2023年荣昌生物研究报告：多技术平台支持创新药研发，管线丰富扎实助力未来增长

核心管理层深耕医药行业，研发团队实力雄厚

荣昌生物由荣昌制药的董事长王威东先生与资深癌症研究专家房健民博士携手创 立于 2008 年，致力于研发针对新的靶点、具有创新设计及具有突破性潜力的生物 药。公司目前已成功上市两款创新药产品，另有 7 款药物正处于不同临床阶段， 临床项目共计超 40 项。公司 2020 年 11 月成功在港交所上市，并于 2022 年 3 月 登陆上交所科创板。 截至 2023 年 6 月，自然人王威东、房健民、林健、熊晓滨、王荔强、王旭东、邓 勇、杨敏华、温庆凯、魏建良通过烟台荣达创业投资中心（有限合伙）、烟台荣 谦企业管理中心（有限合伙）、烟台荣益企业管理中心（有限合伙）、烟台荣实 企业管理中心（有限合伙）、烟台荣建企业管理中心（有限合伙）、RongChang Holding Group LTD 及 I-NOVA Limited 合计控制本公司 40.06%的股权(其中包括 在 H 股公众股中间接持股 4.28%)，为本公司的共同实际控制人。

公司管理团队拥有深厚的制药行业积淀，积累了大量成功经验。创始人王威东先 生于制药行业拥有累积超过 27 年经验，具备完善的管理运营能力。房健民博士从 事生物制药研发工作超 20 年，拥有超 40 项专利，并曾成功将其发明 Conbercept （一款抗 VEGF 融合蛋白）推进到商业化。管理层中其他几位，何如意博士、林健 先生、王荔强博士、傅道田博士，也都拥有超过 25 年的医药行业经验。 在高度专业化的核心管理团队的领导下，荣昌生物的研发团队拥有强劲的实力。 其中，新药研发团队拥有逾 500 人，临床开发团队拥有约 360 人。公司已在山东 烟台、上海和美国加利福利亚州建立了 3 个研发中心。其中，烟台研发中心负责 创新生物药产品的临床前开发及临床试验研究，上海和美国研发中心负责创新生 物药产品的临床前研究及发现。这些都为公司强劲的研发实力公司奠定了坚实的 基础。公司的研发管线涉及抗体融合蛋白、单抗、双抗、抗体偶联药物等多种生 物大分子药物技术，共建立了抗体融合蛋白平台、抗体-药物偶联物平台、双功能 抗体平台三大技术平台，研发药物覆盖自免疾病、肿瘤、眼科疾病等多个领域。 截止 2023 年 6 月，公司累积申请发明专利 342 个，并获得 90 个。

产能方面，公司已建立符合全球 GMP 标准的生产体系，包括 21 个 2,000 升一次性 袋式生物反应器在内的细胞培养、纯化、制剂及罐装等生产车间及配套设施。公 司正在稳步推进生物新药产业化项目建设，计划在 2025 年将产能提升至 80000 升，充分满足未来临床与商业化需求。

抗体和融合蛋白平台：泰它西普证明研发实力， 自免肿瘤眼科三管齐下

公司的抗体和融合蛋白平台主要用于新型单克隆抗体和融合蛋白药物的发现、开 发等。公司已建立了包括杂交瘤单克隆抗体平台、人源抗体文库噬菌体展示平 台、美洲驼纳米抗体噬菌体展示平台等原创性技术，用于筛选具有成药性潜力的 单克隆抗体。利用杂交瘤技术，制备高亲和力的鼠源抗体，筛选有较好药效的抗 体进一步进行人源化改造；另外也可以通过人源抗体文库噬菌体展示平台等技术 筛选构建全人源抗体；美洲驼纳米抗体噬菌体展示平台则可用于筛选具备高亲和 力的抗体。此外，公司在生物信息学辅助蛋白设计（包括 Fc 融合蛋白的改造）， 以及蛋白质工程方面拥有丰富的经验，基于生物信息学对抗体及融合蛋白结构进 行优化，从而提升其对于目标结合域的亲和力及生物活性，提升融合蛋白的生物 活性，获得具有功能性作用的生物大分子。 依托抗体和融合蛋白平台，公司已开发上市一款融合蛋白产品——泰它西普。此 外 RC28 也处于临床后期阶段。

泰它西普：双靶点协同抑制，迎战多种自免疾病

自身免疫性疾病是一系列由于机体免疫系统功能异常导致机体攻击自身组织的疾 病。目前已发现约 100 种不同类型的自身免疫性疾病，包括类风湿关节炎、强直 性脊柱炎、银屑病、系统性红斑狼疮、干燥综合征、天疱疮、克罗恩病等。自身 免疫性疾病通常病程长，病情发展和缓解期反复交替，难以治愈，对患者造成巨 大的身心痛苦。全球对自身免疫性疾病的治疗药物有着巨大的市场需求。 相比传统化疗、激素以及免疫抑制剂等治疗方法，生物药可以与靶点高效特异性 结合，实现精准给药，降低全身性毒性，从而获得更长的治疗窗口。对比小分子 药物，大分子生物药会面对免疫原性的问题。但随着基因工程及蛋白质工程的发 展，经过编辑改良的生物药能够降低自身的免疫原性，提高人体对生物药的耐受 性。综上，生物药逐步取代传统化疗、激素及免疫抑制剂疗法，是必然的趋势。

2022 年，艾伯维生产的靶向 TNF-α 的阿达木单抗全年收入达到 212.37 亿美元， 在全球药品销售额排名中仅落后于辉瑞生产的 Covid-19 疫苗 Comirnaty。弗若斯特沙利文数据显示，全球自身免疫疾病药物市场预计将由 2021 年的 1277 亿美 元，增长至 2030 年的 1760 亿美元，复合年增长率为 3.6%。其中，生物制剂的市 场规模在 2021 年为 891 亿美元，预计到 2030 年将增至 1421 亿美元，分别占 2021 年及 2030 年全球自身免疫疾病药物市场的 69.8%及 80.8%。 中国自身免疫及过敏性疾病患者总数超过 4.2 亿，而美国则为 1 亿。与庞大的患 者人群相反，中国自身免疫及过敏性疾病的生物药市场开发程度仍然显著落后。 2021 年中国自身免疫疾病市场中，生物药占比仅 32.9%，但也显现出了高速增长 的趋势。随着自身免疫疾病创新疗法的进步，以及对患者的教育，中国自身免疫 疾病生物药市场有望迅速增长，预计 2030 年占比可提升至 71.8%。 B 细胞清除疗法是治疗自身免疫疾病的一种重要的治疗策略。该疗法利用抗体药 物靶向结合 B 细胞特异性抗原，通过抗体依赖细胞介导的细胞毒性作用 （Antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC）或补体依赖的细胞 毒性作用（Complement dependent cytotoxicity，CDC）介导 B 细胞裂解，从而 清除 B 细胞，或者通过靶向 B 细胞存活需要的细胞因子，诱导 B 细胞凋亡，达到 清除 B 细胞的目的。

B 淋巴细胞刺激因子（B lymphocyte Stimulator，BLyS），也称为 B 淋巴细胞活 化因子（B-cell Activating Factor ，BAFF），属于肿瘤坏死因子（Tumor Necrosis Factor，TNF）超家族，是一种含有 285 个氨基酸的Ⅱ型跨膜蛋白，其 主要由单核细胞、中性粒细胞、巨噬细胞和树突细胞等骨髓细胞以及生发中心 (germinal left, GC) 内滤泡辅助性 T 细胞(follicular helper T cell, TFH) 产 生，也可由放射抗性基质细胞、激活的 T 细胞、B 细胞和某些骨髓非造血干细胞 产生

增殖诱导配体（A Proliferation-Inducing Ligand，APRIL）与 BlyS 同属 TNF 超 家族，二者胞外区的氨基酸同源性高达 33%，且单体天然空间三维结构十分相 似，提示其功能具有很高的相关性。 BlyS 与 APRIL 可形成具有活性的同源三聚体、六十聚体、及异源三聚体，通过与 BlyS 专属受体 BAFF-R，和 BlyS/APRIL 共同受体 B 细胞成熟抗原（B cell maturation antigen，BCMA）、人跨膜激活剂及钙调亲环素配体相互作用因子 （Transmembrane activator and CAML interactor，TACI）相互作用，在 B 淋巴 细胞生长、分化和发育，抗体类型转换、生发中心维持、T 细胞共刺激等方面发 挥着重要的作用。在多种自免疾病的患者血清中可检测到 BLyS 的浓度水平升高。 因此，靶向 BlyS/APRIL 或其受体的药物在治疗自免疾病领域具有重要的作用。

泰它西普是一款由 TACI 受体的胞外域以及 IgG-1 的可结晶片段（Fc）域构成的抗 体融合蛋白。融合了 Fc 片段的抗体融合蛋白，其 Fc 片段能够与新生儿 Fc 受体 （FcRn）结合。该结合是 pH 敏感型，能够在药物经巨胞饮作用进入细胞后，在酸 性的内涵体中形成。FcRn 会介导药物回到细胞外，并在胞外中性环境中解离，从 而避免药物通过巨胞饮作用进入细胞后被溶酶体降解，达到长效的目的。泰它西 普接近全人源化的 TACI 片段额全人源化的 Fc 片段也有效降低了其免疫原性，提 高了安全性。 泰它西普的 TACI 受体胞外域部分作为 BLyS 与 APRIL 的共同受体，能够同时靶向 BLyS 与 APRIL，阻止 BLyS 与其受体 BAFFR 结合，并抑制 APRIL 对多种淋巴细胞的 增殖、分化、存活以及诱导免疫作用，从而实现多通路的阻断作用，有效降低 B 细胞介导的自身免疫应答，对多种自身免疫性疾病产生更强的治疗作用。

系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）是一种系统性自身免疫 病，以全身多系统多脏器受累、反复的复发与缓解、体内存在大量自身抗体为主 要临床特点，如不及时治疗，会造成受累脏器的不可逆损害，最终导致患者死 亡。SLE 的发生率约为每 10 万人有 20 至 70 例，罹病的年龄约在 15 至 45 岁之 间，其中适婚年龄的女性的病例数为男性的九倍。SLE 病程极长，几乎无法根 治，需要终身用药。由于患病年龄偏低，患者往往拥有较强的求生欲望，SLE 药 物市场规模庞大，且增长迅速。根据弗若斯特沙利文的测算数据，2020 年全球 SLE 患病人数达到 779.55 万人，其中美国约 28.24 万人，中国约 103.49 万人。 预计 2025 年，全球将达到 818.56 万人，美国约 29.32 万人，中国约 106.95 万 人。SLE 市场规模方面，美国将从 2020 年的 8 亿美元增长至 2025 年的 35 亿美 元，CAGR 达 34.7%，而中国市场则将由 3 亿美元增长至 27 亿美元，CAGR 达 41.8%。 糖皮质激素是中重度 SLE 治疗的基础药物，但其副作用大，难以长期使用。抗疟 药羟氯喹能广泛应用于各类狼疮症状，安全性和疗效较好，但对严重 SLE 收效甚 微，且使用 5 年后可发现视网膜病变。免疫抑制剂可显著降低激素的用量，但各 类免疫抑制剂也存在不同的不良反应，常见包括胃肠道不适、肝肾毒性、生殖毒 性和致畸性。《2020 中国系统性红斑狼疮诊疗指南》指出，针对难治性（经常规 治疗效果不佳）或复发性 SLE 患者，使用生物制剂能较为显著地增加患者的完全 和部分缓解率，降低疾病活动度、疾病复发率及减少激素用量。

截止 2022 年底，全球共有 3 款 SLE 生物药获批上市。包括葛兰素史克的贝利尤单 抗、阿斯利康的阿尼鲁单抗、荣昌生物的泰它西普。通过临床数据非头对头对 比，泰它西普显示出了明显的优效。而在安全性方面，泰它西普注册临床研究中，80mg-240mg 的剂量组中，严重不良事件发生率为 12.9-15.9%，接近安慰剂组 的 16.1%。全不良事件则是 90.3%-93.5%，对比安慰剂组的 82.3%在统计学上无显 著差异，显示出良好的安全性。在针对儿童难治性 SLE 的自身前后对照试验中， 泰它西普也表现出显著的疗效。15 例患者在泰它西普联合标准疗法给药 5-26 周 后 ， SRI-4 应 答 率 达 到 66.7% ， 12 例 糖 皮 质 激 素 摄 入 量 从 40mg/d 降 至 17.5mg/d；8 例在治疗后尿蛋白下降，基线 24h 蛋白尿>0.5g。8 例中有 2 例尿蛋 白转阴，5 例血浆白蛋白恢复正常，3 例肾功能损害有不同程度的改善，肾小球滤 过率（eGFR，ml/min·1.73 m2）分别从 17.4 上升到 26.6，40.7 上升到 8.2， 63.2 上升到 146.0。相关药物不良事件可控。

国内开发进度来看，目前已推进到 III 期临床的生物药包括阿斯利康的阿尼鲁单 抗与渤健的 litifilimab。从国际开发进度来看，目前处于 3 期临床的则是渤健 的 litifilimab 与优时比的 dapirolizumab pegol。litifilimab 的 II 期临床试 验 中 ， SRI-4 对 比 安 慰 剂 数 据 为 56% vs 29% ， 不 及 泰 它 西 普 。 而dapirolizumabpegol 则是在 II 期临床失败后强行推进至 III 期。不论在国内还 是全球，泰它西普在 SLE 治疗方面都具有 Best in Class 的潜力。

除了成人系统性红斑狼疮患者治疗外，泰它西普也已于 2022 年 4 月展开了针对儿 童系统性红斑狼疮（cSLE）治疗的 I 期临床研究。cSLE 占总 SLE 病例数的 10%- 20%。与成年期发病的患者相比，儿童更易出现肾脏、血液及神经系统受累，cSLE 病情更为凶险，具有更高的疾病活动性和药物负担，脏器损伤更严重，重要脏 器，如肾脏、心血管和神经精神疾病的发病率更高，导致与疾病相关的致残和致 死率更高。根据《儿童系统性红斑狼疮临床诊断与治疗专家共识》(2022 版)， cSLE 的治疗强调达标治疗理念，须考虑 3 方面目标：(1)控制患儿临床症状，提 高患儿生活质量；(2)减少疾病活动造成的脏器损害；(3)降低复发率和远期死亡 率。共识推荐以达到疾病完全缓解，或应以全部器官的低疾病活动度为治疗目 标。并最大限度地减少并发症和药物毒性，最终提高生存率。治疗中需根据患儿 临床特点、疾病活动度和严重程度以及并发症，联合开展 cSLE 的个体化治疗。在 2023 年 9 月 4 日，中国国家药监局批准了荣昌生物的补充申请，将受试者年龄范 围由 12-17 岁扩展到 5-17 岁。此次补充申请的批准也充分证明了国家药监局对泰 它西普治疗 cSLE 的有效性及安全性的认可。

类风湿关节炎（RA）是一种常见的以损害周围关节（如手指、脚趾等部位的关 节）为主的自身免疫病。RA 的全球发病率高达 0.5-1%，多见于中青年女性，主要 表现为对称性、慢性、进行性多关节炎，随病情进展，造成关节软骨、骨和关节 囊破坏，最终导致关节畸形和功能丧失，严重影响患者的生活与健康。 目前，临床上治疗 RA 的药物包括非甾体抗炎药物、糖皮质激素类、常规合成抗风 湿药物、生物抗风湿药物、JAK 抑制剂等。目前已有多款生物抗风湿药物被开发 用于治疗 RA，机制涵盖了了 TNF-α 抑制剂、IL-6 抑制剂、IL-1 抑制剂、IL-17 抑制剂、T 细胞共刺激免疫调节剂等。虽然 TNF-α 与 IL-6 两种靶点已经占据了 RA 生物药市场的大多数份额，仍然存在相当一部分患者对这类治疗药物应答较低 或无应答的情况。类风湿关节炎市场仍然有大量的未满足需求。

B 细胞在 RA 的发展中也发挥着重要作用。一方面，B 细胞可发挥效应功能促进免 疫炎症反应。如效应性 B 细胞（Beff）可产生自生抗体，形成复合物沉积在关节 中，并通过不提和细胞激活促进验证过程；B 细胞可呈递抗原，通过共刺激分子 的表达激活 T 细胞；B 细胞可分泌炎性因子和趋化因子，促进关节内白细胞浸润 和异位淋巴结构的形成，从而加重血管生成、血管翳形成和滑膜增生。另一方 面，B 细胞也可发挥调节功能抑制免疫反应。有研究发现，调节性 B 细胞 （Breg）能够抑制 RA 相关的小鼠关节炎；另有研究发现 RA 中 Breg 出现数目和 功能缺陷。 因此，B 细胞清除治疗也是当今 RA 治疗的研究热点之一。除了 CD20 等抗体药物 所采用的直接靶向 B 细胞特异性表面分子从而破坏 B 细胞的策略外，靶向 B 细胞 活化相关表面分子从而降低 B 细胞的活性，也是一种重要的治疗策略。有研究显 示，外周血中过量的 BLyS 可促进效应性 B 细胞的存活和自身抗体的产生;与健康 人比较，RA 患者外周血中 BLyS 和 APRIL 水平显著升高;RA 患者的血清 BLyS 水平 与效应 B 细胞产生的类风湿因子(RF)滴度呈正相关，表明 BLyS 在疾病的发生或持 续过程中起关键作用。

目前，泰它西普用于治疗 RA 的 III 期临床研究已完成。在联合甲氨蝶呤用于对 TNF-α 药物响应不佳的 RA 患者时，疗效显著优于甲氨蝶呤单药。该适应症的上市申请正在接受审评中。 除了以上两项适应症外，公司针对泰它西普已开展单药治疗其它多种免疫性疾病 的临床试验，包括视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）、IgA 肾病、干燥综合症 (SS)、多发性硬化症(MS)及重症肌无力(MG)。IgA 肾病和 SS 发病率较高，且目前 在临床上仍然缺乏有效治疗手段，仅有几家处于 III 期临床阶段，拥有巨大的未 满足需求。泰它西普对于这两项适应症的开发进度也处于前列，且 IgAN 的全球 III 期临床也即将递交申请。NMOSD、MS 及 MG 则是难治罕见病，现有疗法难以长 期有效控制疾病进展，复发率和致残率较高，亟需新疗法长效提升患者生活质 量，减少致残率。目前 NMOSD 仅有两款生物药上市，分别是靶向 CD19 的伊奈利珠 单抗和靶向 IL-6R 的萨特利珠单抗。国内研发进度较快的药物靶点主要为 CD20。 泰它西普在该适应症也已处于 III 期临床患者招募阶段。MG 生物药的开发主要集 中在 FcRn 靶点，2023 年国内有两款新药上市或提交了上市申请。泰它西普在该 适应症的 III 期临床正在入组中，且海外 III 期临床也即将递交申请，将为 FcRn 应答不佳的患者提供新的治疗手段。MS 在海外已有多款 B 细胞清除疗法生物药上 市或处于 III 期临床中，主要以 CD20 为靶点。国内除了已上市的奥法妥木单抗 外，仅泰它西普处于 II 期临床中。

RC28：聚焦眼科领域，多通路抑制血管异常生长

RC28 是公司另一款处于临床后期研发阶段的抗体融合蛋白药物，目标适应症为多 种新生血管性眼底疾病。

新生血管性眼底疾病是一类由视网膜及血管损伤诱发的、在原有血管基础上出现 病理性新生血管的眼部疾病。新生血管可能侵犯脉络膜血管、视网膜感光细胞层 等原本正常的眼底组织，使视功能受损，严重时可导致失明。年龄相关性黄斑变 性（age-related macular degeneration，AMD）是导致老年人群低视力乃至失明 的主要原因。根据《中国年龄相关性黄斑变性临床诊疗指南（2023 年）》，我国 70 岁以上老年人 AMD 的患病率为 20.2%。随着我国人口老龄化的加剧，AMD 的患 者数量也在持续上升。AMD 中，有约 15%患者属于湿性年龄相关性黄斑变性（wet age-related macular degeneration，wAMD），即由异常血管新生导致的 AMD。 糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy，DR）是糖尿病最常见的微血管并发 症之一，是慢性进行性糖尿病导致的视网膜微血管渗漏和阻塞从而引起一系列的 眼底病变。目前我国糖尿病视网膜病变在糖尿病罹患人群中的患病率为 24.7％～ 37.5％, 其中增殖期视网膜病变比例在 3.3%～7.4%。在糖尿病视网膜病变患者 中，约有 1/3 会发展出糖尿病性黄斑水肿（diabetic macular edema，DME）症 状。黄斑水肿（macular edema）指眼底视网膜对光线最敏感部位黄斑区发生炎性 反应、液体渗入，形成水肿，会造成视力严重下降。

血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和成纤维细 胞生长因子（fibroblast growth factor，FGF）等一系列生长因子是是调控细胞 增殖、分化和再生的重要内源性蛋白。VEGF 是血管内皮细胞特异性的肝素结合生 长因子，具有诱导血管新生的作用,是参与视网膜新生血管形成的最主要因素。 VEGF 抑制剂通过阻断 VEGF 来抑制新生血管生长、减轻视网膜组织的水肿和渗 出，已经成为治疗 wAMD、糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy，DR）、糖 尿病黄斑水肿（diabetic macular edema，DME）等眼部疾病的主要手段。VEGF 通过蛋白激酶 C 介导的闭锁蛋白磷酸化破坏血-视网膜屏障，蛋白激酶 C 通过内吞 过程诱导紧密连接的解体从而导致血管渗漏，引起黄斑水肿。VEGF 可上调细胞内 黏附分子-1，通过促进白细胞黏附和淤滞，导致毛细血管阻塞及无灌注区形成， 引起组织缺血、缺氧；而缺氧又是 VEGF 的强效刺激因素，可使 VEGF 数倍上调， 形成前馈循环，从而导致视网膜血管病变不断加重。高糖状态下，氧化应激、缺 氧和炎症反应等均能诱导 VEGF 表达增加，VEGF 与血管内皮细胞上的 VEGF 受体结 合可引起内皮细胞增殖、迁移，进一步诱导视网膜新生血管形成。FGF2 也是一种 很强的促血管生成因子。研究发现，FGF2 可通过 FGFR 信号激活 STAT3，以剂量依 赖的方式促进激光诱导小鼠视网膜新生血管的形成。FGF2 能促使内皮细胞在缺血 缺氧环境下增多，也能促进体外培养的内皮细胞和视网膜色素上皮细胞的增殖， 引起毛细血管狭窄和闭塞，加速糖尿病视网膜病变的病理损害。FGF2 还可促使层 粘连蛋白、纤维连接蛋白及Ⅳ型胶原生成增加，并使糖尿病视网膜病变患者玻璃 体中内皮细胞分泌纤溶酶原激活物增加，从而快速分解细胞基质和基底膜等大分 子物质，并促使可形成毛细血管的细胞迅速穿过上述结构进行迁移和增殖，形成 新生血管。

以 VEGF 为靶点的抗血管形成药物已经成为年龄相关性黄斑变性等新生血管性眼底 疾病的临床一线用药。然而，新生血管形成机制复杂，生长因子具有冗余性，针 对 VEGF 单靶的治疗往往会促进其它生长因子的表达上调，形成耐药性。目前针对 多靶点的血管生长抑制生物药的研发并不多，临床后期至上市阶段的药物仅法瑞 希单抗（VEGF-A 与 Ang2 双因子靶点的双抗类药物）与 RC28 两种。信达生物的双 靶点药物 efdamrofuspalfa（VEGFR 与 CR1 双靶点的 Fc 融合蛋白药物）则是生长 因子与补体的靶点组合。 RC28 能够同时靶向 VEGF 与 FGF 两种与新生血管生长息息相关的生长因子，协同 抑制血管的异常生长。同时其 IgG1-Fc 段的结构也能够显著延长药物在血清中的半衰期，减少输注频率，大大提高患者用药的便捷性。疗效与持续性的双重提 升，使 RC28 成为潜在的 FIC 药物，为其占据市场提供了有利条件。目前 RC28 的 wAMD 与 DME 适应症均已进入临床 III 期，而 DR 适应症目前处于临床 II 期。

此外，公司还有包括 RC198（IL15/IL-15Rα ）在内的多款抗体融合蛋白药物处在 临床早期或临床前阶段。

抗体药物偶联物（ADC）平台：国产 ADC 药物先 驱，差异布局获国际龙头青睐

公司的抗体药物偶联物（ADC）平台主要用于 ADC 药物的发现、开发及生产等，是 国内少数拥有全面集成抗体药物偶联物（ADC）平台的生物制药公司之一。公司 ADC 管线中包括一款已上市药物、3 款临床阶段药物与若干候选药物，聚焦于肿瘤 治疗领域。

ADC 是一类由抗体、连接子、细胞毒素偶联形成的新型生物药。ADC 兼具抗体的优 良靶向性和传统小分子强大的杀伤作用。ADC 药物的作用机制主要包括几个步 骤： 1：ADC 药物进入血液循环后，依靠抗体捕获靶细胞的表面抗原； 2：ADC-抗原复合物在内吞作用下进入靶细胞； 3：ADC 药物的连接子或抗体部分在特定的环境中被裂解； 4：ADC 上偶联的细胞毒素载荷被释放； 5：被释放的细胞毒素根据其各自的机理对靶细胞实现杀伤作用； 6：部分细胞毒素可能被释放到细胞外环境； 7：这部分细胞毒素进入周边细胞发挥杀伤作用，产生旁观者效应。 ADC 药物的设计主要包括 4 个部分，每一部分都对药物的疗效和安全性有至关重 要的作用。

抗体是 ADC 药物的靶向结构。抗体的选择决定了 ADC 药物能否实现精准投送。ADC 药物的抗体通常需要在靶细胞中高表达，而在健康细胞中无表达或低表达，从而 避免误杀健康细胞。目标抗原需要分布在靶细胞的表面，便于 ADC 药物识别捕 获。抗原应不易从靶细胞表面脱落进入血液循环，提前消耗 ADC 药物。抗原原则 上需要具有内吞效应，令 ADC 药物能够进入靶细胞内部。抗原在治疗后表达不能 下调，以利于保持长期疗效。 连接子是 ADC 药物保持在血液循环中稳定性，以及控制在靶细胞中细胞毒素释放 效率的关键。连接子可分为可裂解连接子和不可裂解连接子两大类。前者通过靶 细胞内部酸性环境、化学反应、酶等多种机制进行裂解，从而释放细胞毒素。可 裂解连接子具有产生旁观者效应的潜力，实现对周围靶细胞的杀伤作用，从而大 大提升 ADC 药物的疗效，以及在较低表达靶点方面的应用。但其在血液循环中较 不稳定，可能会在进入靶细胞之前裂解，导致脱靶毒性。不可裂解连接子通过在 靶细胞内酶解其抗体，实现细胞毒素的释放。这类连接子有优良的的稳定性，但 由于切割下来的细胞毒素带有氨基酸残基，限制了其透膜性，难以发挥旁观者效 应。目前开发的 ADC 药物连接子的选择主要为可裂解连接子。

细胞毒素是决定 ADC 药物杀伤力及可能的副作用的部分。目前主要采用的细胞毒 素可分成微管蛋白抑制剂和核酸损伤类毒素两大类。海兔毒素 MMAE 是目前应用最成熟的一款微管蛋白抑制剂，目前已上市的 15 款 ADC 药物中，有 5 款采用了 MMAE 作为载荷。Enhertu 所采用的拓扑异构酶抑制剂 DXd 则表现出了强大的旁观 者效应，但也存在生殖毒性和间质性肺炎风险。此外也有一些特殊杀伤机理的载 荷被引入了 ADC 的设计中。例如乐天医药的 Akalux，其载荷为近红外光敏剂。 Akalux 与靶细胞结合后，通过体外照射近红外激光引发光化学反应，实现杀伤效 应。 抗体偶联位点对 ADC 药物疗效的稳定性起着关键作用。不同的偶联技术，也决定 了 ADC 药物的药物抗体比（DAR）。较高的 DAR 值可以显著提升 ADC 药物毒性，增 强杀伤能力。但在早期 ADC 药物中，由于早期偶联技术缺乏特异性，易出现未结 合抗体，或由于 DAR 值过高引起抗体聚集，导致血浆清除率高等问题，治疗窗口 期短。随着偶联技术的发展，ADC 药物设计逐渐从随机偶联改为定点偶联，偶联 结构的稳定性、均一性和药代动力学性能都有大幅提升。 由于同时涉及到抗体、连接子、载荷等多个结构，ADC 药物的设计研发需同时兼 顾生物大分子与化学小分子设计与合成技术，并有效结合并协调各部分，在保障 安全性的同时发挥稳定且强劲的疗效，ADC 药物设计具有相当高的技术门槛。

癌症一直是现代医学尝试攻克的一大难题。由于人口老龄化和癌症发病率的增 加，全球肿瘤药物需求不断增长。另一方面，随着防治癌症知识的普及、癌症早 期发现技术的发展，以及新型靶向药物、肿瘤免疫等新治疗方法的不断出现，肿 瘤治疗手段也在不断得到改善。新药物、新疗法不断提升患者的总生存期，显著 延长了肿瘤治疗窗口期。根据《A Cancer Journal for Clinicians》发表的 《Cancer Statistics 2023》，美国癌症死亡率自 1991 年以来总体下降了 33%， 所有癌症的 5 年相对生存率从 1970 年代中期的 49%增加到 2012 年至 2018 年的 68%，并仍在持续提升中。治疗窗口期的延长也进一步促进了肿瘤药物市场的持续 快速增长。

在众多新型药物中，ADC 得益于其精准的靶向性与强大的杀伤效应，在肿瘤治疗 领域受到了极大关注。自 2000 年第一款 ADC 药物 Mylotarg 获批上市以来，全球 已有 15 款 ADC 药物上市，全部用于治疗包括血液瘤与实体瘤在内的各类癌症。迄 今全球已有超 300 种 ADC 药物进入临床研究阶段，其中近 290 种被用于肿瘤领域 治疗。ADC 药物的其它应用范围涉及了包括眼底疾病、自免疾病、肌营养不良、 感染等疾病领域，也为 ADC 药物（包括广义的偶联物）在多个领域治疗的可行性 进行了早期的验证。

在至少已进入临床研究阶段的 ADC 药物中，最多采用的靶点是人表皮生长因子受体-2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）。HER2 蛋白通常只 在胎儿时期表达，成年以后只在极少数组织内低水平表达。然而有研究表明 30% 以上的人类肿瘤中存在 HER2 基因扩增/过度表达。曲妥珠单抗是一种能够与 HER2 胞外域 IV 特异性结合的单克隆抗体。曲妥珠单抗可以内化 HER2 并抑制其下游 PI3K /Akt 信号通路，诱导 G1 kip1， 减少增殖，以及抑制 HER2 外域切割。同时，曲妥珠单抗还能够诱导细胞介导的细 胞毒性(ADCC)，并减少 VEGF 的产生。曲妥珠单抗联合化疗已成为多种 HER2 阳性 肿瘤的一线标准疗法。大多数 HER2-ADC 选择了曲妥珠单抗作为其抗体部分。 目前，HER2-ADC 市场主要的两个竞争对手分别是罗氏的 Kadcyla（T-DM1）与第一 三共/阿斯利康的 Enhertu（T-DXd）。前者长期占据 ADC 药物销售额的榜首，专 注于 HER2 阳性乳腺癌治疗。2023 年上半年，Kadcyla 取得了 100.1 亿瑞士法郎的 收入（折合约 112 亿美元）。Enhertu 作为后起之秀，2023 年上半年取得近 119 亿美元收入，实现反超，成为 2023 年上半年销售额最高的 ADC 药物。Enhertu 与 Kadcyla 皆采用了曲妥珠单抗作为其抗体部分。相比广泛采用的 Val-Cit 酶解连 接子与 MMAE 载荷，Enhertu 选择了另一种 GGFG 结构的四肽结构连接子以及喜树 碱衍生物 DXd。仅管 DXd 毒性（IC501.43-4.07nM）较 MMAE（IC50约为 1nM）略弱， 但 Enhertu 高 DAR 值结构及 DXd 良好的细胞膜通透性使其能够发挥强劲的旁观者 效应，在 HER2 低表达肿瘤中体现出显著的疗效。Enhertu 的出现令 HER2 靶向治 疗的范围获得了巨大的拓宽。

维迪西妥单抗：差异布局迎接挑战，成功出海凸显实力

荣昌生物是国内少数具有 ADC 研发平台的企业之一，涵盖了 ADC 药物的发现、开 发及生产全过程。维迪西妥单抗是荣昌生物自主研发的重磅 ADC 药物。与多数 HER2 ADC 所采用的曲妥珠单抗不同，维迪西妥单抗的抗体部分采用了自主研发、 经筛选优化后的靶向 HER2 的人源化 IgG1 单克隆抗体，该抗体与 HER2 的结合位 点与曲妥珠单抗部分重合。相比曲妥珠单抗，该新型抗体对 HER2 的亲和力达到了 3.7 倍，并且在体外具有更强的抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)活性。抗 体部分的亲和力与 ADC 药物的药效密切相关。高亲和力的抗体能够更精准、迅速 地与肿瘤细胞结合，将载荷送达。因此虽然新型抗体组合成 ADC 后其低浓度下 ADCC 活性有所下降，但其总细胞毒性则显著提升。

维迪西妥单抗的连接子部分为 mc-VC-PABC。这是一种可裂解连接子，能够在细胞 的溶酶体中被组织蛋白酶 B、组织蛋白酶 K、组织蛋白酶 L 等多种蛋白酶剪切。维 迪西妥单抗的细胞毒素为海兔毒素 10 的衍生物 MMAE。这是一种毒性较强的微管 蛋白抑制剂，其半最大抑制浓度（IC50）在亚纳摩尔级别，且具备旁观者效应，是 理想的 ADC 载荷选择。在已开发的 ADC 药物中，mc-VC-PABC-MMAE 是最为成熟且 广泛应用的连接子-载荷组合，已获得充分的临床验证。 面对拥挤的 HER2 阳性乳腺癌赛道及 Enhertu 显著疗效带来的竞争压力，维迪西妥 单抗差异化布局了胃癌与尿路上皮癌两个适应症，并已成功在国内获批上市。同 时，维迪西妥单抗也以单药和联合用药的方式广泛布局乳腺癌、非小细胞肺癌、 胆道癌、肺癌以及妇科肿瘤等其他实体癌种，不断丰富适应症布局。而在胃癌与 尿路上皮癌方面，则继续向前线治疗以及围手术期辅助治疗方向扩展，以取得更 早期、更广阔的患者市场。

胃癌是全球第五大癌症，据估计，2020 年全球胃癌新发病例约 108 万，死亡病例 约 77 万。中国胃癌发病率明显高于全球平均水平。根据 2020 年中国最新数据， 胃癌发病率和死亡率在各种恶性肿瘤中均位居第三。中国胃癌新发患者约占全球 的 40%。我国早期胃癌占比很低，仅约 20%，大多数发现时已是进展期，总体 5 年生存率不足 50%。全球胃癌中 HER2 阳性患者占比约 22%，而中国胃癌患者中 HER2 阳性比例较低。根据《中国 3071 例胃癌病理分型分析》（诊断学理论与实 践, 2022(5):560-566）中的病例数据，约 11%患者为 HER2 阳性，另有 22%患者为 HER2 低表达。HER2 靶向生物药在晚期胃癌治疗中已显现出重要的应用价值。 根据《中国临床肿瘤学会(CSCO)胃癌诊疗指南 2023》，目前针对 HER2 阳性晚期 转移性胃癌治疗，一线疗法为曲妥珠单抗联合奥沙利铂/顺铂+5-FU/卡培他滨（I 级）；二线疗法为雷莫西尤单抗联合紫杉醇，或化药单一疗法（若既往应用过曲 妥珠单抗）（I 级）；三线治疗方案为阿帕替尼或纳武利尤单抗单药疗法（I 级），以及刚被从 II 级提升至 I 级的维迪西妥单抗（证据 2A）。维迪西妥单抗 疗法提升至 I 级推荐，体现了医学专家及临床医生对维迪西妥单抗用于 HER2+胃 癌治疗疗效的进一步认可，其临床应用有望得到快速扩展。

中国市场上，除了已获批的维迪西妥单抗与曲妥珠单抗外，还有多款用于 HER2 阳 性晚期胃癌治疗的创新生物药已进入临床 III 期，包括罗氏的帕妥珠单抗、康宁 杰瑞的 KN-026、百济神州的泽尼达妥单抗（ZW25）等单抗、双抗类药物，以及阿斯利康/第一三共的 Enhertu、浙江医药的 ARX-788 两款 ADC 药物。维迪西妥单抗 先发优势明显。非头对头对比维迪西妥单抗与 Enhertu 针对东亚人种的 II 期临床 数据，可以看到 Enhertu 的疗效数据更好。不过，从美国东部肿瘤协作组 (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG)评分与患者基线靶肿瘤病灶负荷 数据来看，Enhertu 入组患者的身体状况普遍好于维迪西妥单抗入组患者，因此 可能导致终点数据更好。安全性方面，维迪西妥单抗则明显优于 Enhertu。尤其 是间质性肺炎方面，作为 DXd 载荷的标志性毒性，在 Enhertu 的多个临床实验中 都发生过 5 级事件，并被标注有黑框警告。而维迪西妥单抗则没有肺毒性的记 录。

膀胱癌是全球第十大瘤种。2020 年全球新发癌症中约 3%是膀胱癌。尿路上皮癌是 膀胱癌中最主要的组织学分型，占所有膀胱癌约 90%。膀胱癌初诊患者中早期比 例较高，约 75%膀胱癌属于非肌层浸润性。仅约 10%-15%膀胱癌患者在确诊时已发 生转移。然而，即使接受根治性膀胱切除术的患者，仍有 50%在术后出现复发或 转移，其中远端转移占 70%-90%。根据《CSCO 尿路上皮癌诊疗指南 2022》，目前 针对转移性尿路上皮癌的一线治疗仍然以铂类联合化疗作为首选方案。免疫检查 点抑制剂联合化疗则作为铂不耐受患者的 II 级推荐替代方案。尿路上皮癌的 HER2 阳性率较高，可达 45%以上。同时，研究发现 67%的 HER2 阴性原发肿瘤有 HER2 阳性远端转移。HER2-ADC 在尿路上皮癌治疗中拥有巨大的应用空间。 目前作为一线标准疗法的含铂类药物化疗方案，其总体应答率仅为 50%左右， mPFS 为 7-9 个月。PD-1/L1 单抗同样未能取得令人满意的结果。一线疗法中，阿 替利珠单抗、帕博利珠单抗、度伐利尤单抗在联合化疗时，均未取得相比单独化 疗相比的显著获益。作为铂不耐受患者的一线替代疗法，PD-1/L1 单抗的 ORR 仅 为 23%-29%。在含铂化疗失败的二线治疗中，PD-1/L1 单抗疗法的 ORR 也只有 16%-25%，mPFS 仅 2.1-2.3 个月。在铂不耐受患者群体及后线治疗中，仍然存在 较大的临床未满足需求。

仅管 HER2 在尿路上皮癌中表达率较高，HER2 靶向药物用于尿路上皮癌治疗的研 究进展较为缓慢。海外已有两款 ADC 药物获批用于治疗尿路上皮癌，分别是靶向 Nectin-4 的 Padcev 和靶向 Trop-2 的 Trodelvy，而在 HER2 靶向疗法方面仍为空 白。除维迪西妥单抗之外，目前仅有美雅珂生物的 MRG-002 处于 III 期临床阶 段，而第一三共/阿斯利康的 Enhertu 以及 Byondis 的 SYD-985 目前处于 II 期临 床阶段。

维迪西妥单抗分别于国内开展了两项针对 HER2 阳性转移性尿路上皮癌患者二线及 以上治疗的临床研究，共招募 107 名患者，ORR 达到 50.5%，mPFS 则延长到 5.9 个月，显著优于免疫检查点抑制剂疗法。与另两款已上市的 ADC 药物相比，维迪 西妥单抗针对不同患者展现了同样优秀的疗效，凸显了 ADC 药物在满足尿路上皮 癌患者不同临床需求方面的潜力。目前维迪西妥单抗用于尿路上皮癌二线治疗已 被纳入 CSCO 2023 诊疗指南的 II 级推荐。

除了单药治疗外，维迪西妥单抗联合 PD-1 单抗疗法在前线治疗中同样展现出了惊 人的疗效。根据 C014 临床实验已公布的数据，所有患者 cORR 率为 71.8%，其中 一线联合治疗 ORR 为 73.9%，二线及以后联合治疗 ORR 为 68.9%。在 HER2 阳性患 者中疗效更为显著，ORR 可达 85%以上。实验总体 mPFS 为 9.2 个月，与顺铂联合 化疗的标准一线疗法相比也丝毫不逊色。mOS 尚未达到。对比几款正在开展 PD- (L)1 联用的 ADC 药物已公布的临床数据，维迪西妥单抗联合特瑞普利单抗作为尿 路上皮癌一线疗法拥有最佳的疗效。CSCO 2023 诊疗指南已将维迪西妥单抗联合 特瑞普利单抗纳入尿路上皮癌一线疗法的 III 级推荐。相信随着更多数据公布， 该疗法将进一步提升推荐等级。 此外，尚有多个临床管线正在推进中，积极探索维迪西妥单抗与 PD-(L)1、化 疗、放疗等的联合疗法，目标适应症包括胃癌一线治疗、早期的非肌层浸润性膀 胱癌、多个癌种的围手术期辅助及新辅助治疗、宫颈癌等妇科癌症等。这将极大 地扩展维迪西妥单抗的应用范围。

乳腺癌是 HER2 靶向药物最为庞大的市场。根据世界卫生组织国际癌症研究机构 （IARC）发布的 2020 年全球最新癌症数据，乳腺癌已超越肺癌，成为全球发病率 最高的癌症。在中国，乳腺癌是女性恶性肿瘤发病率之首，2020 年新发病例达 42 万。乳腺癌可被分为 4 个分子亚型：Luminal A 型为雌激素受体（Estrogen Receptor, ER）和（或）孕激素受体（progesterone receptor，PR）（ER 与 PR 统称激素受体 Hormone Receptor, HR）阳性，HER2 阴性；Luminal B 型为 ER 和 （或）PR 阳性，HER2 阳性；HER2 过表达型为 ER、PR 均阴性，HER2 阳性；三阴性 型为 ER、PR、HER2 均阴性。在全部乳腺癌患者中，HER2 阳性患者仅占 15%，大多 数为 HER2 低表达患者，占全体乳腺癌患者的 50%。传统的 HER2 靶向类药物如曲 妥珠单抗、帕妥珠单抗、吡咯替尼、T-DM1、拉帕替尼等，只能用于治疗 HER2 阳 性乳腺癌，对 HER2 低表达患者通常缺乏疗效。以前，针对 HER2 低表达或阴性乳 腺癌只能以化疗为主，缺乏有效的靶向药物。Enhertu 的问世在很大程度上改善 了 HER2 低表达乳腺癌的治疗格局。

HER2-ADC 市场竞争异常激烈，尤其是 HER2 阳性乳腺癌适应症。已有两款 ADC 药 物获批用于治疗 HER2 阳性乳腺癌，另有三款正在申请上市，五款处于 III 期临床 中。在激烈的竞争下，随之而来的是更严格的审查。2023 年 5 月，FDA 暂停了对SYD985 的上市批准，要求 Byondis 提供更多信息，并且需要更长的时间来进行审 查。早在 2021 年，百奥泰的 BAT8001 就因未达临床终点而被终止。2023 年 3 月，东曜药业也宣布终止其 HER2-ADCTAA013 的 III 期临床试验，退出了 HER2- ADC 的竞争。

荣昌生物在 HER2 阳性乳腺癌的激烈竞争中另辟蹊径，布局了伴肝转移的适应症。 肝转移是 HER2 阳性转移性乳腺癌中最主要的远端转移，占总数的 46.5%。目前， 仅荣昌生物和美雅科两家公司处于 III 期临床阶段，竞争较为缓和。 HER2 低表达乳腺癌市场庞大，仅管 Enhertu 的强大疗效已经获得了市场极大认 可，但其较强的毒副作用仍然导致临床未满足需求的产生。除了 Enhertu 外，有 3 款药物已进入 III 期临床阶段，另有两款处于 II 期临床。其中，荣昌生物布局 最早，进度最快。

从已给出的疗效数据上看，维迪西妥单抗很难撼动 Enhertu 及 Kadcyla 在 HER2 阳 性及低表达乳腺癌适应症上的统治地位。但仍然可以期待其在安全性上的优势， 作为替代疗法，用于 Enhertu 或 Kadcyla 不耐受患者的治疗。Enhertu 载荷具有 较高的间质性肺炎风险，而 Kadcyla 在亚洲人种中血小板计数减少不良事件发生 率明显高于其它人种。 此外，耐药性的产生也会极大地限制后续治疗方案的选择。如 Kadcyla 对 HER2 敏 感，当 HER2 因各类原因表达下调后，Kadcyla 的疗效会明显降低。此时 Enhertu、维迪西妥单抗等适用于 HER2 低表达瘤种的药物可能仍能发挥效用。腺 苷三磷酸结合盒(ATP-binding cassette，ABC)外排转运蛋白是一类能够将底物进 行逆浓度梯度跨膜排出细胞的蛋白，包含乳腺癌耐药蛋白（BCRP）、P-糖蛋白 （P-gp-MDR1）、多药耐药蛋白（MRP）2 等多个种类。当某种 ABC 转运蛋白表达 上调，活性增强，其底物的载荷就会被迅速排出细胞，导致载荷相关耐药性产 生。喜树碱衍生物是 BCRP 的底物之一，MMAE 则是 P-gp-MDR1 的底物之一。当仅 有 BCRP 表达上调时，肿瘤细胞会产生针对 Enhertu 的耐药性，而维迪西妥单抗则 不受到影响。因此，不同结合位点、不同灵敏度、不同载荷的 ADC 药物，可以互 相配合，作为前线疗法产生耐药后的后续治疗。

维迪西妥单抗在尿路上皮癌的优秀疗效获得了 ADC 行业龙头企业之一美国西雅图 基因公司(Seagen)的青睐。2021 年 8 月，双方达成一项全球独家许可协议，将维迪西妥单抗在荣昌生物区域（除日本、新加坡以外的其他亚洲地区）以外地区 的全球开发和商业化权益授权给 Seagen。公司将收取 2 亿美元首付款以及不超过 24 亿美元的里程碑款项，此外，公司还将获得 Seagen 产品净销售额的高个位数 至百分之十几的销售提成。 维迪西妥单抗目前是 Seagen 管线重要组成之一。除了持续推进的尿路上皮癌二线 单药疗法 III 期临床外，2023 年第三季度，Seagen 已启动另一项 III 期临床，联 合帕博丽珠单抗用于一线治疗尿路上皮癌。相信辉瑞完成对 Seagen 的收购后，维 迪西妥单抗仍将作为 Seagen 重要管线，持续推进。期待未来双方在新适应症布局 甚至新药开发方面能有更多合作。

早期管线：靶点众多管线丰富，期待新设计新载荷

荣昌生物目前还有三款 ADC 药物已开展 I/II 期临床研究。三款药物的靶点分别是 间皮素、c-MET 和 CLDN18.2，适应症范围覆盖了多种实体瘤，保障了公司管线的 充实。公司的 ADC 研发平台所集成的 ADC 连接子及载荷优化的筛选平台以及连接 子、载荷及偶联工艺开发能力，在新 ADC 架构、新载荷方面有巨大的潜力。

双功能抗体平台：即将步入临床，未来可期

双功能抗体或称双特异性抗体，是通过细胞融合、重组 DNA、蛋白质工程等技术 制备的人工抗体，可以同时或先后特异性结合两种抗原或同一抗原的两个不同表 位。双抗根据其两个识别位点的不同选择，实现多种不同的目的。例如：它可以 把免疫细胞等效应细胞或细胞因子连接到肿瘤细胞上，进而增强对靶细胞的杀伤 作用；可以设计成一个辅助因子来精确定位到酶和底物；可以结合同一肿瘤细胞 上的不同抗原表位以增强其结合特异性，同时减少脱靶毒性带来的不良反应；或 者结合同一免疫细胞上不同的免疫调节抗原，同时阻断/激活下游免疫信号通路， 抑制或激活免疫细胞。 双抗设计相对自由，技术路线多样。已有多家公司开发出自己的双抗设计研发平 台，包括康方生物、药明生物、金斯瑞、康宁杰瑞等。各双抗平台采用不同的技 术路线，各有优势。 公司的双功能抗体平台仍然处于孵育状态，目前 RC-148 已获批临床，另有数款双 抗药物准备申报 IND 中。预计未来公司将有更多双抗类药物进入临床阶段，极大 地丰富公司的临床管线，并在联合用药等方面拥有更多选择。

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