2025年生物医药行业AAV基因治疗专题报告：脑科+眼科进展迅速，关注康弘特宝海特

来源：华福证券
发布时间：2025/08/06
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生物医药行业AAV基因治疗专题报告：脑科+眼科进展迅速，关注康弘特宝海特。创新药专题：AAV基因治疗：“脑科+眼科”进展迅速，关注康弘药业、特宝生物和海特生物。rAAV具备小尺寸、非致病性、多种组织嗜性、稳定的转基因表达、复制缺陷、可工程化的衣壳，以及适配多种载荷递送的能力，使得AAV基因治疗近几年取得快速发展。由于不同AAV血清型具有独特的组织趋向性，因而理论上AAV基因治疗可以应用到诸多适应症。近几年AAV基因治疗在商业化上取得了不错的进展，如诺华的Zolgensma销售额也已突破10亿美金，海外MNC对于AAV基因治疗临床项目的布局以赛诺菲、拜尔、罗氏较多，而礼来...

周专题：AAV基因治疗： “脑科+眼科”进展迅速，关注康弘/特宝/海特

AAV基因治疗已发展多年，技术路线相对成熟

基因治疗产品可分为体外基因治疗（如CART）和体内基因治疗。基因治疗药物的递送平台主要分为两种：基于病毒和非病毒的。基于病毒的基因治疗利用病毒作为基因递送载体，包括AAV（腺相关病毒）、腺病毒、逆转录病毒、慢病毒和单纯疱疹病毒。基于非病毒的基因治疗包括反义寡核苷酸、siRNA（小干扰RNA）和基于细胞的CRISPR基因组编辑。

在20世纪60年代中期，AAV首次被发现，最初被当作是腺病毒培养中的污染物。在2000年代，进行了工程化AAV衣壳的工作，以增强组织特异性和转导效率，提高rAAV的安全性，这促进了基于rAAV的临床试验的成功，尤其是对于单基因罕见病，最终rAAV基因治疗产品的获批。

rAAV具备小尺寸、非致病性、可工程化等优势

野生型腺相关病毒（wtAAV）是一种无包膜病毒，含有一个单链DNA（ssDNA）基因组，在两端都有反向末端重复序列（ITRs）。重组AAV（rAAV）进一步去除了96%的野生型基因，几乎无致病风险。rAAV拥有与wtAAV相同的衣壳序列和结构，但不包含任何wtAAV蛋白编码序列，而是整合了治疗性基因表达盒，这些表达盒的大小位于4.7 kb的包装能力范围内。rAAV 基因组中唯一的病毒元素是ITRs。

rAAV独特的属性具备优势：小尺寸、非致病性、多种组织嗜性、稳定的转基因表达、复制缺陷、可工程化的衣壳，以及适配多种载荷递送的能力，这些特征使得基于rAAV的基因治疗成为了无法治疗的遗传性疾病的潜在治疗方法。

作用原理：在与细胞表面结合后，rAAV通过内吞作用内化，通过高尔基体网络转运，随后从内体和高尔基体逃逸，通过核孔复合体进入细胞核，ssDNA被释放后，形成dsDNA并开始转录发挥蛋白功能。

AAV基因治疗应用：不止罕见病， “脑科+眼科”大有可为！

rAAV目前已经在人类疾病中开展了多项临床试验，包括眼科疾病、神经系统疾病、代谢疾病、血液疾病、神经肌肉疾病、心血管疾病以及肿瘤。

自然存在的野生型AAV正在迅速进化，产生了广泛的基因多样性。在过去的二十年中，至少从腺病毒库、人类/非人灵长类动物组织以及其他哺乳动物或非哺乳动物物种中鉴定出了12种AAV血清型和超过1000种变体。不同的血清型对细胞组织的嗜性不同，因而对于不同组织器官可以选用不同的AAV载体。

AAV基因治疗MNC巨头纷纷布局

Sanofi、Bayer、Roche等MNC纷纷布局较多的AAV基因治疗管线，相关公司的主要管线涉及中枢神经系统、眼科和代谢等疾病。目前上市的AAV基因治疗药物主要包含用于治疗SMA、Leber先天性黑朦、DMD以及血友病等产品。2025年4月，信念医药信玖凝（BBM-H901注射液）获得NMPA批准，用于中重度血友病B（先天性凝血因子IX缺乏症）成年患者的治疗，为中国首个获批的血友病B基因治疗药物。

AAV基因治疗商业化情况：已有10亿美金+单品，常见病即将迎来商业化！

Zolgensma：用于治疗2岁以下的小儿脊髓性肌萎缩症（SMA），该产品由诺华2018年以87亿美元收购 AveXis而得。其核心技术依赖宾夕法尼亚大学James M. Wilson团队研发的AAV载体，由REGENXBIO授权使用。Zolgensma采用AAV9载体递送SMN1基因，通过单次静脉注射将功能性SMN1基因导入运动神经元，实现长期SMN蛋白表达。2019年5月，Zolgensma获FDA批准上市，定价212.5万美元。 Elevidys：用于治疗杜氏肌营养不良症（DMD），该产品由基因治疗龙头Sarepta Therapeutics开发，2024年该产品销售额8.21亿美元。 Elevidys由通过AAV载体递送微型抗肌萎缩蛋白基因至肌肉细胞，弥补功能蛋白缺失，从而改善患者的肌肉功能。该产品在今年7月初曾因死亡报告暂停发货，在今年7月28日FDA允许 Sarepta恢复发货。 Roctavian：用于治疗重度血友病A，由BioMarin开发，2024年销售额达0.26亿美金。

AAV基因治疗目前仍有安全性和免疫原性风险

常见安全性风险：遗传毒性、肝毒性、血栓性微血管并、背根神经节、脑部核磁共振成像发现。常见免疫反应包括：（1）预存免疫：新生儿出生6个月后会携带母体来源的AAV中和抗体，此外rAAV特异性中和抗体可能与野生型AAV过往接触有关；（2）补体激活：在接受高剂量（约1.0 × 10^14 vg/kg）rAAV基因治疗的患者中容易产生TEAEs；（3）天然免疫模式：天然免疫受体激活后会导致炎症细胞因子的产生；（4）适应性免疫： B细胞能够产生针对rAAV衣壳的抗体，从而使再次给药变得不可能。不同的给药方式对于AAV载体类型和浓度要求有差异：（1）rAAV9在局部递送时也表现出明显的组织扩散和较广泛的亲和性，而像rAAV2这样的血清型则转导能力较为有限。（2）通过脑脊液空间给药，rAAV9在小鼠中能够实现全脑转导，因为小鼠的侧脑室和皮层之间的距离仅为几毫米，而在人类中，这个距离有几厘米。目前常见在动物模型中研究的免疫抑制药物：包括类固醇、利妥昔单抗和雷帕霉素在内的三重免疫抑制方案。

AAV基因治疗—中枢神经系统：部分载体可跨越血脑屏障

AAV基因疗法有望在神经系统疾病领域实现从罕见病向常见病拓展的突破，目前全球在研的重磅适应症主要包括AD和PD等。但同时也面临多重挑战，其核心瓶颈在于免疫原性引发的重复给药限制：首次高剂量注射后，B细胞产生的中和抗体阻断同血清型二次给药的转导效率，使其效率下降超90%，这一现象在颅内给药中尤为显著。

新型AAV载体有望实现穿越血脑屏障：AAV-BI30可用于脑血管内皮，AAV-PHP.eB和AAV-capB10可以通过尾静脉注射跨越血脑屏障感染全脑等。不同血清型AAV有不同的特点，有文献做过对比研究，AAV9在中枢神经研究中最为常用，但其不能够充分跨血脑屏障。

AAV基因治疗—眼科：眼底病具备极大想象空间

目前国内在研wAMD在研项目中，进度最快的企业为处于临床2期阶段的安龙生物AL-001，其次为朗信生物的LX102和康弘生物的KH631。

康弘药业新型载体AAVv128展现出更高的转导效率、更大的转导面积、更快的表达效率和靶向视网膜组织时更强的进入细胞能力。2024年5月，康弘药业旗下子公司成都弘基生物科技有限公司与四川大学华西药学院孙逊教授团队在nature communications发表了一篇题为“An adeno-associated virus variant enabling efficient ocular-directedgenedelivery across species”的文章，报道了一种新型AAV衣壳（AAVv128），并且强调了AAVv128作为下一代眼部基因治疗载体的潜力。