2023年泽璟制药研究报告：创新药平台型新龙头崛起，核心管线进入兑现期

1.泽璟制药：创新药平台型新龙头崛起，核心管线已进入兑现期

泽璟制药是一家专注于肿瘤、出血及血液疾病、肝胆疾病和免疫炎症性疾病等多个治疗领域 的创新驱动型化学及生物新药研发企业。公司凭借其在新药研发方面的丰富经验和专业知识， 已成功建立了两个特色核心技术平台，即小分子药物研发及产业化平台、复杂重组蛋白新药 和抗体新药研发及产业化平台；依托这两个技术平台，公司开发了丰富的小分子新药与重组 蛋白新药的产品管线。公司已于 2021 年迎来第一款上市产品多纳非尼（泽普生），其它核心 产品如杰克替尼（泽普平）、重组人凝血酶（泽普凝）等均已在 NDA 阶段，重组人促甲状腺激 素（赛诺璟）已在临床 3 期研究阶段，此外尚有多款药物处在 1、2 临床开发阶段。

股权结构方面，公司股权集中，整体结构稳定利于公司长期发展。公司董事长盛泽林、董事 陆惠萍为公司实际控制人，实控人合计持股比重达 25.11%；公司前十大股东持股比重为 45.14%。公司股权较为集中，实际控制人稳定持股，利于公司持续稳定发展。

核心技术人员方面，相关人员背景优越经验丰富，团队研发实力卓越。公司多名核心技术人 员均具有在国内外知名药企的新药研发工作经验，带领公司专业技术研发团队及具备 GMP 生 产及管理经验的商业化生产团队，先后完成了 5 项国家“重大新药创制”、1 项国家科技型中 小企业技术创新基金、多项江苏省级科技项目，公司已累计申请发明专利 253 项，其中有 105 项获得了中国、美国和欧盟等国家和地区的发明专利授权。

营收方面，近年来营收随多纳非尼上市快速增长，未来杰克替尼、重组人凝血酶等上市后有 望进一步加速营收增长。公司首款产品多纳非尼于 2021 年 6 月获批上市销售，于当年实现 营业收入 1.9 亿元；2022 年实现营收 3.02 亿元，同比增长 58.95%。利润方面，由于新产品 上市时间短，且近两年研发费用、销售费用等大幅提高，公司目前尚未盈利。研发投入方面，公司技术人员占比大，且研发费用投入较大。公司重视产品研发投入，人员 投入方面，公司员工结构中技术人员所占比重为 38.43%；费用投入方面，近年来公司研发费 用投入较大，2021 年、2022 年研发费用分别达 5.09 亿元、4.98 亿元。

在研创新药管线方面，公司拥有 17 个主要在研药品的 41 项主要在研项目。其中除多纳非尼 片外，3 个在研药品（重组人凝血酶、杰克替尼片和注射用重组人促甲状腺激素）的 9 项适 应症处于新药上市申请、III 期或注册临床试验阶段，6 个在研药品（盐酸杰克替尼乳膏、奥 贝胆酸镁片、ZG19018 片、ZG005 粉针剂、奥卡替尼胶囊、注射用 ZGGS18）处于 I 或 II 期临 床试验阶段，注射用 ZG006 的临床试验申请已获 FDA 批准、注射用盐酸 ZG0895 的临床试验、 ZG2001 片用于治疗 KRAS 突变的晚期实体瘤申请获得国家药监局批准，在研药品注射用 ZGGS15 已经提交 IND 申请，3 个在研药品（ZG1905、ZGGS001 粉针剂和 GS11 粉针剂）处于临 床前研发阶段。预计重组人凝血酶、盐酸杰克替尼和重组人促甲状腺素将在 2023~2024 年逐 步上市，预计有 7~8 项适应症获批。

2.杰克替尼：布局骨髓纤维化和自身免疫两大赛道，市场空间庞大

杰克替尼是泽璟制药自主研发的一种新型 JAK 抑制剂类药物，对 Janus 激酶包括 JAK1、JAK2、 JAK3 和 TYK2 具有显著的抑制作用，能够通过阻断 JAK-STAT 信号传导通路，直接或间接阻断 多种 AS 相关细胞因子信号传导，从而达到抑制免疫炎症、缓解疾病的目的。此外，杰克替尼 还可通过抑制激活素受体 1（ACVR1）的活性降低铁调素转录，改善铁代谢失衡，增加血红蛋 白含量，降低骨髓纤维化患者贫血发生率并减少其输血依赖。

杰克替尼正在开展多个骨髓纤维化、自身免疫疾病等相关的临床研究。骨髓纤维化领域，中 高危骨髓纤维化（3 期）注册临床试验已获得成功，新药上市申请已于 2022 年 10 月获 CDE 受理；此外芦可替尼不耐受的中高危骨髓纤维化（2B 期）注册临床试验也已取得成功，芦可 替尼复发/难治的骨髓纤维化（2B 期）正在开展。自身免疫疾病领域，重症斑秃（3 期）、中 重度特应性皮炎（3 期）、强直性脊柱炎（3 期）、特发性肺纤维化（2 期）、移植物抗宿主病 （2 期）及中重度斑块状银屑病（2 期）等正在开展。

2.1.骨髓纤维化：竞争格局良好，杰克替尼已显示 BIC 潜力

2.1.1.开发进度：中高危骨髓纤维化已在 NDA 阶段，有望 23 年获批上市

杰克替尼中高危骨髓纤维化适应症已在 NDA 阶段，有望 23 年获批上市。目前杰克替尼已在 骨髓纤维化领域取得重要突破，中高危骨髓纤维化（3 期）注册临床试验已获得成功，新药 上市申请已于 2022 年 10 月获 CDE 受理，有望于 2023 年在国内获批上市；此外芦可替尼不 耐受的中高危骨髓纤维化（2B 期）注册临床试验也已取得成功，芦可替尼复发/难治的骨髓 纤维化（2B 期）正在开展。

2.1.2.竞争格局：竞争格局良好，杰克替尼有望成为国内第二款靶向产品

骨髓纤维化是骨髓中纤维组织替代了造血细胞，导致红细胞形态异常、贫血和脾脏肿大的一 种疾病。在正常骨髓中，成纤维细胞生成纤维（结缔）组织来支撑造血细胞。骨髓纤维化时， 成纤维细胞生成的纤维组织过多，占据了造血细胞的位置。如果发生这种情况，一些造血细 胞会从骨髓迁移至脾脏和肝脏。总的来说，红细胞生成减少并形成贫血，使病情逐渐变得严 重。

由于原发性骨髓纤维化（primary myelofibrosis, PMF）患者面临一系列临床问题，如贫血、 脾脏肿大、体质性症状、症状性髓外造血等，现今 PMF 的治疗策略制定主要是根据患者是否 存在前述临床问题，结合患者预后分组给予适当处理。对 PMF 贫血有效的药物有糖皮质激素、 雄激素、EPO 和免疫调节剂；芦可替尼可作为有脾肿大的 IPSS/DIPSS/DIPSS-Plus 中危-2 和 高危患者的一线治疗，对那些有严重症状性脾肿大（如左上腹疼或由于早饱而影响进食量） 的中危-1 患者亦可以作为一线治疗。

有研究显示，骨髓纤维化患者确诊时 80%以上的患者处于中危或高危阶段，生存期短，心力 衰竭、血管并发症及急性白血病转化等是患者主要死亡原因。其治疗强调按照分层原则选择 对应方案，对于中、高危，且伴有脾脏肿大的 MF 患者，JAK 抑制剂（JAKi）是国际指南推荐 的一线治疗药物。目前，FDA 已批准 3 种 JAKi（芦可替尼、fedratinib 和 pacritinib）用于 治疗 MF，国内已上市的治疗 MF 的 JAKi 仅有进口药物芦可替尼。MF 药物治疗存在未满足的 临床需求。 骨髓纤维化领域竞争格局良好，杰克替尼有望成为国内第二款靶向产品。目前国内骨髓纤维 化已上市治疗药物仅有 JAK1/2 芦可替尼、羟基脲等，未满足临床需求较大；在研药物主要以 JAK 抑制剂为主，目前国内有约 6 款 JAK 抑制剂在研，其中以公司杰克替尼的进度最快，目 前已在 NDA 阶段，有望于 2023 年获批上市。

2.1.3.临床数据：现有数据表明杰克替尼骨髓纤维化治疗具备 BIC 潜力

泽璟制药 JAK 抑制剂杰克替尼针对中危-2 或高危的骨髓纤维化数据优异，中国人群数据优 于芦可替尼。2023 年 EHA 会议上，泽璟制药披露了其 JAK 抑制剂杰克替尼与羟基脲在中危2 或高危的骨髓纤维化患者中的 3 期疗效和安全性数据，该研究中纳入 47 名接受杰克替尼治 疗的患者和 23 名接受羟基脲治疗的患者。 结果显示第 24 周时，杰克替尼组和羟基脲组脾脏体积较基线缩小≥35%（SVR35）的患者比例 分别为 72.3% vs 17.4% (p≤0.0001)；在所有预设亚组中，杰克替尼治疗与羟基脲治疗相 比，具有明显的脾脏反应优势。杰克替尼组的脾响应最佳有效率为 80.9%，羟基脲组为 26.1% (p≤0.0001)。脾脏体积相比基线变化的最大百分比中位值分别为-46.59%和-18.50%。在症状 评分方面，杰克替尼组第 24 周总体症状评分减少≥50%（TSS50）的患者比例为 63.8%，羟基 脲组为 43.5% (p=0.1163)。

在安全性方面，杰克替尼的总体安全性好于羟基脲。杰克替尼组≥3 级治疗期不良事件（TEAE）、 严重 TEAE、导致永久停药以及导致剂量减少或暂停用药 TEAE 的发生率均低于羟基脲。最常 见的≥3 级血液学 TEAE（任一组发生率≥20%）是贫血（杰克替尼组 25.5% vs. 羟基脲组 43.5%）、血小板减少(17.0% vs 39.1%)、白细胞减少(2.1% vs. 21.7%)、中性粒细胞减少 （2.1% vs 21.7%)和淋巴细胞计数降低(2.1% vs 13.0%)。 对比当前标准疗法芦可替尼的相关数据，杰克替尼在 24 周时 SVR35 率、TSS50 率上均有明 显优势，显示出 BIC 潜力。考虑到《Long-term treatment with ruxolitinib for patients with myelofibrosis: 5-year update from the randomized, double-blind,placebocontrolled, phase 3 COMFORT-I trial》披露芦可替尼中位暴露时间可达 149 周（约 3 年）， 我们认为未来杰克替尼有望达到类似的暴露时间，国内患者用药时间将大大延长。

2.1.4.市场空间：杰克替尼骨髓纤维化治疗峰值有望达 15 亿

骨髓纤维化治疗市场空间广阔，2022年同类竞品芦可替尼国内样本医院销售额达1.34亿元。 从样本医院单季度销售数据来看，目前芦可替尼仍处于销售爬坡期，2023 年 Q1 销售额达 0.4 亿元，为上市以来单季度最高销售额。

我们认为杰克替尼骨髓纤维化国内市场销售峰值有望达 15 亿元，核心假设如下： （1）上市时间：杰克替尼骨髓纤维化已于 2022 年申报上市，预计将于 2023 年获批； （2）患者人数：根据公司官网披露信息，国内骨髓纤维化新发患者人数约 6 万多人，假设靶 向药渗透率可达 25%；考虑到杰克替尼已展现的 BIC 潜力，假设其市场份额最高可达 60%； （3）年治疗费用：参考芦可替尼（5mg*3,BID，55 元/片）月治疗费用约 0.95 万元，年治疗 费用 11.4 万，假设杰克替尼刚刚上市时治疗费用为 15 万元/年，后通过慈善援助、医保谈判 降至 10 万/年，预计 2032 年通过医药谈判降至 6 万元/年； （4）治疗时长：考虑到《Long-term treatment with ruxolitinib for patients with myelofibrosis: 5-year update from the randomized, double-blind,placebo-controlled, phase 3 COMFORT-I trial》披露芦可替尼中位暴露时间可达 149 周（约 3 年），保守假设未 来杰克替尼有望达到 2 年的暴露时间； （5）上市概率：考虑到目前已披露临床数据，及其已在 NDA 阶段，预计其上市概率可达 98%。

2.2.自身免疫疾病：斑秃、特应性皮炎、强直性脊柱炎3大适应症已进入3期临床

2.2.1.开发进度：三大自免适应症已进入3期临床阶段

杰克替尼目前已在自身免疫疾病领域的重症斑秃、中重度特应性皮炎、强直性脊柱炎 3 个适 应症上进入 3 期临床开发阶段。目前公司已针对杰克替尼开发了片剂和乳膏剂，片剂已针对 多个自免疾病开展了临床试验，其中重症斑秃、中重度特应性皮炎、强直性脊柱炎 3 个适应 症已进入 3 期临床开发阶段；乳膏剂针对的轻中症斑秃与轻中度特应性皮炎也已进入 2 期临 床开发阶段。上述两个剂型的产品在适应症上实现了错位互补，最大程度保证了杰克替尼在 相关领域的丰富布局。

2.2.2.竞争格局：自免领域 JAK 抑制剂竞争较为激烈，但杰克替尼处于第一队列

自免领域 JAK 抑制剂竞争较为激烈，但杰克替尼处于第一队列。目前国内已有多款国产 JAK 抑制剂在研，其中以恒瑞医药 SHR0302 进度最快，目前其特应性皮炎适应症已在 NDA 阶段，公司杰克替尼处于第一队列，目前也已有 3 个适应症进入 3 期临床开发阶段。此外，正大天 晴 TQ-05105、先声药业/凌科药业 LNK-01001、迪哲医药 DZD4205、科伦博泰 KL-130008 等国 产 JAK 抑制剂也已进入 2 期临床阶段。

目前自免领域已有多个进口 JAK 抑制剂获批上市，包括辉瑞的托法替布、阿布昔替尼，艾伯 维的乌帕替尼，以及礼来的巴瑞替尼，上述产品目前获批的主要有中重度类风湿关节炎、活 动性银屑病关节炎、活动性强直性脊柱炎、中重度特应性皮炎等。

2.2.3.临床数据：杰克替尼在多个自免疾病中数据表现优异

（1）重症斑秃：JAK 抑制剂为唯一药物，杰克替尼 2 期数据优异 斑秃(AA)是一种常见的炎症性非瘢痕性脱发。本病临床表现为头皮突然发生的边界清晰的圆 形斑状脱发，轻症患者大部分可自愈，约半数患者反复发作，可迁延数年或数十年。少数患 者病情严重，脱发可累及整个头皮，甚至全身的被毛。本病可发生于任何年龄，中青年多见， 无明显性别差异。根据《中国斑秃诊疗指南(2019)》，流行病学研究显示我国 AA 的患病率为 0.27%，国外研究显示人群终生患病率约 2%。 AA 的病情严重程度评估参考美国 AA 评估指南所推荐的 SALT(Severity of ALopecia Tool) 方法，根据脱发面积占整个头部面积的比例(S)和头部以外体毛脱落的程度(B)及甲受累情况 (N)来进行，从而确定其严重程度。

一般认为脱发面积<25%为轻度，25%~49%为中度，≥50%为 重度。 目前国内仅有礼来的 JAK 抑制剂巴瑞替尼获批重症斑秃的治疗。根据巴瑞替 BRAVE-AA1 和 BRAVE-AA2 的两项 3 期研究结果，试验纳入 SALT（Severity of Alopecia Tool，脱发严重 度评分）大于等于 50 分的患者在经治疗后 36 周后实现了显著的头发、眉毛、睫毛再生。 BRAVE-AA1 中安慰剂、巴瑞替尼 2 mg、巴瑞替尼 4 mg 中 SALT≤20 分的百分比分别为：6.2%、 22.8%、38.8%；BRAVE-AA2 中 3 组百分比分别为：3.3%、19.4%、35.8%。

公司杰克替尼已披露重症斑秃 2 期数据优异，疗效与同类药物相似。在一项开放、随机、多 中心的 II 期临床试验（ZGJAK003）中，共计入组 111 例重症斑秃患者，患者入组标准为采用 脱发严重程度评分工具（SALT）评分≥50%。符合入排标准的受试者随机分组后分别接受盐酸 杰克替尼片 150mg QD、200mg QD 或 50mg BID 的治疗。试验的主要疗效终点为有效率，定义 为 24 周 SALT 评分较基线降低达 50%及以上（SALT50）的受试者比率。研究结果显示：82 例 完成24周疗效评价的受试者中，50mg BID、150mg QD和200mg QD三组的有效率分别为59.2%、 63.3%和 60.0%；第 24 周的 SALT 评分相对基线的中位变化各组分别为 52.25%、58.13%和 54.33%。包括未完成 24 周疗效评价的 111 例受试者三组总体有效率则分别为 50.0%、48.7% 和 37.5%。各剂量组的耐受性和安全性良好。

（2）中重度特应性皮炎： JAK 抑制剂相对 IL-4R 单抗生物制剂起效更快 特应性皮炎（atopic dermatitis，AD）是一种慢性、复发性、炎症性皮肤病。其临床表现多 种多样，最基本的特征是皮肤干燥、慢性湿疹样皮损和明显瘙痒。近年来 AD 患病率逐渐增 加，且其中重度患者比率高、儿童患病持续时间长，给患者的工作、学习、生活带来了极大 的不便和影响。

根据《中国特应性皮炎诊疗指南(2020 版)》，过去 30 年全球范围内 AD 患病 率逐渐增加，发达国家儿童 AD 患病率达 10% ~ 20%，我国 AD 患病率的增加晚于西方发达国 家和日本、韩国，但近 10 年来增长迅速。 特应性皮炎严重度的评价方法较多，常用的有特应性皮炎评分（Scoring of Atopic Dermatitis，SCORAD）、湿疹面积和严重程度指数评分（Eczema Area and Severity Index， EASI）、研究者整体评分（Investigator′s Global Assessment，IGA）、瘙痒程度视觉模拟 尺评分（Visual Analogue Scale，VAS）等。同一患者治疗前后的病情评估和比较，推荐使 用 IGA。其中，对于中度至重度特应性皮炎定义为研究者整体评估(IGA)评分≥3，湿疹面积 和严重程度指数(EASI)评分≥16，受累体表面积(BSA) ≥10%，峰值瘙痒数字评估量表(PPNRS) ≥4。

2.2.4.市场空间：杰克替尼自身免疫疾病治疗峰值有望达 17 亿

自身免疫疾病领域中 JAK 抑制剂市场空间广阔，2022 年进口 JAK 抑制剂样本医院销售规模 达 1.3 亿元；目前进口药物正处于市场教育阶段，未来杰克替尼上市后有望直接受益。从样 本医院单季度销售数据来看，目前进口 JAK 抑制剂仍处于销售爬坡期，其中托法替布由于 2020 年仿制药上市停止增长，而巴瑞替尼正处于高速增长阶段（2023 年 Q1 样本医院销售额 达 0.4 亿元，环比增长约 100%），此外于 2022 年上市销售的阿布昔替尼、乌帕替尼仍处于放 量初期，未来放量潜力较大。目前进口药物正处于市场教育阶段，未来杰克替尼上市后有望 直接受益。

我们认为杰克替尼自身免疫疾病国内市场销售峰值有望达 17 亿元，核心假设如下： （1）上市时间：杰克替尼重症斑秃、中重度特应性皮炎、强直性脊柱炎已在 3 期临床阶段， 预计分别将于 2025 年、2025 年、2026 年获批上市； （2）患者人数：重症斑秃、中重度特应性皮炎、强直性脊柱炎适应症患者人数参考 Frost & Sullivan 的数据； （3）年治疗费用：参考乌帕替尼一天 15mg，一片 74 元，一年约 2.7 万元；假设杰克替尼上 市时定价为 5 万/年，后通过医保谈判/慈善援助等降价至 2.2 万/年； （5）上市概率：考虑到目前已披露临床数据，预计其在各适应症的上市概率可达 90%。

3.重组人凝血酶：国内独家，有望于 2023 年下半年获批上市

3.1.开发进度：已在 BLA 阶段，有望于 2023 年下半年获批上市

重组人凝血酶（商品名：泽普凝®）是基于公司复杂重组蛋白新药和抗体新药研发及产业化平 台开发的一种高度特异性人丝氨酸蛋白酶，主要用于外科手术局部出血，可直接喷洒于伤口、 联合止血海绵使用，或作为纤维蛋白和血小板封固剂的成分之一。当凝血酶外用于出血部位 时，可以有效活化血小板、催化纤维蛋白原转化为纤维蛋白，也能活化 XIII 因子，引发纤维 蛋白的交联并维持凝块的稳定性。凝血酶可以绕过凝血通路的起始酶促步骤而发挥促进凝血 药理作用。 目前重组人凝血酶已在 BLA 阶段，预计有望于 2023 年下半年获批上市。重组人凝血酶已完 成 3 期临床试验，是中国首个完成 3 期临床研究的外用重组人凝血酶产品，其新药上市申请 已于 2022 年 5 月获 NMPA 受理，根据既往审评时间，预计其有望于 2023 年下半年获批上市。

3.2.竞争格局：国内独家，重组人凝血酶具备多方面优势

目前外科手术常用的止血方法有手术体位止血、器械止血、药物止血和止血材料止血等，而 在药物止血中常用的止血药物有蛇毒血凝酶、人血来源/畜血来源凝血酶、纤维蛋白粘合剂 等，目前均已在临床中应用。

公司的重组人凝血酶技术壁垒高，具有独特优势，其可取代当前临床上已广泛适用的人血/ 畜血来源凝血酶；此外基于其多方位的优势，其有望进一步扩张市场与其他多种止血手段联 合使用。重组人凝血酶可用于任何毛细血管和小静脉渗血/小出血的辅助治疗及任何常规外 科止血（如缝合、结扎或烧灼）无效或不适用时的止血。与国内常见的牛或猪凝血酶相比， 重组人凝血酶止血效果更显著、纯度和活性更高，可避免人血/畜血来源凝血酶的潜在传染性 疾病风险和免疫原性问题。同时，重组蛋白工艺也降低了生产成本，可以实现大规模成本可 控的商业化生产。 公司的重组人凝血酶是目前国内唯一的外用重组人凝血酶。

全球范围内同样用于术中止血的 重组人凝血酶产品仅有 Zymogenetics 公司的 Recothrom，临床前和临床研究表明重组人凝血 酶与 Recothrom 具有相似的药学、疗效和安全性特征。Recothrom 尚未引入国内市场，国内 无类似进口或国产药品。

3.3.临床数据：重组人凝血酶临床数据优异，目前已在 BLA 阶段

重组人凝血酶临床数据优异，目前已在 BLA 阶段。目前重组人凝血酶 3 期临床“外用重组人 凝血酶用于术中止血的多中心、分层随机、双盲、安慰剂对照、Ⅲ期临床试验（代号：ZGrhT002）” 已完成，该研究共计划入组 510 例左右患者，主要目的为：评价重组人凝血酶在肝脏切除术 后毛细血管和小静脉渗血/小出血的辅助治疗及任何常规外科止血（如缝合、结扎或烧灼）无 效或不适用时的止血疗效。2021 年 10 月独立数据监查委员会（IDMC）对结果审核后判定 ZGrhT002 试验有效性和安全性结果符合预期，试验达到预设的主要终点。公司已经向 CDE 提 交 BLA 前临床沟通交流申请，将加快推进外用重组人凝血酶的上市进程。已完成的 I/II 期 临床试验结果显示，该产品具有良好的安全性和突出的临床止血效果，在肝脏切除外科手术 中 6 分钟止血率为 85.19%，总出血量比空白对照组下降约 50%。

3.4.市场空间：重组人凝血酶国内市场销售峰值有望达 20 亿元

国产凝血酶市场规模自 2021 年起开始高速增长，2022 年样本医院销售额达 1.2 亿元。从样 本医院销售数据来看，2020 年以前国内凝血酶销售规模基本呈平稳态势，但从 2021 年起相 关市场开始快速扩张，2022 年样本医院销售额达 1.2 亿元，同比增长 40%；我们认为公司重 组人凝血酶上市后，有望凭借其纯度、活性、免疫原性等优势加速放量，进一步推动凝血酶 市场的增长。此外，参考另一类止血药物蛇毒血凝酶样本医院市场规模（其于 2016 年达到样 本医院峰值销售额 8.5 亿元），我们认为凝血酶的市场规模尚有较大提升空间。

4.多纳非尼：已上市多靶点 TKI，销售步入正轨

4.1.开发进度：已有肝癌一线、难治性分化型甲状腺癌两个适应症获批上市

甲苯磺酸多纳非尼片（商品名：泽普生®）是公司自主研发的一种口服多靶点新型多激酶抑制 剂类小分子抗肿瘤药物。目前已有两项适应症获批上市：（1）2021 年 6 月获批用于既往未接 受过全身系统性治疗的不可切除肝细胞癌（HCC）；（2）2022 年 8 月获批用于进展性、局部晚 期或转移性放射性碘难治性分化型甲状腺癌（RAIR-DTC）。

4.2.竞争格局：多纳非尼为肝癌一线领域唯一未被纳入集采的小分子靶向药物

纳非尼为肝癌一线领域唯一未被纳入集采的小分子靶向药物。根据《原发性肝癌诊疗指南 （2022 年版）》，目前肝癌一线治疗主要包括：多纳非尼、仑伐替尼、索拉非尼单药，阿替利 珠单抗+贝伐单抗、信迪利单抗+贝伐单抗等联合用药方案，以及 FOLFOX4 化疗方案等。其中， 多纳非尼、仑伐替尼、索拉非尼为靶向小分子药物，但仑伐替尼、索拉非尼目前已纳入集采， 多纳非尼成为肝癌一线领域唯一未被纳入集采的小分子靶向药物。

4.3.临床数据：肝癌一线治疗数据优于索拉非尼

2021 年 6 月，公司于美国著名肿瘤杂志《Journal of Clinical Oncology（JCO）》公开发表 了多纳非尼一线治疗不可切除或转移性肝细胞癌与索拉非尼对照的 2/3 期临床试验（ZGDH3） 的结果。结果显示，多纳非尼与索拉非尼相比可延长晚期 HCC 患者的总生存期,具有统计学 显著性，同时具有更好的安全性和耐受性。该试验在中国 37 个研究中心开展，共纳入意向治 疗（ITT）人群 668 例，其中 659 例（多纳非尼 328 例，索拉非尼 331 例）患者纳入全分析集 （FAS）。患者按 1:1 比例随机分配多纳非尼（0.2g）或索拉非尼（0.4g），一日口服两次，直 至出现无法耐受的毒性或疾病进展。主要研究终点为总生存期（OS），有效性的主分析集为 FAS 集。

有效性方面，在 FAS 集中，多纳非尼中位 OS 为 12.1 个月，明显长于索拉非尼的中位 OS 10.3 个月（HR,0.831;95% CI,0.699~0.988;p=0.0245)。ITT 集的 OS 结果与 FAS 组相似，中位 OS 分别为 12.0 个月和 10.1 个月(HR,0.839;95% CI,0.706~0.996;p=0.0309)，多纳非尼显著优 于索拉非尼。两组的 mPFS(3.7 个月 vs 3.6 个月，p=0.2824)无显著差异。

4.4.市场空间：多纳非尼国内市场销售峰值有望达 10 亿元

竞品索拉非尼、仑伐替尼样本医院销售额逐季度下滑，有望为多纳非尼带来更多增长空间。 从样本医院单季度销售数据来看，目前索拉非尼、仑伐替尼销售额呈逐季度下滑态势，这一 下滑主要是由于仿制药上市以及相关集采的执行，我们认为多纳非尼作为肝癌一线目前唯一 未被纳入集采的小分子靶向药物，有望获取竞品的部分市场份额。

5.其他药物：多个早期创新药布局保证管线梯队推进

除上述 3 个核心产品（杰克替尼、重组人凝血酶、多纳非尼）外，目前公司还有多个创新药 产品在研，包括重组人促甲状腺激素，以及双/多特异性抗体类的 PD-1/TIGIT 双抗、VEGF/TGFβ 双抗、LAG-3/TIGIT 双抗、CD3/DLL3/DLL3 三抗等，小分子类的 ALK 抑制剂奥卡替尼、TLR8 激动剂 ZG0895、泛 KRAS 突变抑制剂 ZG2001 片、FXR 抑制剂奥贝胆酸镁片。

5.1.重组人促甲状腺激素：已在 3 期临床阶段

注射用重组人促甲状腺激素（ZGrhTSH，商品名：赛诺璟®）是以 TSH 为靶点，公司通过其复 杂重组蛋白新药研发及产业化平台自主研发的一个高端重组蛋白质药物。TSH 是糖蛋白激素 家族成员，主要在人垂体表达，分泌入血并和表达于甲状腺胞和高分化的甲状腺癌细胞表面 的受体蛋白结合，可刺激碘摄取和有机化，以及甲状腺球蛋白（Tg）、三碘甲状腺原氨酸（T3） 和甲状腺素（T4）的合成和释放。TSH 激活甲状腺细胞的效应是增加放射碘的摄取，可以提 高放射碘全身扫描检测以及放射碘杀伤残留甲状腺癌细胞。 在甲状腺癌患者切除甲状腺后，需服用人工合成的甲状腺激素以维持正常甲状腺机能，而使 用 rhTSH 可让患者不需停用该甲状腺激素，不仅能达到诊断所需要的高 TSH 水平，而且避免 因停用甲状腺激素导致患者处于甲状腺功能减退状态所引发的相关合并症的发生。

（1）开发进度：已开展甲状腺癌的辅助诊断、治疗两项 3 期临床 目前，公司正在针对重组人促甲状腺激素开展两项适应症（甲状腺癌的辅助诊断、治疗）的 3 期临床试验。2022 年 7 月重组人促甲状腺激素辅助分化型甲状腺癌术后评估的 1/2 期临床 研究结果在欧洲核医学会官方学术期刊 EJNMMI 在线发表，有效性和安全性得到认可。

（2）临床数据：重组人促甲状腺激素数据优异 在开放、多中心的 1/2 临床试验 ZGTSH001 中，评估了 ZGrhTSH 在分化型甲状腺癌(DTC)患者 中的安全性和有效性，包括剂量递增（1 期）和剂量扩展（2 期）两部分。共 64 名患者入组， 其中 24 名进入 1 期研究，40 名进入 2 期研究。1 期患者按顺序平均分为 0.9mg×1 天、0.9mg×2 天、1.8mg×1 天和 1.8mg×2 天的给药方案。在 1 期研究期间，只有在之前的低剂量方案中确 认安全性后才允许开始剂量递增。根据 1 期研究的结果，选择 0.9mg×2 天用于进一步的 2 期 研究。对所有 1 期患者和前 10 名 2 期患者进行药代动力学分析。所有患者均先注射 ZGrhTSH 进行诊断性碘-131 全身显像（Dx-WBS）、血清 TSH、Tg、TgAb 测定等相关检查评估，然后停 服 L-T4 至 TSH 水平升至 30mU/L 以上进行相同检查，对比两阶段 TSH 水平升高、碘-131 摄 取、Tg 分泌情况，以及对生活质量的影响。 生活质量方面：撤药阶段最常见的甲功减退症状是眼周疲劳、体重增加和寒战，而 ZGrhTSH 阶段无患者出现甲状腺功能减退症状，情绪状态也明显优于撤药阶段。

有效性方面：末次注射 ZGrhTSH 后 24 小时的平均 TSH 水平峰值高于中位撤药 23 天（P<0.001）。 各剂量组的血清 TSH 变化趋势相似，末次注射 ZGrhTSH 后 14 天降至接近基线水平。57 例 （89.1%）患者在 ZGrhTSH 和撤药阶段的 Dx-WBS 结果一致，7 例（10.9%）不一致。以 1μg/L 为 Tg 水平界值时，两阶段的 Tg 一致率为 84.7%。 安全性方面：在 ZGrhTSH 阶段，36 例(56.3%)患者观察到不良事件（AE），其中 13 例被确定 与 ZGrhTSH 相关，但通常轻微并在 2 天内转好。与 ZGrhTSH 相关的最常见 AE 是头痛，发生 在 4 例患者(6.3%)中。其他 AE 包括嗜睡(4.7%)和虚弱(3.1%)，未观察到 2 级及以上的 AE。 根据试验结果，与撤药相比，ZGrhTSH 具有良好的耐受性，在 DTC 患者中显示出提高 TSH 水 平、改善碘-131 摄取、刺激 Tg 分泌的潜力。加之已证明患者生活质量提高，ZGrhTSH 很有可 能成为帮助 DTC 患者进行术后评估和主动监测的安全有效替代方法。

（3）竞争格局：竞争格局较好 目前，国内尚无已获批上市的国产或进口重组人促甲状腺激素。国内仅有泽璟制药 ZGrhTSH 和智核生物 SNA001 在研，目前 SNA001 已完成 3 期临床试验，2022 年 7 月 CDE 受理其上市申 请。海外唯一上市产品为赛诺菲的 Thyrogen，于 1998 年 11 月获 FDA 批准，尚未在中国上市 和开展临床试验。临床前研究表明，ZGrhTSH 的药学性质与 Thyrogen 高度相似。

公司的注射用重组人促甲状腺激素生产技术复杂，技术壁垒高。公司建立了重组人促甲状腺 激素规模化生产的完整工艺，以及相应的质量控制方法和标准，生产成本可控，为未来的商 业化生产留下了足够的利润空间。面对中国甲状腺癌监测与辅助治疗的巨大临床需求， ZGrhTSH 有望成为适用于分化良好型甲状腺癌辅助诊断和辅助治疗药物，进一步提高甲状腺 癌患者的生存率。

5.2.双抗/多抗：PD-1/TIGIT 双抗、VEGF/TGF-β双抗、LAG-3/TIGIT 双抗、 CD3/DLL3/DLL3 三抗等

公司双抗、多抗创新药产品主要基于子公司 GENSUN 生物制药公司开发，目前 GENSUN 拥有三 个候选药物研发平台 TriGen、CheckGen 和 TGen，产品线包括 10 余个候选抗体新药。TriGen 平台为三特异抗体研发平台，可以突破抗体两个 Fab 段的限制，赋予分子结合三个不同靶点 的能力；CheckGen 平台可以产生以免疫检查点为靶点的双特异抗体候选新药；TGen 平台为 新型双特异抗体分子开发平台，所产生的候选药物分子可以用作单一药物治疗，可以彼此组 合联合用药，也可以与抗 PD-1/PD-L1 治疗药物组合。 目前公司双/多特异性抗体类药物布局主要有 PD-1/TIGIT 双抗 ZG005、VEGF/TGF-β双抗 ZGGS18、LAG-3/TIGIT 双抗 ZGGS15、CD3/DLL3/DLL3 三抗 ZG006 等，上述药物均已进入临床 开发阶段。

5.3.小分子：ALK 抑制剂奥卡替尼、TLR8 激动剂 ZG0895、泛 KRAS 突变抑制剂 ZG2001 片、FXR 抑制剂奥贝胆酸镁片

除双抗/多抗创新药外，公司在小分子创新药领域也有持续产品布局，小分子类的 ALK 抑制 剂奥卡替尼、TLR8 激动剂 ZG0895、泛 KRAS 突变抑制剂 ZG2001 片、FXR 抑制剂奥贝胆酸镁片 均已进入临床开发阶段，未来泛 KRAS 突变抑制剂的开发值得重视。

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