2024年信达生物研究报告：自主研发已入佳境，四大领域商业化势如破竹

1 信达生物：自研+商业化已入佳境，迈向新的发展目标

1.1 发展历程：自研和外部合作共驱，四大疾病领域齐头并进

信达生物成立于 2011 年，经过 12 年的快速发展，截至2023 年底，公司在全球拥有 6000 名员工，已建设 14 万升产能。目前已达成30 项全球合作，已有10个产品获得批准上市，同时还有 4 个品种在 NMPA 审评中，4 个新药分子进入III期或关键性临床研究，另外还有 18 个新药品种已进入临床研究。

根据公司 2023 年度业绩汇报演示材料，公司正式提出新十年发展的两大战略目标：可持续成长及全球创新。在可持续成长方面，通过商业化产品组合愈发丰富多元，业务规模持续扩大营业收入，经过改善经营效率，实现自给自足。在全球创新方面，在深耕多年的抗体平台基础上，延伸 ADC 及双抗等平台，聚焦癌症、免疫、心血管及代谢和眼科等几大关键疾病领域未被满足的临床需求。

肿瘤领域，公司已有 9 款获批上市（KRAS 抑制剂已获批），1 款递交NDA，2款处于关键临床阶段，超 10 款处于临床开发阶段，涵盖单抗、多抗、细胞治疗和小分子多种药物形式。 在综合产品管线，公司已有 2 款产品商业化，2 款递交NDA，2 款处于关键临床阶段，近 10 款处于临床开发阶段，覆盖自免、新陈代谢和眼科等慢病领域。

1.2 经营情况：降本增效成果显著，商业化平台已被初步验证

2023 年公司商业化产品扩充至 10 款， 福可苏®(BCMACAR-T) 及信必乐®(PCSK9) 2 款新产品获批。2023 年产品收入达 57 亿，同比增长39%，净利润同比减亏 54%，均显现了公司可持续发展的成效。2024 年上半年产品收入38 亿元，同比增长 55%。商业化能力已被验证。靶向小分子创新药物氟泽雷塞（KRASG12C）已获批，他雷替尼（ROS1）预计于 2024 年下半年获批，具有高协同价值，为肺癌患者提供新一代精准靶向治疗手段，巩固肿瘤领先地位，预计公司产品收入将保持可持续增长势头。

公司运营效率持续提升，2024H1 毛利率为 84.1%，同比增加1.8pct，管理费率占总收入比重为 5.2%，同比降低 4.9pct。公司拥有约3000 人的成熟商业化团队，广泛的医保覆盖和遍布全国的渠道网络，2024H1 销售及市场推广费率占产品收入比重49%，同比降低 5.9pct。 公司已建立一支拥有 1500 多名员工的产品研发团队，其中，信达国清院300多名员工致力于发现全球同类首创（FIC）和同类最佳(BIC）的创新药，是公司强大的研发引擎，另有 1000 多名研发团队负责中国和全球的临床研究申报，使得药品从临床前到进入临床阶段后能高效执行和推进。2024H1 年研发费用约为14亿元，截至2024H1 公司在手现金及短期金融资产合计 101 亿元，财务状况稳健，为公司可持续成长及全球创新逐渐了较好的安全边际。

除了通过自主研发，公司也同时和国际顶尖生物制药公司、研究机构合作，优质产品一起共同开发，利用公司强有效的执行能力持续打造具备核心竞争力的产品矩阵，实现合作共赢。公司在肿瘤、心血管及代谢、自身免疫和眼科四大关键疾病领域可持续和多元化的长期成长空间。公司预计 2027 年实现接近20 款获批产品销售，并提出2027 年发展目标：国内 200 亿元营业收入。

2 肿瘤：优势领域，自研 IO+ADC 将开启第二增长曲线

目前公司在肿瘤已有 9 款商业化产品，未来肿瘤领域重点发挥“IO+ADC”双强优势，首先利用对抗体的药物设计和机理理解开发具备全球创新的单抗、双抗和多抗产品。同时布局 ADC 差异化技术平台，免疫联合疗法攻克前线治疗。

2.1 信迪利单抗：五大高发瘤种一线治疗均获批，稳步增长贡献现金流

根据医药魔方，目前国内已获批上市的 PD-1 抗体有14 款（包括双抗），PD-L1单抗有 5 款，大部分仍未进国家医保目录，仅君实生物的特瑞普利单抗、百济神州的替雷利珠单抗、恒瑞医药的卡瑞利珠单抗以及公司的信迪利单抗为2023年国谈品种。

替雷利珠单抗进入医保的适应症最多，有 11 个，而卡瑞利珠单抗准入和零售药店最多。信迪利单抗医保目录纳入的适应症有 7 个，是唯一获批五项高发瘤种的一线治疗并全部纳入国家医保目录的 PD-1 抑制剂。公司的信迪利单抗 2023 年销售约 27.5 亿元，同比增长34%。2023年医保目录新增治疗 EGFR-TKI 治疗失败的 EGFR 基因突变阳性的非鳞状非小细胞肺癌，目前信迪利单抗是该适应症唯一纳入医保目录的 PD-1 单抗，预计将保持增长态势。

2.2 IBI351（KRAS G12C 抑制剂）：潜在 50 亿以上NSCLC治疗市场

KRAS 突变是 NSCLC 中常见的驱动基因突变之一，绝大多数发生在肺腺癌。KRAS 突变在我国肺腺癌中占比约 10%，在西方人种占比约30%。根据医药魔方，2022 年中国肺癌新发患者 106 万，NSCLC 占比 85%，NSCLC 中60%为肺腺癌，我们测算每年新发肺癌患者中 KRAS（G12C）突变约5 万。KRAS 靶点尚无抑制剂获批，以国内进医保目录的几款 ALK 抑制剂的年费用为参考，假设按10-15万年费用，经我们测算 KRAS G12C 抑制剂在肺癌领域市场空间约50-75 亿元。

IBI351 是国内首个获批上市的 KRAS G12C 抑制剂，用于至少接受过一种系统性治疗的 KRAS G12C 突变型晚期 NSCLC 患者。根据公司公告援引2023AACR公布的数据显示已公布的 1期临床数据显示，在 67例NSCLC 疗效可评估人群中，ORR为 61.2%， DCR 为 92.5%。绝大部分缓解患者仍在持续治疗中。 600mg BID 剂量组 (RP2D 推荐剂量) 呈现更优的疗效，在30 例可评估受试者中， ORR 为 66.7%(20/30)， 其中 cORR 为 53.3%（16/30）。DCR为96.7%。mDOR尚未达到，6 个月 DOR 率为 74.5%。 mPFS 为 8.2 个月，6 个月和 9 个月 PFS 58.9%和47.3%，中位随访时间8.1个月， 数据尚未成熟。  总体耐受性良好, 各剂量组未观察到 DLT 事件，94.0%受试者发生TRAEs，大部分为 1-2 级，最常见的 TRAE 为贫血、瘙痒、转氨酶升高。31.3%的受试者发生3级以上 TRAEs，无导致治疗终止或死亡的 TRAEs 发生。

益方生物的 garsorasib（D-1553）治疗肺癌的 II 期单臂注册研究结果：截至2023年 11 月 17 日，共有 123 例患者入组并接受 garsorasib 600mg BID治疗，在既往接受过治疗且携带 KRAS G12C 突变的 NSCLC 患者中，garsorasib 显示出了较高的肿瘤缓解率和较长的缓解持续时间，ORR：50%，DCR：89%，中位DOR：12.8个月，中位 PFS：7.6 个月。中位 OS 尚未达到，1 年生存率为57%。

2.3 IBI363（PD-1/IL-2 双抗）：对 PD-1 耐药和冷肿瘤有效的下一代IO基石

在低剂量下，免疫细胞因子能潜在地引导细胞因子信号进入TME，从而起到增强单抗或双抗免疫效应的功能。基于 IL-2 的免疫细胞因子在临床前研究中产生了非常好的效果，但由于与高剂量 IL-2 相关的不良毒性和Treg 细胞的不良扩增，在过往临床试验中始终没有解决安全性的问题。 IBI363 是由信达生物开发的全球首创 PD-1/IL-2α-bias 双抗，展现出令人鼓舞的对免疫经治及冷肿瘤的跨肿瘤疗效。 分子设计方面，IBI363 创造性采用α偏向及减弱β、γ的独特思路， 极大提升了 IL-2 的治疗窗口。通过PD-1的特异性牵引，可以选择性刺激和扩增肿瘤内同时表达 PD-1 和CD25 的T细胞，从而发挥抗肿瘤作用。

公司已公布 IBI363 的首次人体 1a 期的设计方案，第一位患者于2022年8月31 日给药。与传统 IL-2 相比，剂量提升至前所未有的水平，IBI363 展现出了极佳的成药性，具有抗体类似的药代动力学（IgG-like PK）和低免疫原性，这使得IBI363的给药剂量在较高水平依然展现出良好的安全性，突破IL-2疗法的安全性顾虑。

全球首创 PD-1/IL-2α-bias 展现出令人鼓舞的对免疫经治及冷肿瘤的跨肿瘤疗效，新一代 IO 疗法潜力初现。在共入组超过 300 受试者的临床I 期中，IBI363在各代表性的瘤种中均看到优异的疗效， 包括既往接受过免疫治疗的驱动基因野生型非小细胞肺癌、 接受过免疫治疗的黑色素、 未接受过免疫治疗的黏膜型黑色素瘤和冷肿瘤肠癌, 显示了 IBI363 的广谱抗瘤作用。基于令人鼓舞的临床数据，公司正进一步拓展IBI363 的临床开发，包括进一步跟进高剂量 3mg/kg 的临床结果以决定后续开发剂量、开展美国2 期临床、以及探索更多的联合用药机会。

2.4 IBI343（ClDN18.2 ADC）：胃癌进度全球领先，胰腺癌差异化布局

全球领先的创新型 TOPO1i CLDN18.2 ADC：公司与Synaffix 合作，IBI343采用优异的分子设计，基于世界领先的糖基化定点偶联技术，稳定均一DAR4；使用强力的有效载荷（伊喜替康）并具有强大的旁观者杀伤作用；Fc 沉默效应确保无ADCC介导的胃肠道毒性以保证高体内安全性；以及全人源和高内吞性的CLDN18.2抗体带来的强大靶向效果。临床前研究显示，IBI343 潜在比Dxd (DAR8)更强效的抗肿瘤活性，并且观察到更宽的安全性边际。

全球首个在胰腺癌上展现疗效突破的 ADC 药物：IBI343 用于至少接受过1线治疗的胰腺癌患者的 I 期初步数据显示，在接受 6 mg/kg IBI343 治疗的CLDN18.2IHC1/2/3+≥60%胰腺癌受试者（n=10）中，ORR 为40%。IBI343 在 CLDN18.2 表达阳性的胃癌患者中出色的疗效和良好的安全性，MRCT 临床 3 期正在筹备中。在 CLDN18.2 高表达的（定义为≥75%肿瘤细胞中CLDN18.2 染色强度≥2+）的受试者中 6mg/kg 剂量组（N=30），ORR及DCR分别为 36.7%和 93.3%。在 8mg/kg 剂量组（N=17），ORR 达47.1%，DCR为88.2%。中位随访 7.2 个月，6mg/kg 剂量组 CLDN18.2 高表达患者中位无进展生存期长达6.8个月。

除了 CLDN18.2 ADC IBI34，公司还布局 CLDN18.2/CD3 双抗。IBI389是信达生物自主研发的全球首创分子，通过同时结合肿瘤细胞上表达的CLDN18.2和T细胞上的 CD3，将 T 细胞重定向到肿瘤细胞，诱导 T 细胞对肿瘤细胞的杀伤。IBI389在包括 CLDN18.2 中低表达人群在内的晚期胃癌和胰腺癌均展现出有潜力的疗效信号。在 27 例接受了 600μg/kg IBI389 治疗并至少进行了一次基线后肿瘤评估的胰腺癌受试者中，ORR 为 29.6%，cORR 为 25.9%，DCR 达70.4%。在CLDN18.2IHC2/3+≥40%的 18 例受试者中，cORR 达 38.9%。

3 综合管线：新一代产品有先发优势，有望树立长期品牌壁垒

慢病领域新机遇涌现，新一代差异化产品有望带来高潜空间。肥胖是一种慢性、复发性和进行性疾病，是多种并发症的公认危险因素。根据中国疾控中心转引来自解放军总医院（北京 301 医院）联合诺和诺德及美年健康研究院在中国进行的最大规模的关于超重和肥胖患病率及相关并发症的横断面真实世界研究，来自全国243个城市的 1580 万名符合条件的成年人参与（52.8%为男性，中位年龄为40岁，平均BMI=24.1 kg/m2）。按照中国人的 BMI 分级，34.8%的人超重，14.1%的人肥胖。

超重和肥胖在男性中比女性更普遍，男性中超重的比例为41.1%，而女性为27.7%，男性中肥胖的比例为 18.2%，而女性为 9.4%。与BMI 正常者相比，超重/肥胖者的并发症患病率更高。超重/肥胖参与者中最常见的并发症是脂肪肝、前驱糖尿病、血脂异常和高血压，BMI 越高，并发症越多。因此有必要采取保健干预措施，以预防和管理超重和肥胖及其相关并发症的发展。

代谢类、心血管类疾病高度影响人们的生活质量和幸福指数，目前公司已在该领域加速创新，致力于解决未满足的临床需求，涵盖肥胖及超重、高血糖、高血脂、高血压、高尿酸等，为患者带来更安全、更有效的治疗方案。除了心血管和代谢相关疾病之外，公司还布局自身免疫性疾病，希望发挥免疫科学及抗体蛋白工程优势，立足全球未满足的临床需求。公司已重点布局银屑病、特应性皮炎、哮喘、SLE等新一代靶向创新生物药，有望逐步取代传统激素为主的治疗药物。在眼科领域，公司主要布局的产品均有望达到更长久的给药时间和更优异的疗效，此外，布局甲状腺眼病等尚未被满足的临床需求。

3.1 玛仕度肽：双靶机制优秀，治疗肥胖和糖尿病的潜在最优候选药物

胰高血糖素样肽-1 受体（GLP-1R）/胰高血糖素受体（GCGR）双重激动剂玛仕度肽（研发代号：IBI362）是全球首个进入临床III 期的GLP-1R/GCGR双靶激动剂，机制上，玛仕度肽是胃泌酸调节素(OXM)的类似物，胃泌酸调节素是一种存在于人体内的天然肽类激素，可激活 GLP-1R 和 GCGR，可通过跨越多个器官的各种调节机制促进减肥。此外，也可以通过额外靶向肝脏和棕色脂肪组织中的GCGR，可能通过增加能量消耗和促进脂肪分解来提供代谢益处。因此，玛仕度肽是治疗肥胖和糖尿病的潜在最优候选药物，可显著减轻体重，对肝脏有特殊益处，并改善多种心脏代谢风险因素。

玛仕度肽当前共开展了五项 III 期临床研究，玛仕度肽首个临床III 期GLORY-1达到主要研究终点和所有次要终点，2024 年 2 月首个NDA 获受理，用于肥胖或超重患者长期体重管理，预计 2025H1 获批上市。玛仕度肽在中国2 型糖尿病受试者中开展的 III 期临床研究（DREAMS-1）达成首要终点和全部关键次要终点，第24周时，玛仕度肽 4 mg 组和 6 mg 组 HbA1c 较基线平均降幅分别为1.57%和2.15%，均优效于安慰剂组（0.14%）。2024 年 8 月 1 日，玛仕度肽治疗2 型糖尿病的新药上市申请获 NMPA 正式受理。

根据医药魔方数据库，目前国内已获批的减重药物主要包括司美格鲁肽和替尔泊肽，其中司美格鲁肽在我国用于治疗 2 型糖尿病已纳入医保，1.34mg/1.5ml 剂量为421 元。根据百度健康数据，在美国市场，降糖用司美格鲁肽的定价为每月969美元，减重用司美格鲁肽的定价为每月 1349 美元，比降糖版本的价格高出约40%。

3.2 托莱西单抗：首个获批上市的国产 PCSK9 单抗，预计24 年医保谈判

近几十年来，中国人群的血脂异常患病率不断升高，血脂管理刻不容缓，在基层开展血脂规范管理尤为重要。根据全科医学杂志发布的《中国血脂管理指南（基层版 2024 年）》，推荐低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）作为血脂干预的首要靶点，以动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）危险分层确定其目标值；推荐在生活方式干预的基础上，以中等强度他汀类药物作为起始药物治疗，必要时联用胆固醇吸收抑制剂或/和前蛋白转化酶枯草溶菌素 9（PCSK9）抑制剂的达标策略。

通过抑制 PCSK9，阻断血浆 PCSK9 与低密度脂蛋白受体(LDLR)的结合，进而阻止 LDLR 的内吞和降解，增加细胞表面 LDLR 表达水平和数量，增加LDLR对LDL-C 的重摄取，降低循环 LDL-C 水平，最终达到降低血脂的目的。2023年8月，托莱西单抗注射液获 NMPA 批准, 成为首个获批的中国原研抗PCSK9 单抗，2周、4周或 6 周使用一次，治疗他汀类药物治疗后仍无法达到LDL-C 目标的原发性高胆固醇血症和混合型血脂异常的成人患者。

据新康界转引中康开思系统的数据显示，2023 年降脂药国内等级医院和零售市场销售总额达 253 亿元。其中，在国内等级医院销售额约145 亿元，同比增长7.1%。在 2023 年全国等级医院降脂药销售额 TOP10 排行榜中，有3 个产品涨逾100%，新型的 PCSK9 生物制剂阿利西尤单抗表现亮眼，大涨221.9%，依洛尤单抗上涨134.7%，这两款 PCSK9 单抗均已在2021 年降价 70%左右进入医保目录。

3.3 匹康奇拜单抗：展现出同类最佳潜质的 IL-23p19 单抗，依从性较大提升

据中华皮肤科杂志发布的《中国银屑病诊疗指南（2018 简版）》，2008年我国银屑病患病率为 0.47%，2017 年发病率约为 0.5%，以此推算我国有银屑病患者约650万人。其中约 90%患者是斑块状银屑病，轻度、中度和重度患者比例分别大约为40%、40%和 20%。轻度以外用治疗为主，中重度可使用系统治疗，对传统系统性药物治疗效果欠佳的患者可适当选择靶向生物制剂治疗。生物制品主要包括：阿达木单抗（TNFα拮抗剂）、乌司奴单抗（IL-12/23 拮抗剂）、司库奇尤单抗（IL-17A拮抗剂）和古塞奇尤单抗（IL-23 拮抗剂）等。 多项研究结果证明，无论是有效性还是安全性，IL-17A 拮抗剂都在治疗银屑病的生物制剂中较为出色。由于严重的毒副作用和 40%的患者治疗效果不佳，TNF-α抑制剂受到了新生代靶向 IL-17 和 IL-23 的药物的挑战，与TNF 抑制剂相比，IL-17和 IL-23 抑制剂靶向作用更精准，用药警告和副作用更少，起效更快，疗效更持久。古塞奇尤单抗（IL-23 抑制剂）与司库奇尤单抗头对头研究数据显示：12周PASI90应答率，司库奇尤单抗高于古塞奇尤单抗，16 周的PASI90 应答率接近，约78-80%；48 周 PASI90 应答率，古塞奇尤单抗高于司库奇尤单抗。靶向IL-23 的药物以长期有效闻名，这可能与抑制 IL-23 可以提高 Treg 细胞的功能，减少了Th17细胞的数量和生成；而 IL-17 与银屑病发病关联更为直接，抑制IL-17 的药物以起效快著称。

CLEAR-1 是在中重度斑块型银屑病受试者中评估匹康奇拜单抗有效性和安全性的Ⅲ期临床研究。匹康奇拜单抗 200 mg （0，4，8 周3 次给药）后，在20周开始接受 200mg 或者 100mg 每 12 周一次给药的长期维持。研究结果显示，CLEAR-1两个主要终点均顺利达成：第 16 周时，匹康奇拜单抗合计组PASI 90 和sPGA0／1分的受试者比例分别达到 80.3%和 93.5%，均显著优于安慰剂组（PASI 90: 2.0%，sPGA 0/1: 13.1%）。这是 IL-23 靶点全球唯一一个首要研究终点（16 周PASI90）突破 80%的银屑病Ⅲ期注册临床研究，显示了匹康奇拜单抗在短期内起效明显、疗效强劲的同类最佳潜质。预计 2024 下半年递交 NDA。

3.4 替妥尤单抗 (IBI311)：解决未满足的临床需求，NDA获NMPA受理

甲状腺眼病（TED）是一种累及眼部组织的自身免疫性疾病，通常伴发于毒性弥漫性甲状腺肿（Graves 病，GD），是成人中最常见的眼眶相关疾病。眼球突出是其最重要的临床表现。甲状腺眼病病程迁延，严重影响患者的视功能和外观，并可给患者带来沉重的心理负担。TED 的年发病率预估为16/100,000 人（女性）和2.9/100,000 人（男性），患病率为 0.1-0.3%。按照疾病严重程度，可分为轻度、中重度和极重度。TED 通常为轻度到中重度，约 3~5%的TED 患者会发展至极重度，表现为威胁视力的角膜溃疡或压迫性视神经病变等。中重度活动性 TED 的一线治疗方案为糖皮质激素静脉冲击治疗，存在突眼改善不理想以及激素相关的全身副作用等问题，仍存在较大的未满足的临床需求。二线治疗包括再次激素冲击或联合眼眶放疗或其他免疫调节剂。国内外多项临床治疗指南已将靶向IGF-1R的抗体生物制剂列入推荐治疗方案尤其对于合并显著突眼的TED，靶向 IGF-1R 的抗体生物制剂可作为首选。目前，国内尚无用于治疗甲状腺眼病的靶向药物获批 ，而国外获批上市的 IGF-1R 抗体 Tepezza（替妥木单抗）。根据医药魔方数据，在美国一支零售价为 14900 美元（约 10 万元），一盒Tepezza 价格约在14,900~15,000 美元。Tepezza 上市首年即实现 8.20 亿美元的销售额，2022年销售额翻倍至 19.66 亿美元。

替妥尤单抗是信达生物研发的重组抗胰岛素样生长因子1 受体（IGF-1R）抗体，用于治疗 TED，有望成为中国甲状腺眼病领域首个创新药。靶向IGF-1R的单抗可以通过阻断 IGF-1 和 IGF-2 与 IGF-1R 的结合，抑制IGF-1R 信号通路激活，减少下游炎症因子的表达，从而抑制眼眶成纤维细胞（OFs）的脂肪细胞活化，避免OFs活化导致的透明质酸和其他糖胺聚糖合成以及炎症反应，进而减轻TED患者的疾病活动度，改善突眼、复视、眼部充血水肿等症状。

2024 年 5 月，替妥尤单抗的首个 NDA 获 NMPA 受理，用于TED的治疗。临床 III 期 RESOTRE-1 于 2024 年 2 月达成 24 周主要终点，起效迅速，用药1次后即可见眼球突出、软组织炎症缓解，整体安全性良好，未发生严重不良事件，多为轻度及一过性。

3.5 IBI128：痛风领域临床 III 期潜在同类最佳黄嘌呤氧化酶抑制剂（XOI）

Tigulixostat 在 2 期研究中展现出潜在同类最佳特征：1）起效快：起始治疗两周内 Tigulixostat 即显示出显著的降血清尿酸效力；2）优异疗效维持：在降血清尿酸（sUA）水平至< 5 mg/dL 的达成率上显著优于非布司他; 3）安全性和耐受性特征良好： 无严重的治疗相关不良反应（TEAEs）发生；三例重度TEAEs 得到解决，且判定与 Tigulixostat 无关；相较 URAT 类药物，无肾脏方面安全性顾虑。Tigulixostat 两项 III 期 MRCT 启动： 公司合作伙伴LG 化学于2022年第四季度启动两项国际多中心 3 期临床研究 (海外），公司负责中国的临床开发，计划将与Tigulixostat 的国际临床开发和注册进度保持同步，根据clinicaltrials.gov，预计2025年完成 3 期临床研究。

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