2025年信达生物研究报告：肿瘤、代谢、自免、眼科四象并驱的全球化Biopharma

一、 优秀的全球化 Biopharma，管线充沛，业绩斐然

(一)研发和商业化能力已充分验证的创新药领军企业

信达生物是一家处于商业化阶段的生物制药公司，2024 年实现产品收入突破 82 亿元。信达 生物成立于 2011 年，2018 年 10 月在香港联交所主板挂牌上市，已成长为一家领先的生物制药公 司，集研发、临床开发、生产制造及商业化能力于一体，覆盖肿瘤、自免、代谢、眼科等重大疾 病领域，涵盖一系列创新药物形式（包括单抗、多抗、免疫细胞因子、ADC、细胞治疗及小分子 药物等）。公司已建立经验证的商业化平台和体系。公司已建立起成熟的商业化平台和体系，商业 化团队约 4000 人，覆盖城市 300 多个，覆盖 5000 多家医院及 1000 多家 DTP 药房，有力保障管 线产品收入稳定增长。2024 年，公司实现产品收入 82.3 亿元，同比增长 43.6%。

公司核心管理人员拥有丰富的药物研发和团队管理经验。公司创始人兼首席执行官俞德超博 士从事生物制药创新研究逾 20 年，负责整体战略规划、业务方向把控及管理。首席财务官由飞拥 有 20 余年的财务管理、战略投资及公司融资等专业经验，负责财务管理和资本市场。全球首席商 务官张苏华曾担任亘喜生物和 NeoImmune Tech 首席商务官，负责战略规划和业务拓展。高级副 总裁周辉曾在阿斯利康、安进、罗氏担任临床开发或医学事务工作，负责肿瘤管线新药产品开发。 副总裁何开杰曾在恒瑞医药组建靶点研究部并担任部长，负责国清研究院的科研平台技术建设和 药物发现及管理。

信达生物前五大股东持股比例为 21%，港股通持股占比 31%。截止 2024 年 6 月 30 日，在 公司前五大股东中，淡马锡通过 TLS Beta Pte. Ltd 和 Temasek Holdings 合计持股比例为 7.04%， Capital Group 合计持股比例为 7.01%，俞德超博士持股比例为 6.79%。截止 2025 年 4 月 3 日，港 股通持股占总股本比例为 31.27%。

(二)自主研发和全球合作打造四大领域的管线梯队

公司已有 15 款商业化产品，22 项临床管线，几十个临床前研究项目。 肿瘤线：12 款产品获批上市，分别为信迪利单抗，贝伐珠单抗，利妥昔单抗，佩米替尼， 奥雷巴替尼，雷莫西尤单抗，塞普替尼，伊基奥仑赛，氟泽雷塞，匹妥布替尼，他雷替 尼和利厄替尼，1 款处于 NDA 阶段（伊匹木单抗），3 个进入 III 期或关键注册研究，8 款在临床早期开发阶段。 综合线（自免、代谢和眼科等慢病领域）：3 款产品获批上市，分别为阿达木单抗、托莱 西单抗、替妥尤单抗，2 款产品处于 NDA 阶段（玛仕度肽、匹康奇拜单抗），1 个进入 III 期或关键注册研究，7 款在临床早期开发阶段。

对外合作方面，信达生物全面深入的全球合作，致力成为海内外药企合作伙伴的最佳选择

跨国药企深度合作：1）与礼来达成 6 项战略合作：信迪利单抗共同开发和商业化、PD1 双抗、玛仕度肽、信迪利单抗海外权益、希冉择（VEGFR-2）、睿妥（RET）和捷帕力（BTK）； 2）与赛诺菲达成战略合作：临床合作开发、价值 3 亿欧元战略股权投资；3）与罗氏达 成多产品、多技术平台战略合作；技术平台合作探索： 1）与 Synaffix 合作开发 ADC 候选产品；2）与圣因生物共同开发 siRNA 小核酸候选产品；3）与 Adimab 抗体研发合作。 优质产品共同开发：1）与 Incyte 合作，进行佩米替尼（FGFR）共同开发和商业化；2） 与 LG 化学合作，负责替古索司他中国开发和商业化；3）与默克达成临床研究合作。4） 与驯鹿生物合作 BCMA CART。 本土药企携手共赢：分别与葆元医药合作 ROS1 抑制剂、亚盛医药合作三代 BCR-ABL 抑制剂、劲方生物合作 KRAS G12C 抑制剂、驯鹿生物合作 BCMA CART。

(三)营收持续高增长，经营效率提升

公司营收主要来自产品销售、技术授权和研发服务，2024 年产品收入超 82 亿元。信达生物 总收入主要来自：1）医药产品销售；2）授权费收入；及 3）研发服务费收入。2024 年公司总收 入 94.2 亿元（同比+51.8%），其中医药产品销售收入 82.3 亿元（同比+43.6%），授权费收入 11 亿 元（同比+146%），研发服务费收入 0.94 亿元。2024 年公司产品收入增长主要得益于信迪利单抗 在内的主要产品保持收入的强劲增长，迭加新产品的快速放量。2024 年公司毛利为 79.1 亿元，毛 利率为 84.0%，较 2023 年的 81.7%提升 2.3 个百分点。毛利率改善主要得益于产量增加及成本持 续优化。截止 2024 年 12 月 31 日，公司现金及现金等价物为 102 亿元。 公司经营效率提升，亏损持续收窄。研发费用方面，公司研发人员约有 1500 名，2022/2023/2024研发支出为 28.71/22.28/26.81 亿元，占总收入比重为 63%/36%/28%；销售费用方面，公司商业化 团队约 4000 人，2022/2023/2024 销售费用为 25.91/31.01/43.47 亿元，占总收入比重为 57%/50%/46%； 管理费用方面，公司 2022/2023/2024 行政及其他开支为 8.35/7.50/7.38 亿元，占总收入比重为 18%/12%/8%。公司特许权使用款款项及其他相关付款 2022/2023/2024分别为 4.51/6.71/9.01 亿元， 占总收入比重为 10%/11%/10%。截至 2024 年 12 月 31 日，公司年内亏损为人民币 0.95 亿元。

二、 肿瘤：PD1 为基石，双抗和 ADC 即将进入收获期

公司肿瘤线商业化产品有 12 款，覆盖单抗、小分子、细胞治疗等一系列创新药物形式，其中 核心大单品信迪利单抗 2024 年实现销售收入 5.26 亿美元。 公司加码双抗和 ADC，核心品种已启动关键临床。公司发力肿瘤免疫双抗，代表品种 IBI363 是公司自主研发的全球首创 PD-1/IL-2 双特异性融合蛋白，在肺癌、结直肠癌、黑色素瘤中展现出 初步概念验证（POC）数据，已启动头对头帕博利珠单抗一线黑色素瘤的关键临床。ADC 领域， 公司已有 10 款产品进入临床阶段，IBI343（CLDN18.2）已启动单药三线治疗胃癌的 3 期临床。

(一)12 款商业化肿瘤产品，PD1 单抗收入突破 38 亿元

肿瘤领域，公司已有 12 款获批上市，包括 4 款单抗药物，7 款小分子药物，1 款细胞治疗药 物，适应症覆盖肺癌、胃癌、胆管癌和血液瘤等。 核心产品信迪利单抗获批 8 项适应症，其中 7 项适应症纳入国家医保，2024 年全年销售 5.26 亿美元，在中国市场患者份额居第一。信迪利单抗于 2018 年 12 月获批上市，由信达生物和礼来 共同合作研发。信迪利单抗已有 7 项适应症在中国获批并纳入国家医保目录，包括：1）3L 经典 型霍奇金淋巴瘤；2）1L EGFR 基因突变阴性和 ALK 阴性非鳞状 NSCLC；3）2L EGFR 基因突变 阳性的非鳞状 NSCLC；4）1L 鳞状 NSCLC；5）1L HCC；6）1L ESCC；7）1L 胃及胃食管交界 处腺癌。信迪利单抗的第八项适应症于 2024 年 12 月获批，为联合呋喹替尼二线治疗错配修复完 整（pMMR）的子宫内膜癌。2024 年，信迪利单抗销售金额为 5.26 亿美元（同比增长 34%，按照 7.3 汇率折合人民币 38.4 亿元）。基于 IQVIA 肿瘤动态信息数据库，从产品的市场患者份额来看，2024H1 信迪利单抗患者份额居第一，和替雷利珠单抗合计共占患者份额达 56%。 信迪利单抗适应症拓展仍在继续。信达生物对信迪利单抗进行全生命周期管理，包括：1）癌 症前期治疗，启动信迪利单抗单药用于肺癌围手术期治疗临床 3 期；2）免疫联合，信迪利单抗联 合 IBI310（CTLA-4）用于结肠癌新辅助治疗适应症 NDA 已于 2025 年 2 月获 NMPA 受理并纳入 优先审评程序；3）ADC 联合，与自研 ADC 平台管线（HER2，TROP2，HER3，B7H3/EGFR 等） 联用潜力；4）外部创新合作，与呋喹替尼联用治疗二线子宫内膜癌已获批上市；15 个外部临床合 作项目推进中，含抗体，ADC, 小分子，mRNA 等。

(二)复盘 IL-2 药物开发：增加药物靶向性是关键

IL-2 是具有免疫激活/抑制双重作用的细胞因子，2 种 IL-2 受体的分布不同。细胞因子白介 素 2（IL-2）主要由 CD4+T 细胞分泌的多功能细胞因子。它通过与 IL-2 受体（IL-2R）结合调节 免疫反应。IL-2R 分为两种类型：1）高亲和力 IL-2R 由三个亚基构成，α 链（CD25），β 链（CD122） 和 γ 链（CD132）。高亲和力 IL-2R 主要表达在 Treg 细胞、激活的 CD4+和 CD8+效应 T 细胞、部 分自然杀伤（NK）细胞和 NKT 细胞表面；2）中亲和力的 IL-2R 由两个亚基组成，β 链（CD122） 和 γ 链（CD132），主要表达在静息 CD8+T 细胞和 NK 细胞表面。基于两种 IL-2R 的分布不同， IL-2 具有双重效应：激活中亲和力受体可刺激效应 T 细胞和 NK 细胞（即免疫激活），激活高亲和 力受体则在免疫激活的同时又刺激 Treg 引起免疫抑制。 Nektar 和赛诺菲的非 α 偏向型 IL-2 开发失败。Nektar 的 NKTR-214 是一款非 α 偏向型 IL2，在 IL-2 分子上引入了 6 个 PEG 分子的修饰，PEG 与氨基酸之间的 linker 在一定条件断裂。进 入体内后，6 个 PEG 修饰逐渐脱落，形成了有活性的 2-PEG 和 1-PEG 的形式，PEG 修饰阻碍了 IL-2 与 IL-2Rα 的结合，并提高了半衰期。2018 年，BMS 以首付款 18.5 亿美元从 Nektar 引进 NKTR-214。2022 年，Nektar-214 联合纳武利尤单抗的两项 3 期临床未达到主要终点，分别为一线 治疗黑色素瘤 PIVOT IO-001 研究，以及一线治疗 RCC 的 PIVOT-09 研究。后续 BMS 和 Nektar 终 止合作。赛诺菲 2019 年以 25 亿美元收购 Synthorx，获得非 α 偏向型 IL-2 药物 THOR-707，在 IL2 蛋白上定向加入 PEG 修饰让其无法与 α 链结合，2022 年该管线开发中止。

NKTR-214 开发失败表明：通过靶向中亲和力受体并延长半衰期无法提供足够的疗效增益。 NKTR-214 在 IL-2 分子上引入的 PEG 修饰定位在 IL-2 的赖氨酸残基上，除延长半衰期外，这些赖氨酸残基在 α 链（CD25）结合位点上的分布更为丰富，减少了和 α 链的亲和力，使得 NKTR214 优先靶向中亲和力 IL-2R。然而 2 项关键临床的失败表明这一策略并未完全解决 IL-2 的选择 性问题，导致疗效不够显著。

IBI363 通过靶向 PD-1 将药物分子富集在肿瘤组织，将 IL-2 的作用集中在肿瘤特异性 T 细 胞中。IBI363 是由信达生物自主研发的全球首创 PD-1/IL-2 双特异性融合蛋白，正在中国、美国、 澳大利亚开展临床研究探索 IBI363 针对各种晚期恶性肿瘤的有效性和安全性。IBI363 分子具有以 下潜在优势： 利用 PD1 将药物分子富集在肿瘤微环境：通过同时靶向 PD1 和 IL-2，可以更精准有效 地激活肿瘤特异性 PD1+ CD25+ CD8+ T 细胞（tumor-specific T cells, TSTs），而非全体 T 细胞； 双重机制强化效应 T 细胞活性：靶向 PD1 解除 T 细胞的免疫抑制状态，IL-2 进一步激 活 T 细胞活性； 相较于 IL-2 更宽的安全窗：IBI363 的 IL-2 臂经过了设计改造，保留了其对 IL-2 Rα 的亲 和力，但削弱了对 IL-2Rβ 和 IL-2Rγ 的结合能力，以尽可能降低血液中的系统性毒性和 TMDD 效应。同时在人体上观察到较低的免疫原性（ADA）。

(三)IBI363 在多适应症完成 POC，已启动头对头 K 药关键临床

IBI363在非小、黑色素瘤、结直肠癌完成初步概念验证。IBI363已在2024 ASCO、2024 ESMO、 2024 WCLC 及 2024 STIC 上发表相关临床数据，适应症包括非小细胞肺癌、黑色素瘤及结直肠癌 等，具有良好的疗效和安全性。 IBI363 早期临床中，安全性优势显著。2024 ASCO 上，IBI363 公布后线治疗肿瘤的 I 期临床 研究数据（NCT05460767）。截止 2024 年 4 月 16 日，入组 347 例患者中（NSCLC 为 100 例，黑 色素瘤为 89 例，CRC 为 102 例），82%接受过二线及以上系统治疗，68%接受过免疫治疗。安全 性方面，三级及以上的 TRAE 发生率为 23.9%，导致停药的 TRAE 发生率为 3.2%，导致死亡的 TRAE 发生率为 0.6%。其中 38 例按照 3mg/kg Q3W 给药的患者中，三级及以上的 TRAE 发生率 为 13.2%，没有导致停药和死亡的 TRAE。

IBI363 对 IO 未经治的黑色素瘤患者 ORR 为 68%。2024 SITC 会议上，公司公布了 IBI363 在 IO-naïve 晚期黑色素瘤病人中的临床数据。40 名患者，47.5%既往使用过系统性抗肿瘤药物， 未接受过免疫治疗。有效性方面，截至 2024 年 9 月 12 日，31 例可评估患者中，ORR 为 67.7%， DCR 为 87.1%。在粘膜黑色素瘤患者（n=20）中，ORR 为 60.0%，DCR 为 85.0%，DoR 和 PFS 未成熟。安全性方面，TEAE 发生在 35 名患者（87.5%）中，其中 14 名（35.0%）出现≥3 级 TEAE， 仅 1 名患者因 TEAE 中断治疗，且没有患者因 TEAE 导致死亡。 公司已启动 IBI363 头对头 K 药用于黑色素瘤的关键注册临床。2025 年 1 月，公司启动头对 头 K 药用于黑色素瘤一线治疗的关键注册研究，旨在评估 IBI363 单药治疗对比帕博利珠单抗在 既往未经过系统性治疗黏膜型及肢端型黑色素瘤受试者中的有效性和安全性，计划入组 180 名受 试者，主要终点是 PFS。2025 年 3 月，该临床完成首例患者给药。

IBI363 在 IO 经治的晚期肺鳞癌受试者中 ORR 为 50%。1）2024 WCLC 上报道了 IBI363 单 药用于晚期非小细胞肺癌受试者的更新数据。截止 2024 年 8 月 2 日，共 134 例接受 IBI363 单药 治疗（不同剂量，最高至 3mg/kg Q3W），95.5%受试者既往接受过至少一线含 PD-(L)1 治疗后疾 病进展，中位治疗时间为 10 周。2）有效性方面：125 例可评估患者中，总体 ORR 为 20.8%，DCR 为 74.4%。在 IO 经治肺鳞癌中，3 mg/kg Q3W（n=29）具有更高的 ORR 和 DCR 趋势。对于在 3mg/kg剂量组至少随访12周以上或已结束研究的患者中（n=18），ORR为50.0%，DCR为88.9%。 3）安全性整体可控。134 例受试者中，三级及以上 TRAE 发生率为 20.1%，6.0%发生 TRAE 导致 的停药。在 3mg/kg Q3W 剂量组的 57 例受试者中，三级或以上 TRAE 的发生率为 17.5%，5.3%的 受试者发生 TRAE 导致的停药。

IBI363 单药用于 3L 结直肠癌 ORR 为 15%。1）2024 ASCO 上 IBI363 单药三线治疗 CRC 患者的 1 期临床公布数据。68 例标准治疗失败或不耐受结直肠癌受试者接受了 100μg/kg QW 至 3mg/kg Q3W IBI363 治疗，83.8%的受试者为 MSS/pMMR，76.5%的受试者既往接受过≥3 线系统 治疗。2）有效性方面，中位随访时间 5.3 个月，总体 ORR 为 12.7%，1mg/kg 剂量组的 ORR 为 15.0%；在 PD-L1 CPS≥1 的 13 例受试者中，ORR 为 30.8%，DCR 为 76.9%。3）安全性方面，22 例受试者（32.4%）发生了三级及以上 TEAE，4 例（5.9%）受试者发生了三级或以上 irAE；未发 生与治疗相关的死亡事件。 IBI363 联合贝伐珠单抗用于 3L 结直肠癌 ORR 为 21.9%，mPFS 为 4.1 个月。1）2024 ESMO 上 IBI363 联合贝伐珠单抗三线治疗结直肠癌公布 1 期临床数据。截至 2024 年 8 月 30 日，35 例 晚期结直肠癌受试者接受了不同剂量水平的联合治疗。其中 91.4%的受试者为 MSS 或 pMMR 的 晚期结直肠癌，91.5%受试者既往接受过 2 线或以上的系统性抗肿瘤治疗，25.7%的受试者入组前 接受过免疫治疗。2）有效性方面，32 例可评估患者，ORR 为 21.9%（cORR 为 15.6%），DCR 为 65.6%。中位 PFS 为 4.1 个月，6 个月的 PFS 率为 47.7%。中位 OS 尚未达到。3）安全性方面，最 常见 TRAE 是关节痛、甲状腺功能异常和皮疹。三级或以上 TRAE 的总体发生率为 22.9%。

(四)ADC 管线快速推进，DLL3 ADC 授权给罗氏

公司在 ADC 领域有 10 款产品进入临床阶段，其中 IBI343（CLDN18.2）和 IBI354（HER2） 均处于 3 期阶段。信达生物在 ADC 领域已有 10 款产品进入临床阶段，IBI343（CLDN18.2）和 IBI354（HER2）进度最快，目前已处于临床 3 期阶段。此外，公司也在持续布局新靶点（HER2， TROP2、B3H7、HER3、HER3/EGFR、DLL3、HER3/EGFR、PDL1/TROP2），双 paylaod ADC 等。 DLL3 ADC 与罗氏达成全球合作协议，首付款为 8000 万美元。2025 年 1 月，信达生物与罗 氏达成全球独家合作与许可协议，信达生物授予罗氏 IBI3009（DLL3 ADC）的全球开发、生产和 商业化的独家权益。双方将共同负责该 ADC 候选药物的早期开发，后续临床开发将由罗氏负责。 IBI3009 目前已在澳大利亚、中国和美国获得 IND 批准，并于 2024 年 12 月完成 1 期临床研究首 例患者给药。根据协议，信达生物将获得 8000 万美元的首付款和最高 10 亿美元的开发和商业化 潜在里程碑付款，以及未来基于全球年度销售净额的梯度式特许权使用费。

IBI343 是一款 CLDN18.2 ADC，单药三线胃癌处于 3 期临床，二/三线胰腺癌处于 1 期临床。 IBI343 是信达生物研发的 CLDN18.单抗-依喜替康（exatecan）偶联物，I 期研究中展现出可控的 安全性和令人鼓舞的疗效性信号，目前正在胃癌和胰腺癌等瘤种上探索 IBI343 的治疗潜力，包括 三线治疗 CLDN18.2+晚期胃/胃食管交界处腺癌 3 期临床研究（NCT06238843），及二/三线治疗 CLDN18.2+晚期胰腺导管腺癌的国际多中心 I 期研究（NCT05458219）。 IBI343 单药三线治疗胃癌的 Ib 期临床 ORR 为 36.7%，mPFS 为 6.8 个月。2024 年 7 月 ESMO 公布 IBI343 单药三线治疗胃癌的 1b 期（NCT05458219）数据。1）疗效方面，截至 2024 年 3 月 29 日，99 例可评估患者（73.7％接受过≥2L 系统治疗，82.0％接受过免疫治疗），ORR 为 32.3％， DCR 为 75.8％。CLDN18.2 高表达组，6mg/kg 剂量组（n=30），ORR 36.7%，DCR 93.3%；8mg/kg 剂量组（N=17），ORR 47.1%，DCR 88.2%；中位随访 7.2 个月，6mg/kg 剂量组 CLDN18.2 高表 达患者 mPFS 6.8 个月。2）安全性方面，79 例（49.7％）发生 3 级及以上≥G3 TRAE，2 例（1.3％） 患者因 TRAE 治疗中断，没有 TRAE 导致的死亡。 IBI343 单药二/三线治疗胰腺导管腺癌的 I 期临床 ORR 为 23.3%，mPFS 为 5.3 个月。2024 ESMO 上公布的 1 期研究（NCT05458219）结果。1）疗效方面，43 例 CLDN18.2 阳性胰腺癌患 者（100%接受≥1L 系统治疗，60.5%接受≥2L 系统治疗），接受 IBI343 6 mg/kg Q3W 治疗，ORR 为 32.6%，cORR 为 23.3%，cDCR 为 81.4%。26 例受试者发生 PFS 事件，mPFS 为 5.3 个月；OS 数 据尚未成熟。2）安全性方面，总体耐受性良好，消化道毒性低，未出现新的安全信号。97.7%受 试者发生 TEAE，51.2%的患者发生≥3 级 TEAE，未发生 TEAE 导致的死亡。

IBI354（HER2 ADC）在 PROC 患者中早期数据良好（ORR 55.6%），正在进行 3 期临床。 IBI354 是抗信达生物自主研发的一款 HER2 ADC 产品，有效载荷为喜树碱衍生物，DAR 值为 8， 目前已开展铂耐药卵巢癌（PROC）3 期 HeriCare-Ovarian01 研究（NCT06834672）。一项 IBI354 在 晚期实体瘤受试者的多中心 1/2 期研究中，入组 87 例 PROC 受试者，分别接受 6~12mg/kg 剂量， 其中 77%受试者既往接受过至少 3 种系统性抗肿瘤治疗方案。截至 2024 年 7 月 24 日，ORR 为 40.2%，DCR 为 81.6%。其中，在 40 例接受 12mg/kg Q3W IBI354 治疗的卵巢癌受试者中，ORR 达到 52.5%，DCR 为 90.0%；在 HER2 IHC 1+的 27 例接受 12mg/kg Q3W 的受试者中，ORR 达到 55.6%，DCR 为 88.9%。PFS 和 DoR 尚未成熟。同时在 1/2 期临床研究中（n=368），IBI354 展示 出优异的安全性信号。三级及以上 TRAE 的总体发生率为 21.5%，导致永久停药 TRAE 总体发生 率为 1.6%，无导致死亡的 TRAE。间质性肺炎发生率仅为 1.6%，且均为 1 级。

三、 CVM：坚定看好玛仕度肽商业化和适应症拓展

(一)GLP-1RA 全球千亿美元市场规模，玛仕度肽处于领先梯队

GLP-1RA 适应症覆盖糖尿病、肥胖、心血管、MASH 等，2033 年全球市场规模超千亿美元。 胰高血糖素样肽-1（GLP-1）是由肠道 L 细胞在食物刺激下迅速分泌的一种肠促激素，可结合并激 活 GLP-1 受体（GLP-1R）发挥作用。GLP-1R 广泛分布于胰岛细胞，还存在于大脑、肺、胃肠道、 肾脏、肝脏和心脏等身体其他部位，具有促进胰岛素分泌、减缓胃排空、促进饱腹感的作用。葡 萄糖依赖性促胰岛素释放多肽受体（GIPR）在胰腺 B 细胞中大量表达，能够促进胰岛素分泌并影 响脂肪沉积，从而影响能量平衡。胰高血糖素受体（GCGR）主要存在于肝脏，可在体内调节肝脏 葡萄糖合成和分解代谢，从而维持体内血糖浓度。以这些受体为靶点，产生了 GLP-1R 激动剂（GLP1RA）、GLP-1R 双重激动剂和 GIPR/GLP-1R/GCGR 三重激动剂等疗法，这类药物主要聚焦糖尿 病、减重领域，并进一步拓展至心血管、MASH、OSA、HFpEF、阿尔兹海默症等。根据 GlobalData 预测，2033 年 GLP-1R 药物全球市场规模可达到 1110 亿美元。

司美格鲁肽（GLP-1R）和替尔泊肽（GLP-1/GIP）2024 年收入合计为 457 亿美元。全球已 有多款 GLP-1R 药物获批上市，其中诺和诺德的司美格鲁肽和礼来的替尔泊肽 2024 年全年合计销 售收入为 457 亿美元：诺和诺德的司美格鲁肽收入为 293 亿美元（同比+39%），其中注射降糖 Ozempic 销售额为 174.5 亿美元（同比+26%），口服降糖 Rybelsus 销售额为 33.8 亿美元（同比 +26%），减重适应症 Wegovy 销售额为 84.4 亿美元（同比+86%）。礼来 GLP-1/GIP 双靶点替尔泊 肽 2024 年销售额为 164.7 亿美元（同比+138%），其中注射降糖 Mounjaro 收入 115.4 亿美元（同 比+124%），注射减重 Zepbound 收入 49.3 亿美元（同比+180%）。 2024 年中国 GLP-1RA 市场接近百亿元规模，2030 年有望达到 350 亿元。根据诺和诺德财报，2024 年中国糖尿病市场 GLP-1 销售额 72.5 亿人民币，同比增长 19%，占比约 80%；减重 GLP1 销售额 3 亿元，同比增长 108%，主要由于司美格鲁肽肥胖适应症于 2024 年 6 月在中国获批驱 动。基于此，我们测算 2024 年中国 GLP-1 市场规模至少为 94 亿元。根据 Grand View Research 预 计，2030 年中国 GLP-1R 药物市场将达到 47.8 亿美元。

在研 GLP-1RA 中，玛仕度肽处于国内第一梯队。全球有多款 GLP-1R 在研产品，探索方向 包括多靶点、口服多肽/小分子等。多靶点方面，信达生物的玛仕度肽（GLP-1R/GCGR）用于肥胖 和 T2DM 的 NDA 已获 NMPA 受理、诺和诺德复方剂型 CagriSema（GLP-1R/AMYR）、礼来的Retatrutide（GLP1R/GIPR/GCGR）、恒瑞医药的 HS-9531（GLP-1R/GCGR）、BI 的 Survodutide（GLP1R/GCGR）等均处于 3 期阶段。口服多肽/小分子药物方面，礼来的 orforglipron 和恒瑞的 HRS7535 处于 3 期阶段。

玛仕度肽是信达生物与礼来合作开发的 GLP-1R/GCGR 双重激动剂，信达生物具有中国权 益。胃泌酸调节素（OXM）是一种天然肽类激素，生理情况下通过同时激活 GLP-1 受体（GLP1R）和胰高血糖素受体（GCGR），发挥调控食欲、增加能量消耗、促进胰岛素释放及保护 β 细胞 等重要生理作用，体现出良好的体重干预和改善糖代谢效果。玛仕度肽是全球首款基于 OXM 的 GLP-1R/GCGR 长效双重激动剂药物，不仅可通过激动 GLP-1R 促进胰岛素分泌、降低血糖和减轻 体重外，还可通过激动 GCGR 增加能量消耗增强减重疗效，同时改善肝脏脂肪代谢。2019 年 8 月，信达生物和礼来达成合作，共同推进玛仕度肽（IBI362）在中国的开发和商业化。 玛仕度肽已启动 6 项 3 期临床，2 项 NDA 获 NMPA 受理审评，包括用于成人肥胖或超重患 者的长期体重控制（2024.02）、用于成人 2 型糖尿病患者的血糖控制（2024.08）。

玛仕度肽在中国共开展了 6 项 3 期临床研究：①超重或肥胖受试者的 3 期临床研究（GLORY1）；②中重度肥胖受试者的 3 期临床研究（GLORY-2）；③初治 T2DM 患者的 3 期临床研究 （DREAMS-1）；④口服药物治疗血糖控制不佳 T2DM 患者的对比玛仕度肽和度拉糖肽的 3 期临床研究（DREAMS-2）；⑤T2DM 合并肥胖的受试者中开展的对比玛仕度肽和司美格鲁肽 的 3 期临床研究（DREAMS-3）。⑥在中国超重或肥胖合并代谢相关脂肪性肝病（MAFLD） 受试者中比较玛仕度肽与司美格鲁肽有效性和安全性的的 3 期临床研究（GLORY-3）。其中， GLORY-1、DREAMS-1 和 DREAMS-2 研究均已达成终点。

玛仕度肽有 2 项 NDA 获 NMPA 受理：①2024 年 2 月，基于 GLORY-1 研究，玛仕度肽减重 适应症的 NDA 获得受理；②2024 年 8 月，基于单药治疗（DREAMS-1）和联合口服降糖药 治疗（DREAMS-2）两项研究，玛仕度肽第二项 T2DM 适应症 NDA 获 NMPA 受理。

(二)玛仕度肽减重&降糖疗效优秀，肥胖适应症获批在即

中国大约有 5 亿超重或肥胖人群。体质指数（BMI，kg/m2）是评估全身性肥胖的通用标准， 计算公式为体重（kg）除以身高（m）的平方。在我国成年人群中，BMI 达到 24kg/m2 且低于 28kg/m2 为超重，达到或超过 28kg/m2 为肥胖症。根据《肥胖症诊疗指南（2024 版）》，中国成年人超重肥胖率为超重率和肥胖率为 34.3%和 16.4%。 超重和肥胖症会对健康造成严重影响，产生一系列并发症，需要生活方式干预和药物治疗， 高 BMI 群体需要减重/代谢手术。肥胖是一项成因复杂的慢性代谢性疾病，是导致糖尿病、脂肪 肝、心脑血管疾病、肾病、关节疾病、呼吸睡眠障碍和癌症等一系列疾病的重要病因或危险因素。 根据《中国肥胖患病率及相关并发症：1580 万成年人横断面真实世界研究》论文，超重患者中约 71%有并发症，肥胖患者中约 89%有并发症。在较为严重的肥胖患者中，心血管疾病、糖尿病和 某些肿瘤的发生率及死亡率明显上升。生活方式干预是超重/肥胖者的基础且重要手段，但是许多 患者不能达到期望的减重目标，需用药物辅助治疗。对于 BMI≥32.5kg/m2，或者 BMI≥27.5kg/m2 合并 T2DM 患者，指南推荐减重与代谢手术（通过缩小胃容积和/或缩短小肠有效长度）。 我国已获批 5 款减肥药，司美格鲁肽减重幅度为 8.5%，替尔泊肽减重幅度为 11%-15%。截 止目前，我国有五种减重药物获批准用于成年原发性肥胖症患者减重治疗，包括奥利司他、利拉 鲁肽、贝那鲁肽、司美格鲁肽及替尔泊肽。在亚洲地区研究显示司美格鲁肽 2.4mg 在 68 周时的减 重幅度达 11.1%，在以中国人为主的超重或肥胖人群研究显示，经安慰剂调整后，司美格鲁肽 2.4mg 在 44 周时的减重幅度可达 8.5%，85%的受试者减重幅度达到 5%或以上。礼来的替尔泊肽在中国 人群中进行的研究显示，经安慰剂调整后，10-15mg 替尔泊肽减重幅度可达 11.3%-15.1%，减重幅 度达到 5%以上的患者比例为 85.8%-87.7%。

玛仕度肽 9mg 用于肥胖患者（BMI＞34 kg/m2）的 2 期临床中减重幅度为 19%，并且具有良 好的安全性，临床 3 期研究正在积极推进。2023 年 10 月，玛仕度肽 9mg 的 2 期研究达到主要终 点，入组患者平均基线 BMI 34.3 kg/m2，治疗 24 周后，患者体重较基线的平均百分比变化与安慰剂组的治疗差值达−15.4%，分别有 31.7%和 21.7%的受试者体重较基线下降至少 15%和 20%。59 例受试者（平均基线 BMI 34.7 kg/m2）继续接受 24 周研究药物双盲延长期治疗。治疗 48 周后， 体重较基线的平均百分比变化与安慰剂组的差值为−18.6%，分别有 51.2%和 20%的受试者体重较 基线下降至少 15%和 20%。安全性方面，48 周治疗期间，无受试者因不良事件提前终止研究药物 治疗，未发生严重不良事件。目前，玛仕度肽（9mg）治疗中重度肥胖受试者的 3 期临床研究 （GLORY-2）已于 2023 年 12 月完成首例患者入组，预计 2025 年底/2026 年初数据读出。 玛仕度肽 6mg 在肥胖患者中（BMI＞31kg/m2）的 3 期研究中减重幅度为 14%，已递交上市 申请，预计 2025 年上半年获批。GLORY-1（NCT05607680）是一项在超重或肥胖受试者中评估玛 仕度肽 4mg/6mg 的有效性和安全性的 3 期临床研究，入组患者平均 BMI 为 31.1。2024 年 1 月， 该研究达到主要临床终点。疗效方面，玛仕度肽 6 mg 组中，治疗 32 周和 48 周后，体重较基线 的平均百分比变化与安慰剂组的治疗差值分别为 13%和 14%，第 48 周时分别有 82%和 67%的 受试者体重较基线下降至少 5%和 10%。玛仕度肽显著降低多个心血管代谢风险指标，在第 48 周 时，腰围、收缩压、甘油三酯、总胆固醇、LDL-C、血尿酸和 ALT 较基线的变化上，玛仕度肽均 优于安慰剂。玛仕度肽的耐受性良好，玛仕度肽 4 mg 和 6 mg 组因不良事件导致研究药物停用的 受试者比例分别 1.5%和 0.5%，安慰剂组为 1.0%。

中国糖尿病患者约 1.4 亿人群，90%以上为 2 型糖尿病（T2DM）。根据国际糖尿病联盟（IDF） 数据，2021 年全球成年糖尿病患者人数达到 5.37 亿，中国糖尿病患者人数达 1.4 亿人，占全球患 者总数的 26.2%，2 型糖尿病占糖尿病患者总数的 90%以上。中国 2 型糖尿病防治指南（2024 年 版）指出，糖尿病的知晓率（36.5%）、治疗率（32.2%）、 控制率（49.2%）。血糖控制不佳会导致 不可逆的微血管和大血管并发症如视力下降、失明、肾功能不全、外周神经病变、心肌梗死、中风和截肢等。糖尿病发病率高、隐匿性强、并发症严重，这三大特征严重威胁着人类的健康。 指南推荐口服药控制不佳或肥胖/超重的 T2DM 患者使用 GLP-1RA。控制高血糖的策略是综 合性的，包括生活方式干预、血糖监测、糖尿病自我管理教育与支持、应用降糖药物等措施。降 糖药物中，一般患者的单药治疗推荐二甲双胍。对于超重及肥胖患者，肠促胰素类降糖药为首选 推荐。GLP -1R 及 GIP/GLP-1R 可单独使用，或与其他降糖药联合使用，能有效降低血糖及体重， 改善血脂谱及降低血压。此外，GLP-1R 能够降低 3PMACE（即心血管死亡、非致死性心肌梗死 或非致死性卒中复合事件），降低 CVD 死亡和全因死亡风险，适合 ASCVD 或 ASCVD 高风险及 合并 CKD 的 T2DM 患者。

GLP-1RA 降低糖化血红蛋白（HbA1c）幅度为 1.0~1.5%。我国上市的 GLP-1R 产品有短效 的贝那鲁肽、艾塞那肽、利司那肽，长效的利拉鲁肽、艾塞那肽周制剂、司美格鲁肽（注射及口 服）、度拉糖肽、洛塞那肽以及 GIP/GLP-1R 替尔泊肽。荟萃分析结果显示，相对于安慰剂，大部 分 GLP-1R 产品的 HbA1c 降幅为 1.0%~1.5%。 对于未经口服降糖药治疗的中国 T2DM 患者，玛仕度肽给药 24 周后，HbA1c 可降低 2.15%。 1）DREAMS-1（NCT05628311）入组在经单纯饮食、运动干预血糖控制不佳的中国 T2DM 320 例， 基线平均 HbA1c 8.24%，平均体重 77.7 kg。2）主要终点顺利达成，第 24 周时，玛仕度肽 4 mg 组和 6 mg 组 HbA1c 较基线平均降幅分别为 1.57%和 2.15%，均优效于安慰剂组（0.14%）。第 48 周时，玛仕度肽 6 mg 组体重较基线降幅达 9.6%。玛仕度肽为 2 型糖尿病受试者带来多重心血管及肾脏代谢获益。3）安全性和耐受性良好，无额外安全性信号。 对于经口服降糖药治疗后的中国 T2DM 患者，玛仕度肽给药 28 周后，HbA1c 可降低 1.73%。 1）DREAMS-2（NCT05606913）入组经二甲双胍单药治疗或二甲双胍联合其他口服药物治疗血糖 控制不佳的中国 T2DM2 受试者 731 例（平均 HbA1c：8.22%）。2）研究达到主要终点，玛仕度肽 降糖疗效优效于度拉糖肽。第 28 周时，玛仕度肽 4mg 和 6mg 组 HbA1c 较基线分别平均下降 1.69% 和 1.73%，均显著优于度拉糖肽组（1.36%）。3）安全性和耐受性良好，无额外安全性信号。

(三)玛仕度肽向 MASH、OSA、HFpEF 高潜适应症拓展

玛仕度肽持续拓宽高潜适应症，包括青少年肥胖，代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）及代谢相 关脂肪性肝炎（MASH）、阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）、射血分数保留型心衰（HFpEF）等。

针对青少年肥胖适应症，国内尚未有药物获批，海外司美格鲁肽 2022 年获批，玛仕度肽正在 进行 I 期临床。我国 6-17 岁青少年儿童超重率和肥胖症患病率分别为 11.1%和 7.9%，6 岁以下儿 童的超重率和肥胖症患病率分别为 6.8%和 3.6%。目前我国暂未批准用于儿童或青少年的减重药 物。二甲双胍可改善肥胖症儿童胰岛素抵抗，没有足够证据表明可用于儿童减重治疗。2020 年 12 月，FDA 批准利拉鲁肽用于治疗体重在 60kg 以上、BMI≥30kg/m2 或以上的 12-17 岁青少年肥胖 症。2022 年 12 月，FDA 批准司美格鲁肽用于 12-17 岁肥胖青少年慢性体重管理的适应症。目前， 玛仕度肽已经启动青少年肥胖的 I 期临床试验。2024 年 8 月首例患者入组。 NAFLD 是一种常见的慢性进展性肝病，MASH 为 NAFLD 的严重类型，可导致肝硬化、肝 衰竭和肝细胞癌。非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD）是遗传易感个体 由于营养过剩和胰岛素抵抗引起的慢性进展性肝病，疾病谱包括非酒精性脂肪肝（non-alcoholic fatty liver, NAFL）、代谢相关脂肪性肝炎（Metabolic Associated Steatotic Hepatitis，MASH），及其 相关纤维化和肝硬化。MASH 早前被称作做非酒精性脂肪性肝炎（NASH），是 NAFLD 的严重类 型，20%～30%的 NAFLD 患者会发生 MASH，即出现≥5%肝细胞大泡性脂肪变性与气球样变及小 叶内炎症和/或门管区炎症合并存在。肝脏发炎将开始形成疤痕，这个过程称为纤维化（瘢痕组织 是一种纤维组织）。根据纤维化程度，不合并肝纤维化或仅有轻度纤维化（F0~1）为早期 MASH； 合并显著肝纤维化或间隔纤维化（F2~3）为纤维化 MASH；合并肝硬化（F4）为 MASH 肝硬化。 如果病情得不到有效控制，长期处于 MASH 状态可能导致肝硬化，并引发一系列严重并发症，如 肝功能衰竭和肝细胞癌。 全球 NAFLD 汇总患病率为 32.4%，肥胖/超重人群中患病率分别为 70%和 75.3%。随着肥 胖和 2T2DM 的流行，NAFLD 和 MASH 患病率和发病率不断增高。全球 NAFLD 汇总患病率为 32.4%，男性（39.7%）高于女性（25.6%），患病率逐年增加。超重（BMI 介于 24.0～27.9 kg/m2） 与肥胖（BMI≥28 kg/m2）群体中，NAFLD、NAFL、MASH、显著纤维化（≥F2）、进展期纤维化 （≥ F3）汇总患病率相分别为 70.0% 和 75.3%、42.5% 和 43.1%、33.5%和 33.7%、20.3%和 21.6%， 以及 6.7% 和 6.9%。中国流行病学研究，我国成人 NAFLD 汇总患病率为 29.6%，肥胖、T2DM 患者 NAFLD 患病率分别为 66.2% 和 51.8%。MASH 的患病率在 2.4%~6.1% 之间，患者分布更 偏向于男性、老年人以及港台地区。

MASH的在研药物主要聚焦于改善代谢、抗炎和抗纤维化作用，主要治疗靶点包括 GLP-1R、 THRβ、FGF21 和 PPAR。FGF21 和 PPAR 在全身组织中广泛表达，能够有效改善脂肪代谢、减 轻炎症反应和纤维化进程。THRβ 主要分布在肝脏/肾脏/脑垂体和大脑组织，在调节 TRH 和肝脏 中的甲状腺素行为方面发挥重要作用则主要在肝脏中发挥作用。GLP-1 与肝脏细胞受体结合后能 降低肝脏脂肪变性、肝细胞损伤和葡萄糖输出，在 NASH 中能降低肝细胞炎性反应和纤维化。

全球仅 Resmetirom（THR-β）一款药物获 FDA 批准治疗 MASH，上市首年实现收入 1.8 亿美元。2024 年 3 月，Madrigal 开发的甲状腺激素受体-β（THR-β）激动剂获 FDA 批准上市，这是 全球首个也是唯一 FDA 批准用于治疗 MASH 的药物。甲状腺激素在调节新陈代谢、改善胰岛素 敏感性以及降低血脂水平等方面起着关键作用。通过选择性激活 THR-β，resmetirom 能够促进肝 脏对脂肪酸的代谢，减少脂肪在肝脏中的积累，减少肝脏中的炎症反应和纤维化过程。Resmetirom 在 2024 年实现销售收入 1.8 亿美元。 Resmetirom 的批准是基于 MAESTRO-NASH 研究的积极结果：研究达到了两项主要终点： 1）在第 52 周时，分别有 25.9%与 29.9%的 80 mg、100 mg resmetirom 组患者实现 NASH 症状消 除且肝纤维化未恶化，安慰剂组为 9.7%；2）80 mg 与 100 mg resmetirom 组患者分别有 24.2%与 25.9%实现了纤维化至少一个阶段的改善且 NAFLD 活动评分没有恶化，安慰剂组为 14.2%。安全 性方面，resmetirom 80mg、 100mg 治疗组所有不良事件（AEs）的比例 91.9%和 91.6%，≥3 级及 以上 AE 占 13.4%和 14.6%；因 AEs 停药率为 1.9%和 6.8%。

目前多款 MASH 治疗药物处于临床开发后期阶段。截止目前，全球有 7 款 MASH 治疗药物 处于临床后期开发阶段，这些药物的 3 期试验已确认、正在进行或已完成，包括四种作用机制： 1）GLP-1R 药物，包括诺和诺德的司美格鲁肽、BI 的 survodutide 和信达生物的玛仕度肽；2）FGF21 类似物，包括 89bio 的 pegozafermin 和 Akero Therapeutics 的 fruxifermin；3）泛过氧化物酶体增 殖激活受体(pan-PPAR) 激动剂 lanifibranor (Inventiva)；4）脂肪酸合酶（FASN）抑制剂 denifanstat （Sagimet）。

司美格鲁肽 MASH 的 3 期研究第一阶段取得积极结果。2024 年 11 月，诺和诺德公布司美格 鲁肽治疗 MASH 的 3 期临床 ESSENCE 研究第一阶段的研究结果，该结果达到了其组织学主要终 点，表明 MASH 得到统计学上显著缓解且纤维化没有恶化，并且纤维化至少改善了一个阶段且 MASH 没有恶化。诺和诺德预计将在 2025 年上半年提交监管部门批准，同时，ESSENCE 3 期试 验的第二阶段继续进行，重点是测量 240 周时的肝脏相关临床事件，监管机构将需要这些数据作 为确认结果数据以获得全面批准。

ESSENCE（NCT04822181）是一项双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床试验，为期 240 周，分为两个 阶段，共计划纳入 1200 名 MASH 伴肝纤维化 2 期或 3 期的成人受试者。试验第一阶段的目 标是基于来自前 800 名随机分组患者中，证实司美格鲁肽 2.4 mg 治疗在 72 周时可改善肝脏 组织学。试验第二阶段的目标是证实在 1200 例患者中，相较于安慰剂，司美格鲁肽 2.4 mg 治 疗 240 周后可降低肝脏相关临床事件的风险。

ESSENCE 研究第一阶段达到主要终点，在第 72 周时，试验组 62.9%的患者脂肪性肝炎得到 缓解，且肝纤维化没有恶化，而对照组仅 34.1%；试验组 37.0%的患者肝纤维化得到改善，且 脂肪性肝炎没有恶化，而对照组只有 22.5%。

安全性方面，司美格鲁肽 2.4 mg 治疗组所有不良事件（AEs）的比例 86.3%，严重 AEs 占 13.4%；因 AEs 停药率为 2.6%，安慰剂组为 3.3%。

信达生物启动了玛仕度肽头对头司美格鲁肽治疗 MAFLD 的 3 期临床。2025 年 3 月，信达生 物启动了一项在中国超重或肥胖合并代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）受试者中比较玛仕度肽与司 美格鲁肽有效性和安全性的多中心、随机、开放标签的 3 期临床研究（GLORY-3）。该研究的主要 终点为 48 周时，磁共振质子密度脂肪分数（MRI-PDFF）评估肝脏脂肪含量较基线百分比变化， 以及体重较基线的百分比变化，预计入组 480 例患者。

OSA 是指由于气道变窄或阻塞而导致睡眠期间的呼吸中断，可引起高血压等多种疾病。阻塞 性睡眠呼吸暂停（obstructive sleep apnea，OSA）是指睡眠过程中上气道反复完全和/或不完全阻塞 引起呼吸暂停和/或低通气的睡眠呼吸紊乱疾病，主要特征为间歇性夜间低氧血症、高碳酸血症和 睡眠结构紊乱。OSA 诊断是每晚 7 h 睡眠过程中呼吸暂停及低通气反复发作 30 次以上，或 AHI （呼吸暂停低通气指数：呼吸暂停加低通气事件的平均次数/睡眠小时）≥5 次/h；呼吸暂停事件以 阻塞性为主，伴打鼾、睡眠呼吸暂停、白天嗜睡等症状。研究显示，OSA 可引起和/或加重血压升 高，与高血压的发生发展密切相关。与 OSA 关联的高血压统称为“OSA 相关性高血压”。该病可合 并多种代谢异常、内分泌激素紊乱等，导致心脑血管事件发生风险明显增加。 中国有 1.76 亿成年 OSA 患者，高发于 T2DM、高血压、肥胖患者。根据流行病学研究，目 前中国成年人中 OSA 患者有 1.76 亿。轻、中、重度 OSA 患者中高血压患病率分别高达 59%、62% 和 67%。OSA 在糖尿病及肥胖患者中更为常见，国内研究结果显示，住院 T2DM 患者 OSA 的患 病率在 60%以上，且中重度 OSA 患者占比超过 30%，肥胖的 T2DM 患者 OSA 的患病率可达 86%。 在 BMI 超过 30kg/m2 的肥胖症人群中，OSA 患病率高达 40%，且 90%以上 BMI 超过 40 kg/m2 的 肥胖症患者合并 OSA。

减轻体重是 OSA 重要的治疗方式。OSA 治疗措施包括生活方式干预、药物治疗、OSA 相关 治疗、降压治疗等。OSA 相关治疗包括：1）气道正压通气（PAP），如 CPAP（持续气道正压通 气）、自动滴定式气道正压通气（APAP）、双水平气道正压通气（BPAP）；2）口腔矫治器；3）上 气道手术；4）上气道肌肉力量训练；5）舌下神经刺激等。CPAP 是 OSA 的金标准治疗方法，但 是治疗依从性不佳，且它没有解决 OSA 的病理生理机制，特别是对于超重/肥胖患者。根据治疗 指南，建议超重/肥胖者通过生活方式干预（主要包含营养、运动、认知和行为方式干预等）将体 重指数控制在 24 kg/m2 以下。可用于肥胖治疗的处方药包括 GLP-1RA 药物（替尔泊泰等）。

GLP-1RA 药物对于 OSA 治疗有显著效果，替尔泊肽于 2024 年 12 月获 FDA 批准上市。礼 来的替尔泊肽的 3 期临床 SURMOUNT-OSA 研究结果显示，在肥胖合并中重度 OSA 患者中，与 安慰剂相比，替尔泊肽（10mg 或 15mg）显著降低了受试者 AHI，达到了主要终点。2024 年 12 月，FDA 批准替尔泊肽作为首个也是唯一用于治疗中重度 OSA 合并肥胖症成人患者的处方药。 在使用替尔泊肽的同时，应减少热量饮食并增加体育锻炼。

SURMOUNT-OSA 是一项双盲、安慰剂对照 3 期研究，旨在无法或不愿使用 PAP 治疗的中重 度 OSA 肥胖成人（Study 1）中，以及在试验期间计划继续使用 PAP 治疗的中重度 OSA 肥胖 成人（Study 2）中，比较替尔泊肽与安慰剂的有效性与安全性。主要终点是替尔泊肽在 52 周 时呼吸暂停低通气指数（AHI）较基线的变化。

SURMOUNT-OSA Study 1 结果显示，替尔泊肽组平均 AHI 较基线降低了 27.4 次/小时，而安 慰剂组降低了 4.8 次/小时。替尔泊肽还使患者的平均体重较基线减少 18.1%，而安慰剂组的 平均体重较基线仅减少 1.3%。

SURMOUNT-OSA Study 2 结果显示，替尔泊肽组平均 AHI 较基线降低了 30.4 次/小时，而安 慰剂平均降低了 6.0 次/小时。替尔泊肽还使患者的平均体重较基线降低了 20.1%，而安慰剂 组降低了 2.3%。

安全性方面，替尔泊肽的总体安全性与 SURMOUNT 和 SURPASS 试验结果相似，最常报道 的是胃肠道相关不良事件，一般为轻至中度。

中国 HFpEF 患者约 700 万人，约 80%的 HFpEF 患者合并超重/肥胖。心力衰竭（心衰）是 多种心血管疾病的终末阶段。2012-2015 年的中国高血压调查数据显示，≥35 岁成年人中，心衰患 病率为 1.3%，即约有 1 370 万心衰患者。根据左心室射血分数（LVEF）将心衰分为三类：射血分 数降低的心衰（HFrEF）、射血分数轻度降低的心力衰竭（HFmrEF）和射血分数保留的心力衰竭 （HFpEF）。流行病相关研究数据显示心衰患者中 HFpEF 的比例接近 50%，且 HFpEF 发病率呈上 升趋势。肥胖相关 HFpEF 是 HFpEF 的重要临床表型，约 80%的 HFpEF 患者合并超重/肥胖。 司美格鲁肽可有效改善肥胖相关 HFpEF 患者生活质量、体能及代谢炎症状态。1）STEPHFpEF 是全球第一个针对肥胖相关 HFpEF 患者且达到临床终点的 3 期临床，这是试验旨在探索 司美格鲁肽 2.4 mg 或安慰剂连续给药 52 周对肥胖相关 HFpEF 患者体重和堪萨斯城心肌病问卷临 床汇总评分（KCCQ-CSS）的影响，主要终点为从基线到 52 周，KCCQ-CSS 和体重的平均变化。 2）中位随访 52 周，司美格鲁肽 2.4 mg 较安慰剂显著提高 KCCQ-CSS（16.6 分 vs. 8.7 分），从基 线到 52 周，司美格鲁肽 2.4 mg 较安慰剂显著降低肥胖相关 HFpEF 患者的平均体重（13.3% vs. 2.6%）。3）安全性方面，司美格鲁肽组和安慰剂组严重不良事件的发生率分别为 26.7%和 13.3%。 司美格鲁肽总体安全性良好，与既往的使用经验一致。 信达生物启动了玛仕度肽治疗 HFpEF 的 2 期临床。2025 年 2 月，信达生物启动了一项在中 国射血分数保留/射血分数轻度降低的心力衰竭合并肥胖的受试者中评估 IBI362 的有效性和安全 性的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的 2 期临床研究。临床主要终点为第 36 周堪萨斯城心肌病 调查问卷临床总结评分（KCCQ-CSS）较基线变化，以及第 36 周体重较基线的百分比变化，该 2 期临床预计入组 141 例患者。

(四)PCSK9 单抗获批上市，痛风和高血压管线值得关注

中国成人血脂异常人数约 5 亿人，靶向 PSCK9 药物用于他汀耐受类患者，国内有 7 款产品 上市，价格和依从性是竞争核心。根据《中国血脂管理指南（2023 年）》，成人血脂异常总患病率 为 35.6%，其中高胆固醇血症（TC≥6.2mmol/L）患病率为 8.2%。他汀类是降脂药物治疗的基础， 但是存在耐药、副作用多、依从性不佳等不足，靶向 PSCK9 药物联合或单独使用可进一步降低血 脂。国内有 7 款靶向 PCSK9 产品上市，产品竞争点在价格和药品依从性。价格方面，依洛尤单抗 和阿利西尤单抗 2021 年进入医保后，年费用约 6000-7000 元，销量放量显著。据中康数据显示， 2023 年国内等级医院内销售排名前十位的降脂药中，依洛尤单抗和阿利西尤单抗销售额分别达到 11.41 亿元和 6 亿元。依从性方面，PCKS9 siRNA 药物依从性好，注射一剂疗效可维持半年，但 是尚未进入医保，年治疗费用首年 3 万，后续 2 万左右。 信达生物的托莱西单抗是首款进入医保的国产 PCKS9 靶向药。信达生物的信必乐（托莱西 单抗）是我国首个获批的国产 PCSK9 抑制剂，2023 年 8 月获 NMPA 批准用于治疗经他汀类药物 治疗仍不达标的原发性高胆固醇血症和混合型血脂异常成人患者，并进入 2024 年国家医保目录。 高尿酸与痛风是一个连续、慢性的病理生理过程，中国高尿酸血症的患病率为 13.3%，痛风 患病率为 1.1%。高尿酸血症是嘌呤代谢紊乱引起的代谢异常综合征，非同日 2 次血尿酸水平超过 420μmol/L 即为高尿酸。痛风特指急性特征性关节炎和慢性痛风石疾病，可并发肾脏病变，重者可 出现关节破坏、肾功能受损。高尿酸与痛风是一个连续、慢性的病理生理过程，大多数高尿酸并 不发展为痛风，只有尿酸盐结晶在机体组织中沉积造成损害才出现痛风。中国高尿酸血症的患病 率为 13.3%，痛风患病率为 1.1%。

现有痛风治疗产品存在严重的安全性问题。1）XO 抑制剂，别嘌醇容易在亚洲人群中容易产 品皮肤严重不良反应，其中超敏综合征严重者可导致死亡；非布司他则存在心血管风险，已被 FDA 黑框警告；2）URAT1 抑制剂，苯溴马隆具有肝脏毒性，在白种人有引起爆发性肝坏死报道，美 国未上市，欧洲上市后因肝脏毒性被撤市；丙磺舒在患者服用初期会显著肾脏中尿酸含量，增加 肾结石和其他肾脏疾病的风险；雷西纳德 2015 年 FDA 获批上市后由于肾脏毒性被黑框警告，并 于 2019 年撤市。3）尿酸氧化酶主要包括普瑞凯希、拉布立海等，均为低等动物的尿酸酶，免疫 原性强，应用后过敏反应的发生率高和失效率高。

在研管线中，新型 URAT1 抑制剂竞争激烈，XO 抑制剂相对缓和。全球有多款痛风药物处于 临床阶段，作用靶点主要集中在 URAT1，其中恒瑞医药的 SHR4640、璎黎药业的 YL-90148、 Arthrosi/一品红的 AR882 等均已经处于临床 3 期阶段。XO 抑制剂方面，信达从 LG chem 授权引 进了一款产品替古索司他（IBI128），海外处于临床 3 期（LG chem 主导），中国进入临床 2 期研 究。重组尿酸酶方面，2014 年 Selecta 获得三生制药授权利用 pegsiticase（又名 pegadricase）开发 SEL-212。SEL-212 用于慢性难治性痛风的 3 期临床试验已完成。

替古索司他是信达生物与 LG 化学合作的一款 XO 抑制剂，2 项全球 3 期持续推进，国内 2 期临床预计 2025 年数据读出。替古索司他（IBI128）是一款新型 XO 抑制剂，信达生物于 2022 年 12 月与韩国 LG 化学达成一项约 9550 万美元的合作，获得该产品在中国的开发和商业化权利。 LG 化学正在开展替古索司他的两项全球 3 期研究，旨在评估三种不同剂量替古索司他治疗痛风 合并高尿酸血症患者的疗效和安全性。替古索司他在国内的 1 期研究已经完成。公司正在开展探 索不同剂量替古索司他在中国痛风受试者中有效性和安全性的 2 期临床研究，入组 84 人，2024 年 7 月首例患者入组，目前已完成患者招募。 美国 2 期临床数据显示，替古索司他具有良好的降尿酸效果。LG 化学已经在美国开展了替 古索司他的 2 期临床研究，共入组了 156 例慢性痛风患者。研究结果显示，替古索司他在所有剂 量组均展现出良好的降血清尿酸水平（sUA）作用。针对首要研究终点 3 个月后降血清尿酸（sUA） 水平至<5mg/dL 的达成率，50、100、200mg 剂量组分别为 47%、45%、62%。对于 sUA 水平至 <6mg/dL 的达成率，50、100、200mg 剂量组分别为 58.5%、63.2%、78.4%。所有组的不良事件发 生率为 50.0％-56.8％，大多为轻中度。

中国高血压患者约 2.6 亿人，84%为属于未控制高血压。高血压定义为收缩压（SBP） ≥140mmHg 或舒张压（DBP）≥90mmHg 或正在服用降压药物，是心血管疾病、终末期肾病以及全 因死亡等重要的危险因素。根据 WHO 2023 报告，中国约有 2.6 亿高血压患者，且高血压控制率 较低，仅为 16%。未控制高血压包括假性难治性高血压和难治性高血压（RHTN）。假性难治性高 血压是指由于外部因素导致血压升高，RHTN 定义为：1）患者服用≥3 种降压药；2）排除白大褂 效应；3）排除高血压药物依从性；4）血压未得到控制。 低控制率与用药依从性及复杂性、RAAS 失调、遗传（AGT 基因）等多种因素有关。药物依 从性是高血压控制的重要决定因素。现有降压药物主要为每日口服一次或两次，而且治疗方案相 对复杂，患者通常需要多种药物才能有效控制血压。抗压药也会引起一系列副作用，包括头晕、 疲劳等，影响患者生活质量。有研究表明，在治疗的第一年，只有 20%患者有足够高的依从性实 现临床获益。此外，10%的 RHTN 或与 RAAS 失调、遗传（AGT 基因）等因素有关。

AGT 是 RAAS 通路的上游靶点，RNA 疗法可沉默肝源性 AGT 基因表达，有望克服 RAS 逃 逸，解决高血压治疗耐药和依从性差的问题。肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）为治疗高血 压的有效通路，现有靶向该通路的药物存在安全性、RAS 逃逸、依从性等三个局限性。血管紧张 素原（AGT）为 RAAS 中最上游的前体，是肝细胞分泌的一种糖蛋白，是 Ang II 生成的限速因子。 RNA 疗法可以沉默肝源性 AGT 基因表达，存在三个潜在优势：1）安全性性更好，抑制肝脏中 AGT 的产生，允许肾脏稳态以及肾小管肾小球反馈保持完整，减轻钾的增加，降低肾功能障碍； 2）最大限度地减少 Ang II 传导的 RAS 逃逸机制；3）依从性更好。Alnylam 的 AGT siRNA 药物 Zilebesiran 可以实现半年一次给药。临床 2 期 KARDIA-1 研究显示，单次皮下注射可实现显著降 血压效果，并且可以维持 6 个月。

罗氏和诺华重金布局 AGT siRNA，FIC 产品 Zilebesiran 预计 25H2 读出 II 期临床数据。 2023 年 7 月，Alnylam 与罗氏达成协议，后者将支付首付款 3.1 亿美元及 28 亿美元的潜在交易金 额，获得美国共同开发 Zilebesiran 以及美国以外地区权益。Zilebesiran 单药 2 期 KARDIA-1 研究 以及联合用药 2 期 KARDIA-2 研究均表明，该分子具有安全且长效的降压效果。Zilebesiran 联合 2 种及以上抗压药用于具有高 CV 风险的 RHTN 的 II 期 KARDIA-3 研究 2025H2 数据读出，并计 划 2025H2 启动关注心血管风险结果的 3 期 CVOT 研究。此外，2024 年 1 月，舶望制药宣布就 AGT siRNA 等产品与诺华达成合作，诺华支付 1.85 亿美元预付款，总金额高达 41.65 亿美元。 IBI3016 是信达生物与圣因生物共同开发的 AGT siRNA 药物，1 期顺利推进。IBI3016 合作 自圣因生物的平台技术，是一款靶向 AGT 的 siRNA 药物，用于治疗高血压。2023 年 12 月，圣因 生物与信达生物就 IBI3016 达成战略合作。2024 年 8 月，IBI3016 首次人体临床 1 期研究（NCT06501586）完成首例受试者给药，这项研究入组健康受试者和轻度高血压受试者，计划招 募 48 名患者。

四、 自免：均衡布局成熟靶点、新靶点和双抗

(一)IL-23：全球市场超百亿美元，匹康奇拜单抗疗效卓越

IL-23 介导多种慢性炎症疾病，包括银屑病、验证性肠病等。白细胞介素 12（IL-12）和白细 胞介素 23（IL-23）是 IL-12 家族中的成员，由巨噬细胞、中性粒细胞和树突状细胞响应微生物和 非微生物刺激产生的一种参与炎症过程的细胞因子。IL-23 由 α 和 β 亚基组成，由 IL-23p19 和 IL12p40 两个亚基通过二硫键连接形成的异源二聚体细胞因子，其中 IL-12 与 IL-23 共享 p40 亚基。 IL-12R 和 IL-23R 都与 JAK 成员 JAK2 和 TYK2 相互作用，激活 JAK-STAT 家族成员介导受体的 特异性信号。JAK 激酶介导的 JAK-STAT 通路是人体最重要的炎症通路之一，与多项自身免疫性 疾病的发病相关，如类风湿关节炎、银屑病和炎症性肠病等。 全球有 5 款靶向 IL-23 药物上市，其中 2 款产品销售金额超百亿美元。全球有 5 款靶向 IL-23 药物实现商业化，分别是强生的古塞奇尤单抗（IL-23p19）和乌司奴单抗（IL12/23p40）、康哲药 业引进的替瑞奇珠单抗（IL23p19）、艾伯维的利生奇珠单抗（IL23p19）以及礼来的米吉珠单抗（IL23p19），其中古塞奇尤单抗、乌司奴单抗以及替瑞奇珠单抗在国内获批上市。2024 年，利生奇珠 单抗全球销售金额 117 亿美元，乌司奴单抗销售 104 亿美元。

匹康奇拜单抗是信达自主研发的 IL23p19 靶向药，主要探索银屑病和 UC 的治疗，预计 2025 年获批上市。匹康奇拜单抗是由信达生物自主研发的重组抗白介素 23p19 亚基（IL-23p19）单抗， 特异性结合 IL-23p19 亚基，通过阻止 IL-23 与细胞表面受体结合，阻断 IL-23 受体介导信号通路 发挥抗炎作用。匹康奇拜单抗已开展临床研究包括：1）中重度银屑病患者注册 3 期临床研究 （CLEAR-1）于 2024 年 5 月达成终点，并于 2024 年 9 月递交该适应症的上市申请；2）中重度银 屑病患者随机撤药再治疗的 3 期临床研究；3）中重度银屑病患者生物制剂治疗转匹康奇拜单抗治 疗的 II 期临床研究；4）中重度活动性溃疡性结肠炎患者 II 期临床研究，并达到主要临床终点。 匹康奇拜单抗银屑病 3 期 CLEAR-1 研究中患者给药 16 周后 PASI 90 突破 80%。1）CLEAR-1（NCT05645627）是一项在中重度斑块型银屑病受试者中评估匹康奇拜单抗有效性和安全性的双 盲、安慰剂对照的 3 期临床研究，共纳入 500 例受试者，匹康奇拜单抗 200 mg（0，4，8 周 3 次 给药）后，在 20 周开始接受 200mg 或 100mg 每 12 周一次给药的长期维持。2）主要研究双终点 达成，第 16 周时，匹康奇拜单抗合计组 PASI 90 和 sPGA 0／1 分的受试者比例分别达到 80.3%和 93.5%，均显著优于安慰剂组。此外，匹康奇拜单抗一年期治疗内可维持长期稳健且强劲的皮肤清 洁疗效。第 52 周时，200mg 组 PASI 90 和 sPGA 0/1 分别维持在 84.9 %及 85.9 %。3）匹康奇拜单 抗安全性良好，无新发安全性信号。 匹康奇拜单抗给药间隔长于竞品，在银屑病治疗中显示出同类最佳潜质。中国银屑病患者约 650 万人，中重度斑块状银屑病患者约为 190 万人。生物制剂和口服靶向药是中重度斑块银屑病 系统治疗的标准疗法，生物药包括古塞奇尤单抗（IL-23p19）和司库奇尤单抗（IL-17A）等，口服 药以 PDE4i 和氘可来昔替尼（TYK2i）为主。非头对头比较，给药 16 周后，匹康奇拜单抗/古塞 奇尤单抗/司库奇尤单抗/氘可来昔替尼的 PASI 90 应答率为 80%/69%/76%/35.5%。匹康奇拜单抗 展现出了良好的皮损清除潜力和可靠的安全性。

中国 UC 的发病率为 8.95/10 万。炎症性肠病（IBD）是胃肠道非特异性慢性炎症，以结肠和 直肠炎症为特征。典型症状为反复发作的腹泻、粘液脓血便伴腹痛、里急后重。溃疡性结肠炎严 重威胁身体健康并对日常生活和心理带来影响。IBD 主要包括溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病 （CD）。溃疡性结肠炎好发于中青年，中国近 20 年来就诊人数呈快速上升趋势。根据流行病学研 究，2016 年中国城镇地区 IBD 发病率为 10.04/10 万，其中 UC 的发病率为 8.95/10 万。患病率方 面，从 2001 年至 2015 年，台湾 UC 患病率从 2.1/10 万增加到 12.8/10 万。2014 年，香港 UC 患病 率上升至每 10 万人 24.5 例。

靶向药常用于 UC 的二线及以上治疗，整体安全性和有效性不佳。中国目前获批用于 UC 的 治疗产品为英夫利昔单抗（TNFα）、维得利珠单抗（α4β 整合素）和乌帕替尼（JAK）和伊曲莫德 （S1P）。疗效方面，已获批药物整体疗效一般，诱导期临床缓解率在 20%-40%之间，维持缓解率 在 20%-50%之间。安全性上，英夫利昔单抗和乌帕替尼疗效相对较优，但是都被 FDA 黑框警告， 前者有产生恶性肿瘤和感染风险，后者存在严重感染、死亡率、恶性肿瘤、重大心血管事件和血 栓形成的风险。依从性方面，英夫利昔单抗和维得利珠单抗均为生物药，其皮下给药途径并不方 便，口服药伊曲莫德虽然安全但是疗效相对有限。 2024 年 10 月，匹康奇拜单抗在中重度 UC 的 II 期临床研究（NCT05377580）达到主要终点。 1）该研究旨在评价匹康奇拜单抗诱导治疗和维持治疗中重度活动性 UC 患者的有效性和安全性。 150 例受试者随机接受安慰剂、匹康奇拜单抗 200 mg 或匹康奇拜单抗 600 mg 第 0、4、8 周静脉 输注治疗，诱导治疗后采用 200 mg 匹康奇拜单抗每 4 周或每 8 周皮下注射进行维持治疗。2）研 究达成主要终点，诱导治疗期第 12 周时，匹康奇拜单抗 200 mg 组和 600 mg 组达到临床缓解的 受试者比例分别是 20.0%和 14.0%，均显著高于安慰剂组（2.0%）。3）安全性方面，匹康奇拜单抗 组总体安全性良好。

(二)OX40L：AD 的潜力靶点，IBI356 临床 1 期入组中

特应性皮炎（AD）是一种慢性炎症性皮肤病，中国存量患者约 4000 万，其特征是皮肤病变、 瘙痒和疼痛。AD 是最常见的炎症性皮肤病之一，婴儿和儿童的发病率最高。流行病学研究显示， 全球范围内，AD 儿童患病率为 15-20%，成人患病率为 2-10%。根据《中国中重度特应性皮炎诊 疗临床路径专家共识（2023 版）》，中国 AD 年龄标化患病率为 2.5%，存量患者预计约 4000 万。 急性期可表现为弥漫的红斑、丘疱疹伴渗出结痂，慢性期常表现为红斑、斑块伴苔藓样变。瘙痒 是 AD 的重要标志，且瘙痒的程度大致与疾病的严重程度相对应。 当前 AD 治疗药物主要靶向 2 型炎症通路，存在耐药、瘙痒改善不足、安全性等问题。2 型炎症及其相关细胞因子 IL-4 及 IL-23 在 AD 中起关键作用。Th2 细胞及 2 型细胞因子是 2 型炎症 反应的核心驱动因素，主要通过 3 条路径参与 AD 发病：加重皮肤屏障缺陷；激活和强化瘙痒反 应；调节性 T 细胞（Treg）病理性重编程为 Th2 样 Treg 细胞，从而放大 2 型炎症反应。现有多款 针对该通路的靶向药物获批，如度普利尤单抗（IL-4）和乌帕替尼（JAK）等。但是研究表明，尽 管 Th2 活化在 AD 发病机制中占主导地位，但是其他免疫途径（如 Th1、Th17 和 Th22）也参与其 中。因此，这类靶向 2 型炎症的药物不能实现长期有效的疾病控制，有研究表明，35％的患者在 治疗 12 个月后失去或部分失去对度普利尤单抗的反应。此外，一些 AD 患者使用生物制剂起效 慢，瘙痒改善等疗效非常有限。安全性方面，JAK 抑制剂被 FDA 黑框警告。因此，AD 需要有效 的长期疾病控制，最小的安全问题和方便给药的新型药物。

OX40L-OX40 共刺激信号通路在 T 细胞驱动的炎症中起关键作用。OX40 是一种 I 型跨膜糖 蛋白，属于肿瘤坏死因子受体（TNFR）超家族的成员之一，主要表达在活化的效应 T 细胞和调节 性 T 细胞（Tregs）表面。OX40L 是 OX40 的配体，在抗原呈递细胞（APC）上诱导表达，例如树 突状细胞，B 细胞和巨噬细胞，并与在活化的 T 细胞上表达的 OX40 相互作用。在炎症条件下， 抗原呈递后 APC 上的 OX40L 上调，导致抗原特异性 Th2 和 Th1/Th1/Th17/Th22 细胞的激活以及 促炎细胞因子的分泌。 OX40-OX40L 通路在 AD 发病机理起重要作用。1）AD 急性期，参与 Th2 驱动的炎症反应， 加剧皮肤屏障的破坏，并引发诸如瘙痒等症状。2）AD 从急性到慢性期过渡中，促炎性细胞因子 的持续表达，再加上抗原的持续呈递，可能会使活化的 T 细胞持续表达 OX40。由于 OX40 的表 达并不局限于 Th2 亚群，OX40 信号传导还可能通过促使 Th1 和 Th17/Th22 细胞亚群扩增，并增 强 γ 干扰素（IFN-γ）、IL-17 或 IL-22 的产生。3）AD 的慢性期，促进各种致病性 T 细胞的存活， 这些致病性 T 细胞参与了进一步吸引循环免疫细胞到达表皮、改变角质形成细胞的分化以及诱导 表皮增厚的过程。

当前全球仅有 3 款 OX40L 靶向药进入临床，进展最快的为赛诺菲的 Amlitelimab，覆盖 AD、 HS、AA 等多项适应症，销售峰值有望达到 50 亿美元。Amlitelimab 最初由 Kymab 研发，2021 年 11 月，赛诺菲以 14.5 亿美元的价格收购 Kymab。Amlitelimab 已启动 5 项 AD 治疗的 3 期临床， 探索每 12 周给药一次的用药方案，预计 2026 年数据读出，哮喘和 HS（化脓性汗腺炎）适应症的 2 期临床预计 2025 年上半年数据读出。此外，赛诺菲还有一款 OX40L/TNF-α 双抗 Brivekimig，首 发适应症为 HS，预计 2025 年上半年数据读出。 2b 期临床 STREAM-AD 初步验证了 Amlitelimab 治疗特异性皮炎的疗效，并且具有 12 周给 药 1 次潜力。

Stream-AD 是一项在中重度 AD 患者中 amlitelimab 有效性及安全性的双盲对照 2 期研究，这 项研究包括两个部分：Part1 为 24 周的治疗期，患者每四周皮下注射给药一次，分别为 250mg+ LD（500mg 加载剂量），250mg、125mg，62.5mg 和安慰剂组，主要临床终点为第 16 周患者 EASI 较基线的改善；Part2 是 28 周的维持/退出治疗期，入组患者为 Part1 中的临床响应者， 定义为在第 24 周达到 EASI-75 和/或 IGA 0/1。

Part1 表明 Amlitelimab 具有良好疗效和安全性。研究结果显示，四种不同剂量 Amlitelimab 治疗 16 周和 24 周后，患者 EASI 均显著改善。其中，250mg Q4W LD 剂量组患者在第 16 周 和 24 周时，EASI-75 分别为 40.3%和 54.5%，IGA 0/1 分别为 22.1%和 45.5%，PP-NARS≥4 分 别为 24.7%和 31.2%。安全性方面，TEAE 的总体发生率为 67.4%，SAE 为 2.6%。

Part2 表明 Amlitelimab 具有持久响应和瘙痒改善功效，支持 12 周给药一次。174 例患者入组至 Part2（第 24 周达到 EASI-75 和/或 IGA 0/1），其中 PP-NRS≥4 比例为 46.6%。250mg+ LD Q4W 剂量组在第 52 周时，维持治疗和停止治疗组保持 EASI 75 分别为 66.7%（8/12）和 58.5%（20/34），IGA 0/1 分别为 54.5%（6/11）和 57.7%（15/26），PP-NARS≥4 分别为 71.4% （5/7）和 61.5%（8/13）。 与度普利尤单抗相比，Amlitelimab 给药频率更低，在长期停药后依然保持良好的疗效，而且 在瘙痒改善方面具有显著优势。1）SOLO 1研究中，度普利尤单抗Q2W给药16周后，达到EASI75、 IGA 0/1、PP-NARS≥4 分别为 51%、38%和 41%。2）后续拓展 SOLO CONTINUE 研究中，入组患 者在 SOLO 研究中达到 EASI-75 和/或 IGA 0/1。其中，300mg QW/Q2W 剂量组在给药 36 周后， EASI-75、IGA 0/1、PP-NARS≥4 分别为 71.6%、54%和 61.4%。3）非头对头比较，Amlitelimab Q4W 给药 24 周并停药 28 周后，在 IGA 0/1 和瘙痒指数改善上，都与度普利尤单抗持续给药相当。

信达生物的 IBI356 是首款进入临床阶段的国产 OX40L 单抗。IBI356 是信达生物自主研发的 一款靶向 OX40L 的产品，正在进行评估 IBI356 首次在中国健康成人受试者中单次给药和中重度 特应性皮炎成人受试者中多次给药的安全性、耐受性及药代动力学特征的 I 期研究，2024 年 1 月 首例患者入组，预计招募 98 例患者。

(三)CD40L：治疗 SLE 已完成概念验证，IBI355 临床 1 期入组中

CD40-CD40L 通路为 B 细胞提供共刺激信号，在先天和体液免疫反应中发挥重要作用。CD40 是一种成熟 B 细胞表面表达的 I 型跨膜糖蛋白分子，是 B 细胞重要的共刺激分子。CD40L 表达于 活化 CD4+T 细胞表面，是 CD40 的天然配体。CD40L 可与 CD40 结合，为 B 细胞提供共刺激信 号，促进 B 细胞的分化、发育、增殖和成熟，以及促进免疫球蛋白的分泌和型别转化，是 T 细胞 调节 B 细胞功能的重要途径。 阻断 CD40L-CD40 通路有望治疗 SLE 及 SjS。1）SLE 是一种多系统受累的自身免疫性疾病， 中国存量患者约 70 万人。SLE 发病机制复杂，CD40/CD40L 信号通路过度活化是其重要特征之 一。研究表明，SLE 患者的某些免疫细胞的 CD40L 表达升高，包括 B 细胞，T 细胞，单核细胞和 树突状细胞。CD40–CD40L 途径通过介导肾脏自身抗体的产生和处置，导致肾脏损伤。2）干燥综 合征（SjS）是常见的自疫病之一，我国存量患者数超过 450 万。主要特征是外分泌腺功能受损、 淋巴细胞浸润腺体及血清抗干燥综合征抗原 a（SSA）等自身抗体阳性。CD40-CD40L 信号通路参 与了唾液腺和泪腺等外分泌腺的炎症过程，导致腺体功能障碍。研究发现，SjS 患者的唇唾液腺组 织中 CD40L 和 CD40 的表达均上调。 Biogen CD40L 单抗在 SLE 适应症已获得 POC，正在 3 期临床阶段。1）Biogen 的 CD40L 单 抗 dapirolizumab Pegol（DZP）在 2024 年 9 月宣布 SLE 3 期临床达到主要临床终点，结果显示， DZP 组患者的综合狼疮评估（BICLA）指数相比安慰剂组显著改善，即患者的 SLE 疾病活动度显著改善。目前，DZP 正在进行第二项 SLE 3 期临床，预计 2027-2028 年数据读出。2）赛诺菲的 frexalimab 用于 SLE 2 期临床预计 2026 年数据读出。

在 SjS 领域，赛诺菲和诺华先后折戟，Horizon/Amgen 正在进行 2 项 3 期临床。赛诺菲的 frexalimab（CD40L）和诺华的 iscalimab（CD40）对 SjS 适应症进行了探索，但是疗效不佳等原 因，均终止了开发。2023 年 1 月，Horizon 产品 dazodalibep 治疗 SjS 的 2 期试验在第二部分患者 群体中达到临床主要终点，在接受治疗 169 天时，dazodalibep 组患者的 ESSPRI 评分降低 1.8 个 点，安慰剂组的评分降低 0.53 个点。dazodalibep 正在进行 2 项 3 期临床。 IBI355 是信达生物开发的一款 CD40L 抗体，正在进行 SjS 的 1 期临床。IBI355 已进行 2 项 观察 IBI355 在中国健康受试者中单次给药的安全性和耐受性的研究。近期，IBI355 在原发性干燥 综合征患者中启动 1 期临床试验，2024 年 7 月首位患者入组，计划入组人数为 30 例。

(四)自免双抗： 全球首创 IL-4R/TSLP 双抗 IBI3002 已启动全球 1 期

我国哮喘患病率为 1.24%，有 50%~70%是 2 型免疫反应异常引起。支气管哮喘（简称哮喘） 是一种具有可变性气流受限的慢性气道炎症性疾病。中国哮喘患病和发病危险因素的流行病学调 查（CARE）结果显示，我国 14 岁及以上青少年和成人哮喘患病率为 1.24%，其中重度哮喘占 7.1%， 重症难治性哮喘占 5.99%。在哮喘儿童中，重度哮喘患病率约 5%。研究结果表明，轻度及中度哮 喘患者中有 50%~70%是 2 型免疫反应异常引起的。 IL-4R 和 TSLP 是治疗哮喘的重要靶点。1）IL-4 是促进 2 型炎症的重要细胞因子，也是诱导 B 细胞生成 IgE 的关键因素。IL-13 具有刺激气道杯状细胞增生、调节气道高反应性和气道重塑的 作用。抗 IL-4R 单抗能特异性地与靶细胞的 IL-4 受体 α 亚基（IL-4Rα）结合。由于 IL-4Rα 是 IL4R 和 IL-13R 的共同亚基，因此抗 IL-4Rα 单抗具有阻断 IL-4 和 IL-13 通道的双重作用。2）胸腺 基质淋巴细胞生成素（TSLP）是一种关键的上皮细胞因子，处于多种炎症级联反应的上游，在过 敏性、嗜酸性粒细胞性及其他与重症哮喘相关的气道炎症（包括气道高反应性）的起始与持续发 展过程中起着关键作用。多种与哮喘发作相关的刺激因素，如过敏原、病毒及其他空气传播颗粒， 均可促使 TSLP 释放。哮喘患者气道中 TSLP 的表达上调，阻断 TSLP 可抑制免疫细胞释放促炎 细胞因子，预防哮喘发作，改善哮喘控制。 度普利尤单抗（IL-4R）和特泽鲁单抗（TSLP）均已获批用于治疗哮喘。全球已有 4 类用于 哮喘治疗的生物制剂获批上市，分别是奥马珠单抗（IgE）、美泊利珠单抗 IL-5/IL-5 受体（IL-5R）， 度普利尤单抗（IL-4R）和特泽鲁单抗（TSLP），前三款已经在中国获批上市。2024 年 11 月，特 泽鲁单抗注射液上市申请获 NMPA 受理。 IBI3002 为一款 IL-4R/TSLP 双抗，是信达生物布局的首款自免双抗。IBI3002 是信达生物自 主研发的人源化双特异性抗体，通过同时靶向 IL-4Rα 和 TSLP，具有抑制 2 型和非 2 型炎症的潜 力，用于治疗包括哮喘在内的炎症性疾病。2024 年 3 月，IBI3002 的首次人体临床 1 期研究 （NCT06213844）已在澳大利亚完成首例受试者给药。计划入组 52 例患者。2024 年 12 月，IBI3002 的临床试验申请获得 NMPA 受理。

五、 眼科：IGF-1R 单抗获批 TED，VEGF 双抗已启动 3 期

(一)IBI311（IGF-1R）：首款上市的国产 TED 靶向新药

中国每年新发 TED 患者约 10 万例，其中 30%为中重度 TED。甲状腺眼病（Thyroid eye disease，TED），是全球最常见的眼眶疾病之一，通常与毒性弥漫性甲状腺肿（Graves 病）相关, 约 25%至 50%的 Graves 病患者会出现 TED。作为一种累及眼部组织的自身免疫性疾病。主要表现为 眼后组织的炎症和扩张，导致眼球突出（突眼）。可能会导致眼睑无法完全闭合，出现复视（双重 视力），甚至视网膜神经受压，严重时可导致失明。我国每年新增 TED 患者人数约 10 万例，其中 30%为中重度 TED。 中重度 TED 传统一线疗法为糖皮质激素，显著眼球突出或复视者优选 IGF-1R 靶向药。糖皮 质激素广泛应用于 TED 一线治疗手段，虽然可以改善眼部炎症症状，但是眼突回落和纠正复视的 作用非常有限。治疗指南对中重度 TED 患者给出了治疗推荐意见：1）无显著眼球突出、不伴复 视者，优先选择静脉注射糖皮质激素治疗；2）激素治疗无效或不耐受者，可接受托珠单抗、利妥 昔单抗治疗或放射治疗；3）有显著眼球突出或复视者，优选 IGF-1R 靶向药替妥木治疗；4）有明 显软组织受累者，可考虑利妥昔单抗治疗。 替妥木单抗是全球首款 IGF-1R 靶向药，2024 年销售收入 19 亿美元。胰岛素样生长因子 1 受 体（IGF-1R）属于酪氨酸激酶受体家族，通常与配体 IGF-1 结合，激活下游信号通路。IGF-1R 表 达于眼眶组织成纤维细胞，在 TED 患者的 OFs、B 细胞、T 细胞中过表达。目前全球仅一款 IGF1R 靶向药获批上市，为 Horizon/Amgen 的替妥木单抗。替妥木单抗于 2020 年 1 月获 FDA 批准上 市，2024 年销售金额为 19 亿美元。

IBI311 为中国首个上市 IGF-1R 靶向新药，2025 年 3 月获批上市。IBI311 是信达生物研发的 靶向 IGF-1R 单抗，可阻断 IGF-1 等相关配体或激动型抗体介导的 IGF-1R 信号通路激活，减少下 游炎症因子的表达，从而抑制眼眶成纤维细胞（OFs）活化导致的透明质酸和其他糖胺聚糖合成， 减轻炎症反应；抑制 OFs 分化为脂肪细胞或肌成纤维细胞，进而减轻 TED 患者的疾病活动度，改 善突眼、复视、眼部充血水肿等症状和体征。2024 年 5 月，IBI311 被 NMPA 纳入优先审评，用于 甲状腺眼病治疗，并于 2025 年 3 月获批上市。 IBI311 的 3 期注册临床（RESTORE-1）中，眼球突出应答率为 85.8%，优于替妥木单抗。 1）研究达到主要终点，第 24 周时，接受 IBI311 治疗受试者研究眼的眼球突出应答率显著优于安 慰剂组：IBI311 组和安慰剂组研究眼的眼球突出应答率分别为 85.8%和 3.8%。2）关键次要研究 终点，眼球总体应答率、临床活动性评分（CAS）为 0 或 1 的受试者百分比、眼球突出度较基线 的改变等均顺利达成，IBI311 均改善显著。3）整个研究期间 IBI311 整体安全性良好，未发生严 重不良事件。

(二)IBI302（VEGFR/CR1）：更长给药间隔和潜在黄斑萎缩改善效益

信达生物眼科管线中有 3 款 VEGF 双抗处于临床阶段：IBI302（VEGFR/人补体受体 1）进 行 nAMD 的 3 期研究，IBI324（VEGF-A/Ang2）进行糖尿病黄斑水肿（DME）的 1 期临床，IB333 （VEGF-A/VEGF-C）进行 nAMD 的 1 期临床。 nAMD 占 AMD 的 10%-20%，抗 VEGF 是一线疗法。年龄相关性黄斑变性（age-related macular degeneration，AMD）是老年人群低视力乃至失明的主要原因，2040 年全球 AMD 患者数量预计将 达到 2.88 亿例。新生血管性 AMD（nAMD）也称为渗出性或湿性 AMD，占 AMD 的 10%~20%。 中国 nAMD 的患病率为 0.75%（50 岁以上人口加权患病率）。抗 VEGF 类药物是 nAMD 的一线治 疗选择，临床用药包括雷珠单抗、阿柏西普、康柏西普等，可延缓疾病进展，但频繁的注射与访 视影响了患者的治疗依从性，开发多靶点、探索长间隔给药是药物研发的新趋势。 IBI302 是全球首创眼用抗 VEGFR/CR1 的双特异性融合蛋白，nAMD 3 期临床积极推进。 IBI302 是一种双特异性重组全人源融合蛋白，具有独特的 N 端和 C 端结构。IBI302 潜在通过同时 抑制 VEGF 介导的新生血管生成和补体活化通路，发挥治疗作用。2023 年 10 月，IBI302 8mg 临 床 3 期 STAR 研究完成首例受试者给药，该研究主要目的是与 2 mg 阿柏西普每 8 周一次治疗相 比，8 mg IBI302 在 nAMD 受试者中的最佳矫正视力（BCVA）变化是否能达到非劣效性。 IBI302 在 nAMD 的临床 2 期研究中展现出积极的治疗效果，以及长间隔给药的潜力。IBI302 临床Ⅱ期研究包含常规剂量和高剂量临床试验两部分。2023 年 11 月公布的低剂量组研究显示，第 36 周时 IBI302 2mg/4mg 组最佳矫正视力（BCVA）改善情况非劣于阿柏西普 2mg 组。2024 年 3 月公布的高剂量组研究显示，第 40 周时 IBI302 6.4mg/8.0mg 组 BCVA 改善情况非劣于阿柏西普， 安全性良好，观察到了 IBI302 长间隔给药的潜能（Q12W 给药间隔）。

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