 47.1%为 88.2%； 2）中位随访 7.2 个月，6mg/kg 剂量组 CLDN18.2 高表达患者中位无进展生 存期 6.8 个月；3）大部分治疗期间不良事件（TEAE）为 1-2 级，6mg/kg 剂量组受试者仅有 31.6%比例发生 3 级及以上治疗相关不良事件（TRAE）。3 级以上消化道 反应极低（＜5%），未有间质性肺病（ILD）发生。

2.3.2. 胰腺癌早期数据优异，获得 FDA 快速通道资格

胰腺癌是消化系统恶性程度最高的肿瘤之一，5 年生存率约 10%。目前，晚 期胰腺癌治疗仍以系统性化疗为基础。一线治疗方案多采用化疗方案。而在二线 治疗中，临床选择十分有限，主要是一线方案以外的替换方案，中位生存期大约 仅有 3~4 个月。CLDN18.2 在胰腺癌患者中的表达率为 50%~70%，使之成为备 受关注的靶点之一。

信达生物在 2024 年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会公布了 IBI343 在晚期 胰腺癌或胆道癌的临床 I 期研究数据（NCT05458219）。截至 2023 年 12 月 19 日，共入组 35 名晚期胰腺导管腺癌（PDAC）或胆道癌（BTC）患者，所有受试 者既往均接受至少 1 线治疗，中位治疗线数为 2 线。 结果显示： 截至 2024 年 1 月 15 日，在 25 例至少接受过 1 次基线后肿瘤评估的受 试者中，7 例达到部分缓解 (PR)。 ORR 为 28.0%， DCR 为 80.0%。 在 6 mg/kg 剂量组，CLDN18.2≥60%的 10 例晚期 PDAC 受试者中， ORR 为 40%，DCR 为 90%。 安全性方面，80.0%受试者发生治疗相关不良事件 (TRAE)，25.7%受试者发生≥3 级 TRAE；未发生与治疗相关的死亡事件。

2024 年 6 月，IBI343 获得美国 FDA 快速通道资格认定，拟定适应症为至少 接受过一种系统性治疗的 CLDN18.2 表达阳性的晚期胰腺导管腺癌。除了 IBI343 外，针对胰腺导管癌共有 5 个 CLDN18.2 临床早期在研药物。

2.3.3. CLDN18.2/CD3 双抗（IBI389）发表数据，治疗胰腺癌及胃癌

全球首创抗 CLDN18.2 的 T 细胞衔接双特异性抗体; 胃癌和胰腺癌初步显示 积极疗效信号。IBI389 通过连接 T 细胞受体复合体中的 CD3 和肿瘤细胞表面的 CLDN18.2 抗原，诱导免疫突触形成，刺激 T 细胞活化，促进细胞溶解蛋白的产 生、炎性细胞因子的释放和 T 细胞进一步增殖，从而达到持续杀伤肿瘤细胞控制 肿瘤生长的目的。

2024 年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上以口头报告的形式公布了其全球 首创（First-in-class）抗 CLDN18.2/CD3 双特异性抗体(研发代号：IBI389）治疗 晚期胰腺癌（PDAC）和晚期胃或胃食管肿瘤（G/GEJC）患者的两项 I 期临床研 究结果（研究登记号：NCT05164458）。 胰腺癌：1）在 CLDN18.2 IHC 2/3+≥10%的胰腺癌受试者中，接受 100μ g/kg IBI389 治疗时，即观察到初步疗效信号。2）在 RP2D 推荐剂量 600μg/kg 组中呈现出更优疗效，在 27 例至少进行了一次基线后肿瘤评估的受试者中，ORR 为 29.6% (95%CI：13.8-50.2)，确认的客观缓解率（cORR）为 25.9%(95%CI： 11.1-46.3)，疾病控制率（DCR）达 70.4%（95%CI：49.8-86.2）。3） 在 CLDN18.2 IHC 2/3+≥40%的 18 例受试者中， cORR 达 38.9%（95%CI：17.3-64.3）。4） 截至 2024 年 5 月 1 日，中位随访时间为 4 个月，中位无进展生存期（PFS）尚 未成熟，3 个月的 PFS 率达 57.1%。 胃癌：截至 2024 年 5 月 1 日，在接受 ≥ 10μg/kg IBI389 单药治疗的 CLDN18.2 IHC 2/3+≥10% G/GEJC 患者中，26 例受试者至少接受过 1 次基线 后肿瘤评估，其中 8 例受试者达到部分缓解（PR），客观缓解率（ORR）和疾病 控制率（DCR）分别为 30.8%和 73.1%。

2.3.4. 多个潜力 ADC 分子已进入临床阶段

B7H3 ADC：国内目前没有针对 B7H3 的 ADC 药物获批上市。翰森制药 和默沙东针对小细胞肺癌的 B7H3 ADC 已开发到临床 III 期。包含信达 生物的 IBI129 在内，共有 7 个药物处于临床早期研发阶段。

HER3 ADC：国内尚无针对 HER3 的 ADC 药物获批上市，有 1 款药物 处于临床 III 期，2 款药物处于临床 II 期，包含信达生物的 IBI133 在内， 共有 3 个药物处于临床早期研发阶段。

TROP2 ADC：2022 年 6 月，全球首个且唯一获批的靶向 TROP2 的 ADC 药物戈沙妥珠单抗中国获批上市，用于既往至少接受过 2 种系统治 疗不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌成人患者。AZ 和第一三共 开发的德达博妥单抗乳于 2024 年 3 月 NDA 获受理；科伦博泰的芦康沙 妥珠单抗于 2023 年 12 月乳腺癌适应症 NDA 获受理。此外有 3 款药物 处于临床 III 期。信达生物的 IBI130（TROP2 ADC）尚处于临床 I 期。

2.4. KRAS 抑制剂中国率先获批，WCLC 公布优异数据

达伯特®（氟泽雷塞片，研发代号：IBI351）是一种特异性共价不可逆的 KRAS G12C 抑制剂，于 2024 年 8 月获 NMPA 批准上市，用于至少接受过一种系统性 治疗的 KRAS G12C 突变型的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。2021 年 9 月信达生物与劲方医药宣布达成独家授权协议，信达生物获得氟泽雷塞片（信达 生物研发代号：IBI351，劲方研发代号：GFH925）在中国（包括中国大陆、香港、 澳门及台湾）的开发和商业化权利。 作为一款高效口服 KRAS G12C 小分子抑制剂，氟泽雷塞通过共价不可逆修 饰 KRAS G12C 蛋白突变体半胱氨酸残基，抑制该蛋白介导的 GTP/GDP 交换从 而下调 KRAS 蛋白活化水平；临床前半胱氨酸选择性测试，也显示了氟泽雷塞对 于该突变位点的高选择性抑制效力。此外，氟泽雷塞抑制 KRAS 蛋白后可进而抑 制下游信号传导通路，诱导肿瘤细胞凋亡及细胞周期阻滞，达到抗肿瘤效果。 目前全球共有三款 KARS G12C 抑制剂获批上市，其中中国仅氟泽雷塞获批， 另有两款申请上市，多款处于三期临床阶段。

非小细胞肺癌（NSCLC）是最常见的病理类型，约占所有肺癌的 85%。KRAS 突变是 NSCLC 中常见的驱动基因突变，且 KRAS 突变极少与 EGFR、ALK 等驱 动基因突变同时存在，KRAS G12C 突变的晚期 NSCLC 患者通常无法从已上市 的针对上述突变或重排的多种靶向药物中获益，治疗手段和驱动基因阴性的 NSCLC 患者类似。该人群经过一线标准治疗进展后，可选择的二线治疗方案有限 且有效率低，预后差。 2024 年 9 月 10 日，信达于 2024 年世界肺癌大会（WCLC）上口头报告了 达伯特®（氟泽雷塞片）II 期单臂注册研究(NCT05005234)临床数据更新。截至 2023 年 12 月 13 日，共有 116 例 NSCLC 受试者纳入分析。 氟泽雷塞显示出优异的抗肿瘤活性。独立影像学评审委员会（IRRC）评 估的确认的客观缓解（ORR）49.1%，达到了预设的主要终点；疾病控 制率（DCR） 90.5%。中位缓解持续时间（DoR）未达到，中位无进展 生存期（PFS）9.7 个月，中位生存期（OS）尚未达到，12 个月 OS 率 54.4%。 安全性方面，共有 92.2%（107/116）的受试者发生药物相关不良事件 （TRAEs），大部分为 1-2 级，最常见的 TRAE 为贫血、丙氨酸氨基转移 酶升高、天门冬氨酸氨基转移酶升高、乏力和蛋白尿。

2.5. 第三代 EGFR TKI 两项适应症 NDA 审评中

利厄替尼片（奥壹新®）是具有自主知识产权、全新分子实体、活性显著的口 服的第三代 EGFR-TKI，是奥赛康首个创新药。2024 年 10 月，信达生物与奥赛 康药业签署合作协议，宣布双方就利厄替尼片（奥壹新®）达成独家商业化合作。 根据该协议，奥赛康药业将作为合作产品的上市许可持有人，负责合作产品的商 业化生产及供货，信达生物取得合作产品在中国大陆地区的独家推广销售权。 目前，利厄替尼片（奥壹新®）的两项适应症的新药上市申请在国家药品监督 管理局审评审批中，分别为 1）既往经 EGFR TKI 治疗时或治疗后出现疾病进展， 并且经检测确认存在 EGFR T790M 突变阳性，或原发性 EGFR T790M 突变阳性 的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者的治疗；2）具有 EGFR 19DEL 或外 显子 21 置换突变（L858R）的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者的一线治 疗。 利厄替尼在 2022 年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上以壁报的形式展示了 2b 期临床研究结果。该研究探索了利厄替尼治疗既往 EGFR-TKI 治疗后进展的 EGFR T790M+局部晚期或转移性 NSCLC 的疗效与安全性。研究结果显示，经独 立评审委员会（IRC）评估的客观缓解率（ORR）为 68.8%，疾病控制率（DCR） 为 92.4%，缓解持续时间（DoR）为 11.1 个月，无进展生存期（PFS）为 11.0 个 月。脑转移（CNS）患者颅内 ORR 为 56.1%，CNS 患者 PFS 为 10.6 个月。

在一项多中心、随机、双盲、阳性对照 III 期临床试验中，利厄替尼对照吉非 替尼一线治疗 EGFR 敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者，已达到主 要研究终点。该 III 期临床研究的相关数据及分析计划在未来学术大会或学术期刊 上发表。 一代之后序贯三代 TKI 治疗，或者直接一线使用三代 TKI 治疗，已成为 EGFR 突变 NSCLC 治疗的主流方案。随着三代 TKI 的不断上市和陆续进入医保，可及 性逐渐上升。 截至 2024 年 5 月，中国已有 5 款三代 EGFR TKI 获批，从销售上看，三代 TKI 已占据绝对优势。全球奥希替尼 2023 年销售 58 亿美金，据中康开思数据显 示，在 2022 年奥希替尼在全国等级医院的销售额为 55.6 亿元；根据艾力斯年度 财务报表，2022 年伏美替尼实现销售收入 7.9 亿元，2023 年收入 19.8 亿元，三 代药物上市后增长迅猛。

信达生物通过合作肺癌治疗领域打造了广泛强大的创新药产品组合，能够与 利厄替尼片形成优势协同，管线涵盖信迪利单抗注射液（达伯舒®），贝伐珠单抗 注射液（达攸同®）， 塞普替尼胶囊（睿妥®），氟泽雷塞片（达伯特®）和他雷替尼 （ROS1 抑制剂，NDA 审评中）。此次合作将进一步提升信达生物在肿瘤治疗领 域的领先地位。

3. CVM 领域：多款高潜产品管线，重磅减肥药有望获批

公司 CVM 管线目前共有 1 款治疗血脂异常的上市药物信必乐，1 款针对 II 型 糖尿病和肥胖人群的已申请上市药物玛仕度肽，此外引进 2 款临床早期产品，包 括治疗痛风患者高尿酸血症的小分子药物 IBI128（XOI）、用于治疗高血压的的 siRNA（AGT 靶向）药物 IBI3016。

3.1. 玛仕度肽：GLP-1/GCGR 双靶点周制剂，国内进度领先

全球共有 10 款 GLP-1 药物上市，均获批 II 型糖尿病；其中有 4 款获批减重 适应症，分别为：利拉鲁肽、司美格鲁肽、替尔泊肽、贝那鲁肽；有 3 款获批心 血管风险适应证，分别为：利拉鲁肽、司美格鲁肽、度拉糖肽。

根据医药魔方《GLP-1 靶点专利报告》，2023 年全球 GLP-1 药物市场规模已 突破 370 亿美元，诺和诺德、礼来双巨头市场占比高。GLP-1 市场广阔且显示出 强劲的增长动能。 诺和诺德的司美格鲁肽2023年全球销售额约210亿美元，同比上升89%； 2024H1 约 130 亿美元，同比上升 43%；增速迅猛。 而礼来的替尔泊肽（双靶点 GLP-1/GIP）上市后展现出强劲的爆发力。 2023 年，替尔泊肽的销售额达到了 53.39 亿美元，同比增长 1005%， 成为礼来公司（Eli Lilly）的支柱产品之一。2024 年上半年，替尔泊肽的 销售额进一步增长，达到了 66.58 亿美元，显示出其在市场上的强劲增 长势头和需求。2023 年，替尔泊肽降糖版 Mounjaro 的销售额为 51.63 亿美元，而减重版 Zepbound 在上市不到两个月的时间内创造了 1.758 亿美元的收入。到了 2024 年上半年，Mounjaro 的销售额为 48.97 亿美 元，Zep

超级爆款药物，国内销售表现亮眼。诺和诺德的司美格鲁肽共有三款产品： Ozempic 注射液用于 II 型糖尿病，Rybelsus 口服片剂用于 II 型糖尿病，以及 Wegovy 注射液用于减重。根据诺和诺德年报数据，Ozempic 2023 年中国市场销售额约 47 亿元，同比增长 119%；全剂型 2024H1 国内销售额约 29 亿元，同比 增长 34%。

3.1.1. 玛仕度肽：双靶点降糖减重，脂肪肝疗效卓越

玛仕度肽（开发代号：IBI362）是信达生物与礼来制药共同推进的全球首个 2 型糖尿病的 III 期临床取得成功的 GLP-1R/GCGR 双靶点激动剂。2019 年 8 月信 达获礼来授权，在中国开发和商业化其中期临床阶段的潜在同类最佳糖尿病分子 药物。通过本次引进，信达疾病治疗领域拓展到糖尿病。 玛仕度肽作为哺乳动物胃泌酸调节素（OXM）类似物：（1）激动 GLP-1R： 促进胰岛素分泌→降低血糖；抑制食欲和延缓胃排空→减轻体重；（2）激动GCGR： 增加能量消耗→增强减重疗效；（3）特性：激活肝脏 GCGR，促进脂肪酸氧化和 脂肪分解→改善脂肪肝。III 期临床结果显示：肝脏脂肪含量降幅 80.2%，优于 GLP1R 单激动剂和其他双靶激动剂。 玛仕度肽直接靶向肝脏，肝脏在人体新陈代谢中起着核心作用，其功能障碍 可导致慢性炎症，进而可能导致 T2D、心血管疾病、慢性肾病等各种代谢性疾病。

国内已提交 NDA，多适应症计划拓展。目前玛仕度肽的布局适应症及开发进 展在国内市场具有先发优势，是进度最快的在研减重药物，也是全球首个处于 NDA 阶段的 GLP-1R/GCGR 双靶点激动剂。 2024 年 2 月，治疗肥胖的 NDA 获 受理； 2024 年 8 月，治疗 2 型糖尿病 NDA 获受理；2024 年 8 月获中华医学会“减重指南”推荐。代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）IND 已获批。

3.1.2. 减重：2024 年 2 月 NDA，疗效显著

根据《Pan XF, Wang L, Pan A. Epidemiology and determinants of obesity in China.》，中国有约 5 亿超重或肥胖的成年人, 全球排名第一。其中超重 (BMI 24- 27.9kg/m2)3.4 亿、肥胖 (BMI ≥ 28kg/m2)1.6 亿、中重度肥胖 (BMI ≥ 32.5kg/m2)1000 万。 肥胖会显著提高超过 200 种慢性疾病的并发症风险。但目前中国：1）缺乏公 认的生活方式干预方案以广泛用于肥胖管理；2）药物治疗渗透率<1%，药物种类 单一，仅奥利司他（脂肪酶抑制剂）2007 年获批但不良反应限制其广泛临床应用； 3）手术治疗渗透率只有约 0.25% ，同时伴有一系列术后并发症风险。因此亟需 突破性治疗手段以实现安全有效的减重效果。

目前国内有 4 个 GLP-1 减重药物获批，分别为单靶点的司美格鲁肽、贝那鲁 肽、利拉鲁肽类似药以及双靶点的替尔泊肽。其中周制剂仅司美格鲁肽和替尔泊 肽。 截至 2024 年 8 月，进入临床 III 期研究的共有 8 个，其中 5 个单靶点分子 （含一个口服分子）和 3 个双靶点分子。双靶点药物中，玛仕度肽在 2024 年 2 月 上市申请获得受理，进度领先；恒瑞医药 GLP-1/GIP 双靶点药物于 2024 年 5 月 进入三期。

2024 年 6 月 25 日，玛仕度肽在中国超重或肥胖成人受试者中的首个 III 期临 床研究（GLORY-1）的主要结果及肝脏脂肪含量探索性终点结果在 2024 年美国 糖尿病协会（ADA）科学会议上发表。 GLORY-1（NCT05607680）是一项在中国超重（BMI≥24 kg/m2）伴有至少 一种体重相关合并症或肥胖（BMI≥28 kg/m2）受试者中评估玛仕度肽的有效性 和安全性的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的 III 期临床研究。共入组 610 例受 试者，按 1：1：1 随机分配至玛仕度肽 4 mg 组（N=203）、玛仕度肽 6 mg 组 （N=202）或安慰剂组（N=205），治疗 48 周。

研究结果显示，治疗 48 周后（N=610，BMI≥24 或 28 kg/m2 不伴糖尿病）： 1）玛仕度肽 6mg 组减重 14.3%（经安慰剂组数据校正后）；2）在第 48 周时， mazdutide 4mg 和 6mg 组的参与者分别有 81.6% 和 71.6%体重较基线减轻 超过 5%；6mg 组中 49.5% 参与者在治疗 48 周后实现了 ≥15% 的体重减轻。

玛仕度肽组基线 LFC≥5%的受试者的体重、腰围、血压、转氨酶和血脂均大 幅降低。3）对基线肝脏脂肪含量≥10%的玛仕度肽 6mg 组，肝脏脂肪含量较基 线平均下降达 80.2%。

同时玛仕度肽耐受性良好。胃肠道症状（恶心、腹泻和呕吐）是最常发生的不 良事件，绝大多数为轻度或中度，且大部分发生于滴定期；严重不良事件发生率 低，与安慰剂组相当。

玛仕度肽同时在开发高剂量 9mg 治疗肥胖的 II 期临床，结果显示治疗 48 周 后（N=80，BMI≥30kg/m2 ）：玛仕度肽 9mg 组减重 18.6%，在以中国人群为主 开展的临床实验中效果最佳。

3.1.3. II 型糖尿病：市场广阔，已申报NDA

根据医药魔方流行病学数据，2024 年中国 II 型糖尿病（T2DM）成人患者约 1.5 亿，治疗率与达标率均不足 50%。《中国 2 型糖尿病防治指南 2020 年版》中 提到，合并 ASCVD 或心血管风险高危的 T2DM 患者不论其 HbA 是否达标，只要 没有禁忌证都应在二甲双胍的基础上加用具有 ASCVD 获益证据的 GLP-1RA 或 SGLT2i.(A)，合并 CKD 或心力衰竭的 T2DM 患者，不论其 HbA 是否达标,只要没 有禁忌证都应在二甲双胍的基础上加用 SGLT2i 合并 CKD 的 T2DM 患者，如不 能使用 SGLT2i 可考虑选用 GLP-1RA.(A)。GLP-1 类药物已经作为 T2DM 治疗管 理过程中不可缺少的一部分。

国内针对 II 型糖尿病适应症共有 12 个 GLP-1 上市药物，其中 5 个为周制剂， 1 个为司美格鲁肽口服制剂。

2024 年 8 月，玛仕度肽治疗 2 型糖尿病的 NDA 获受理。在中国 2 型糖尿病 合并肥胖的受试者中开展的对比玛仕度肽和司美格鲁肽的 III 期临床研究 （DREAMS-3）正在进行。通过对比已上市药物，及以下 3 项研究数据结果支持， 可以看出玛仕度肽具有良好的降糖疗效、心血管保护以及安全性。 在初治的中国 2 型糖尿病患者中开展的 III 期临床研究（DREAMS-1）已达终 点：N=320，治疗 24 周。糖化血红蛋白（HbA1c）较基线平均降幅：玛仕度肽 4mg 组 1.57% 、6mg 组 2.15% 、安慰剂组 0.14%。 在口服药物治疗血糖控制不佳的中国 2 型糖尿病受试者中开展的对比玛仕度 肽和度拉糖肽的 III 期临床研究（DREAMS-2）已达终点： N=731，治疗 28 周。 玛仕度肽 4mg、6mg 较度拉糖肽 1.5 mg 降糖均达成优效； 相较于度拉糖肽，玛仕度肽降糖减重和心血管代谢指标（血压、血脂、血尿酸 和肝酶）各项指标结果均展现出了显著优势。 在减重 III 期临床 GLORY-1 研究中也观察到降糖效果：48 周治疗后，玛仕度肽组 HbA1c ≥ 5.7% （糖尿病前期的一个标志，意味着血糖水平高于正常）患 者比例显著降低。

3.1.4. 代谢领域多个新适应症计划开发

青少年肥胖：1000 万中国青少年面临肥胖问题且数字仍在快速增长；暂 无获批药物可用于青少年肥胖预防和管理。 代谢相关脂肪性肝炎：中国代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）整体患病率 约为 30%，10-20%进展为代谢相关脂肪性肝炎（MASH），胰高血糖素 受体（GCGR）能有效降低肝脏脂肪含量，有潜力逆转 MASH 病程。 阻塞性睡眠呼吸暂停：中国约有 1.8 亿阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）患 者，但疾病认知和就诊率仍处于较低水平，肥胖是导致 OSA 的最主要风 险因素之一 。 射血分数保留型心衰：中国有 5000 万射血分数保留型心衰（HFpEF） 患者，传统，四联药疗效欠佳，SGLT2 抑制剂新纳入治疗指南；GLP-1 类药物有望进一步提升疗效，降低心血管事件结局风险。

2024 年 ADA 大会中，信达生物发表玛仕度肽在首个肥胖 III 期临床研究 （GLORY-1）中的肝脏脂肪含量结果，降幅高达 80.2% 在 GLORY-1 研究（ClinicalTrial.gov：NCT05607680）中，共 610 例中国超 重（BMI≥24 kg/m2）伴有至少一种体重相关合并症或肥胖（BMI≥28 kg/m2）受 试者按 1：1：1 随机接受玛仕度肽 4 mg（N=203）、玛仕度肽 6 mg（N=202）或 安慰剂（N=205）治疗。共 92 例受试者在基线时通过 MRI-PDFF 法进行肝脏脂 肪含量（LFC）评估，其中，69 例受试者（玛仕度肽 4 mg 组 25 例、玛仕度肽 6 mg 组 22 例、安慰剂组 22 例）的基线 LFC≥5%且进行了 48 周 LFC 评估。 研究结果显示，玛仕度肽大幅度降低肝脏脂肪含量并改善肝脏功能.

在基线 LFC≥5%且有 48 周 LFC 评估的 69 例受试者中，玛仕度肽治疗 48 周可大幅且剂量依赖性地降低 LFC。玛仕度肽 4 mg 和 6 mg 组的 LFC 较基线平均相对降幅分别为 63.3%和 73.2%（安慰剂组上升 8.2%）。 在基线 LFC≥10%且有 48 周 LFC 评估的受试者中，玛仕度肽 6 mg 治疗 48 周后，LFC 较基线平均降幅达 80.2%。 在上述 69 例受试者中，第 48 周时，玛仕度肽组 LFC 较基线降幅≥30%、 ≥50%及 LFC<5%的受试者比例均高于安慰剂组。玛仕度肽 6 mg 组高达 95.5% 受试者可以达到 LFC 较基线 30%及以上的降幅，高达 77.3%受试者可以达到 LFC<5%。

3.2. 托莱西单抗：治疗成人血脂异常，更长给药间隔，显著降脂作用。

信必乐®（托莱西单抗注射液）是首个获批上市的中国原研 PCSK9 单抗，也 是信达生物布局心血管疾病领域的首款产品。 2023 年 8 月中国获批用于治疗原 发性高胆固醇血症和混合型血脂异常的成人患者。 他汀类药物是降脂治疗的基石，PCSK9 抑制剂的重点市场是作为他汀类药物 的补充或针对他汀不耐受患者，其作用机制不同于现有的降脂药物，能有效降低 LDL-C 水平。

国内目前共有 4 个 PCSK9 抑制剂获批上市用于成人血脂管理。安进的依洛 尤单抗年费最低（约 0.7-1 万元），销量最好，近三年销售占据国内市场高达 70- 80%。其次是赛诺菲的阿利西尤单抗，年费也在 0.7-1.4 万左右，市场占比 20-30%。 2023 年先后获批的有信达生物托莱西单抗和诺华英克司兰，未进入医保，托莱西 单抗年费在 3-5 万元左右，诺华的英克司兰钠注射液一年 2-3 针的给药，年度治 疗费用 2-3 万，凭借价格和给药周期优势，产品近两年增长迅猛。 托莱西单抗的优势在于有更长给药间隔，不同剂量下可每 2/4/6 周给药一次； 作为双效降脂药物，LDL-C 降幅达 65%，与同类产品相当；脂蛋白 a 降幅达 43.3%， 优于同类产品。

除了以上已获批的产品中有 3 个产品在拓展新适应症达到临床 III 期之外，另 有 5 个产品进入 III 期临床阶段；国内目前还有 3 个 PCSK9 抑制剂已于 2023 年 申请上市。

3.3. IBI128：痛风领域潜在同类最佳黄嘌呤氧化酶抑制剂（XOI）

替古索司他片（IBI128）是一款全新非嘌呤类似物—黄嘌呤氧化酶抑制剂 （XOI）。信达生物于 2022 年 12 月与总部位于韩国的 LG 公司化学达成一项约 9550 万美元的合作，从而获得该产品在中国的开发和商业化权利。2024 年 5 月， CDE 公示 1 类新药替古索司他片已经获得临床试验默示许可，拟开发治疗痛风。 替古索司他可以抑制黄嘌呤氧化酶活性，阻止次黄嘌呤和黄嘌呤代谢为尿酸， 从而减少尿酸生成。替古索司他结构异于包括嘌呤类似物别嘌醇在内的其他黄嘌 呤氧化酶抑制剂。 LG 化学已经在美国开展了替古索司他的 2 期临床研究，共入组了 156 例慢 性痛风患者。研究结果显示，替古索司他在所有剂量组均展现出良好的降血清尿 酸水平（sUA）作用。针对首要研究终点 3 个月后降血清尿酸（sUA）水平至<5mg/dL 的达成率，50、100、200mg 剂量组分别为 47%、45%、62%。而使用对照药 XOI 抑制剂和安慰剂组的达成率分别为 23%和 3%。 根据 ClinicalTrials 官网信息，LG 化学正在开展替古索司他的两项 3 期研究， 分别为期 6 个月和 12 个月，旨在评估三种不同剂量替古索司他治疗痛风合并高 尿酸血症患者的疗效和安全性。

4. 自身免疫领域：IL23 计划 NDA，多个创新药进入临床

在自身免疫领域，苏立信（阿达木单抗类似物）已上市，获批 8 个适应症， 均纳入医保。匹康奇拜单抗（IBI-112，IL-23p19）治疗银屑病的处于临床 III 期， 治疗溃疡性肠炎处于 II 期。IBI3002（ IL-4Rα/TSLP 双抗）、IBI356（OX40L）、 IBI355（CD40L）三款产品进入临床 I 期，约 10 个临床前项目关注全球未满足临 床需求领域，包括 SjS, IgAN, SLE, LN, AD 等.

4.1. 匹康奇拜单抗：潜在更佳疗效及长间隔给药优势

匹康奇拜单抗（IBI112，IL-23p19）是信达生物自主研发的通过 IL-23 靶点发 挥抗炎作用的药物，2024 年 5 月，信达生物宣布匹康奇拜单抗（IBI112）在中国 中重度斑块状银屑病受试者中开展的 III 期临床研究（CLEAR-1）中，达到主要终 点和所有关键次要终点，正在计划向监管机构递交匹康奇拜单抗的银屑病适应症 的上市申请。

CLEAR-1 （NCT05645627）研究共纳入 500 例受试者，按 1:2:2 的比例随 机接受安慰剂、匹康奇拜单抗 200 mg （0，4，8 周 3 次给药）后，在 20 周开 始接受 200mg 或 100mg 每 12 周一次给药的长期维持。研究结果显示，CLEAR1 两个主要终点均顺利达成： 第 16 周时，匹康奇拜单抗合计组 PASI 90（银屑病面积和严重程度指数 PASI 改善≥90%）的受试者比例为 80.3%；sPGA 0／1 分的受试者比 例为 93.5%； 第 52 周时，200 mg 组 PASI 90和 sPGA 0/1 分别维持在 84.9%及 85.9%， 比例维持稳定。 目前国内共有 9 款上市药物用于治疗斑块状银屑病，其中 2 款 IL23 单抗。

此外还有 11 款药物处于临床 III 期，其中 IL-23p19 靶点 3 个。

CLEAR-1 研究结果显示出匹康奇拜单抗：1）给药间隔长达 12 周一次；2） 短期起效明显，疗效优越；3）一年期治疗内可维持长期稳健且强劲的皮肤清洁疗 效；4）安全性良好，无新发安全性信号。

匹康奇拜单抗与已上市同靶点药物对比，PASI 90 受试者比例和 sPGA 0／1 分的受试者比例最高，超过竞品疗效，同时可以做到 12 周长期维持给药间隔，优 势更加明显。

4.2. 三款创新产品进入临床

IBI3002 是信达生物自主研发的 IL-4Rα/TSLP 双抗，通过同时靶向 IL-4Rα 和 TSLP，IBI3002 具有治疗包括哮喘在内多种炎症性疾病的潜力，有望在治疗 2 型炎症性疾病中展现优效性。2024 年 2 月在澳大利亚临床 1 期完成首例患者给 药。

IBI356（OX40L）进入临床 I 期。OX40L 会促进炎症的发生，有望成为特应 性皮炎（AD）等治疗的一个新靶点。根据医药魔方数据库，目前全球共有 11 款 OX40 抗体药物进入临床且处于开发状态，其中两款产品进入三期，另外还有 4 款 申报临床。 根据赛诺菲官方公告，amlitelimab 是一款潜在“first-in-class”OX40 信号通 路阻断剂。amlitelimab 针对中度至重度特应性皮炎成人患者的 2b 期研究 (STREAM-AD)达到了主要终点，且对 2 型和非 2 型炎症都具有潜在疗效，该产品 在 16 周和 24 周均显著改善患者疾病症状，并且可能具有只需每 12 周进行一次 治疗的长效治疗潜力。

IBI355（CD40L）进入临床 I 期。通过 CD40L 单抗治疗系统性红斑狼疮已经 在动物模型中证明有效。根据医药魔方数据库，全球共有 14 款 CD40/CD40L 生 物创新药进入临床阶段。

5. 眼科: 中国首个 IGF-1R 新药；全球首创 VEGF/C 双靶 眼药临床 III 期

5.1. IBI302（VEGF/补体双靶点融合蛋白）

IBI302 是信达生物自主研发的 VEGF/补体双靶点融合蛋白，用于治疗新生血 管性年龄相关性黄斑变性 (nAMD)。N 端能抑制血管新生，减少血管渗漏；C 端 能减轻补体介导的炎症反应。 2024 年 3 月 19 日，信达生物宣布 IBI302 在中国新生血管性年龄相关性黄斑 变性（nAMD）受试者中开展的第二项 II 期临床研究（高剂量）达到主要终点。 2023 年 10 月完成了 IBI302 8mg 临床 III 期 STAR 的首例 nAMD 受试者给药，探 索更长给药间隔和潜在黄斑萎缩改善效益。

AMD 是一种视网膜受损导致中央视力损害的慢性进展性疾病，是我国第三大 致盲原因。按照临床表现和病理类型可分为干性和湿性（即新生血管性 nAMD） 两种，约 80%-90%为干性 AMD。目前普遍认可 VEGF 表达增加诱导的血管新生 是 nAMD 发病的主要原因。 玻璃体腔注射抗 VEGF 药物是目前 nAMD 的标准治疗手段。近年来以 VEGF 为靶点的抗体类药物在 nAMD 治疗中取得重大突破，但目前单一抗 VEGF 治疗 方案需要反复眼内注射给药，并且经治部分患者有非可逆性病变的风险，急需新 的治疗方法。补体激活相关的慢性炎症反应是 AMD 发病早期关键机制，针对补体 的拮抗药物研发已经成为国际上该领域药物开发的热点。 目前国内共有 4 款治疗 AMD 的 VEGF 生物药获批上市。

2019 年 4 月 IBI302 用于治疗 wet AMD 临床 I 期研究完成首例患者给药； 2021 年 4 月用于治疗 nAMD 的 II 期临床研究完成首例患者给药，随后该疾病的 III 期临床研究（STAR）在 2023 年 10 月完成首例受试者给药。 2023 年 11 月在美国眼科学会年会公布了 IBI302 治疗 nAMD 的 II 期临 床研究（NCT04820452）数据。结果显示：1）第 36 周时 IBI302 组眼 最佳矫正视力（BCVA）改善情况非劣于阿柏西普组；2）观察到 IBI302 预防黄斑萎缩和纤维化发生的初步信号；3）安全性：与阿柏西普相当。 2024 年 3 月公司公布高剂量 IBI302 的 II 期临床研究（NCT05403749） 达到主要终点。结果显示：1）主要终点：第 40 周时 IBI302 较基线改善 值非劣效于阿柏西普。2）IBI302 8mg 组 88%受试者可维持 Q12W 给药 间隔。

5.2. 替妥尤单抗（IBI311）IGF-1R 抗体已申报 NDA

替妥尤单抗（IBI311）是信达生物自主研发的 IGF-1R 抗体，用于治疗甲状腺 眼病（TED）。TED 是一种累及眼部组织的自身免疫性疾病，自然病程分为活动期 和非活动期。通常为轻度到中重度，约 3~5%的 TED 患者会发展至极重度。除了 可能影响视力，对患者的外观、社交功能和生活质量可能产生极其严重的影响。 靶向 IGF-1R 的单抗可以通过阻断 IGF-1 和 IGF-2 与 IGF-1R 的结合，抑制 IGF-1R 信号通路激活，减少下游炎症因子的表达，从而抑制眼眶成纤维细胞（OFs） 的脂肪细胞活化，避免 OFs 活化导致的透明质酸和其他糖胺聚糖合成以及炎症反 应，进而减轻 TED 患者的疾病活动度，改善突眼、复视、眼部充血水肿等症状。

根据《中国甲状腺相关眼病诊断和治疗指南（2022 年）》，治疗方法包括药物 治疗、眼眶放射治疗和手术治疗，其中药物治疗主要包括糖皮质激素、生物制剂 和传统免疫抑制剂等治疗，同时需要全程控制危险因素，维持甲状腺功能稳定， 并进行眼部对症支持治疗。 根据丁香园官网和信达生物官网，Mourits 等推荐的 TAO 临床活动积分法 （clinical activity score，CAS），主要依据反映免疫炎性反应的 10 个临床表现判 断 TAO 病情的活动性，每一个表现得 1 分，CAS 积分 ≥ 3 分提示 TAO 处 于活动期，积分分值越高提示炎症反应越显著。其中糖皮质激素是治疗 TAO（CAS ≥ 3）的最常用、最基本的方法，但是激素治疗存在突眼改善不理想以及激素相 关的全身副作用等问题，仍存在较大的未满足的临床需求。 临床存在较大的未满足的临床需求，已被指南推荐。替妥尤单抗、托珠单抗 和利妥昔单抗等生物制剂也被 EUGOGO 指南、《中国甲状腺相关眼病诊断和治 疗指南（2022 年）》、美国甲状腺学会、欧洲甲状腺学会的甲状腺眼病共识推荐为 中重度活动性 TED 的二线治疗方案。尤其是对于合并显著突眼的 TED，靶向 IGF1R 的替妥尤单抗可作为首选。中国尚无同类靶向药物获批上市。

替妥尤单抗可减轻炎症反应、减轻活动性甲状腺眼病患者的疾病活动度，改 善突眼、复视、眼部充血水肿等症状和体征。2024 年 2 月，信达生物宣布替妥尤 单抗治疗 TED 的多中心、随机、双盲安慰剂对照 III 期临床研究（RESTORE-1） 达成主要终点：第 24 周时，IBI311 组和安慰剂组研究眼的眼球突出应答率分别 为 85.8%和 3.8%。 基于该项研究结果，2024 年 5 月替妥尤单抗 NDA 获受理， 用于治疗 TED。替妥尤单抗是中国首个申报上市的 IGF-1R 抗体，有望填补国内 TED 治疗领域无新药可用的空白。 替妥尤单抗起效迅速，用药 1 次后即可见眼球突出、软组织炎症缓解；MRI 影像显著改善，包括突眼缓解，眼外肌、脂肪等体积缩小，眼眶组织炎症、水肿缓 解；整体安全性良好，未发生严重不良事件，多为轻度及一过性。

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