公司概况：聚焦多个疾病领域的创新驱动型药企

聚焦多疾病领域精准发力的创新药企

公司是一家专注于肿瘤、出血及血液疾病、肝胆疾病等多个治疗领域的创新驱动型新 药研发企业。泽璟制药成立于 2009 年，聚焦于肿瘤、出血及血液、肝胆等重大疾病领域， 同时面向全球，聚焦中国，研发和生产具有自主知识产权、安全、有效、患者可负担的创 新药物，满足国内外巨大的医药市场需求，致力于成为中国上述领域新药研发的领军企业 之一。 2021 年 6 月，公司首个产品甲苯磺酸多纳非尼（以下简称多纳非尼）在国内获批 上市，并拓展至肝细胞癌和放射性碘难治性分化型甲状腺癌（RAIR-DTC）两项适应症； 2022 年 5 月，外用重组人凝血酶上市申请获得受理；2022 年 9 月，公司提交了盐酸杰克 替尼（以下简称杰克替尼）治疗骨髓纤维化（MF）适应症的上市，目前已进入现场核查阶 段。

依托三大核心技术平台，在小分子和大分子药物方向全面发力。公司专注于新药的自 主研发，凭借其在新药研发方面的丰富经验和专业知识，已成功建立了小分子药物研发及 产业化平台、复杂重组蛋白新药包括双特异抗体和三特异抗体的研发及产业化平台，三个 技术平台均与国际先进水平接轨。依托于此技术平台研发了一系列小分子和大分子新药， 覆盖多个临床急需新药的疾病领域，根据公司 2023 年中报，公司拥有 16 个主要在研药品 的 42 项主要在研项目，其中，除多纳非尼片外，3 个在研药品（重组人凝血酶、盐酸杰克 替尼片和注射用重组人促甲状腺激素）的 8 项适应症处于上市申请、III 期或注册临床试验 阶段，杰克替尼乳膏、奥贝胆酸镁片、ZG19018（KRAS G12C）、ZG005（PD-1/TIGIT）、 奥卡替尼（ALK）和 ZGGS18（VEGF/TGF-β）等 6 个在研药品处于 I 或 II 期临床试验阶 段，6 个在研药品处于临床前研发阶段。

股权结构合理，管理阵容背景强大

公司股权结构稳定。根据公司 2023 年中报，公司创始人盛泽林直接持有公司 18.87% 的股份；陆惠萍直接持有公司 4.77%的股份，间接控制 0.56%的股份，两人共同控制公司 合计 24.20%的股份，共同作为公司的实际控制人。公司其余股东持股较为分散，股权结 构合理，保障公司长期稳定发展。

管理团队深耕医药行业，经验丰富。公司创始人盛泽林拥有丰富的药物研究经验，曾 在 BMS、赛金医药、奥纳医药、白鹭医药等药企担任研发、运营等高级职务，拥有深厚的 行业经验。管理团队和技术团队在新药研发、临床研究、药品生产、质量控制、市场营销 和企业管理等领域有着丰富的经验，对国内外医药市场有着敏锐的洞察力，并拥有成功的 创业经验、新药研发和产业化经验，确保公司在创新药领域的发力和深耕。

多纳非尼上市持续放量，创新研发不断加码

多纳非尼是公司首个商业化产品，纳入医保后实现持续放量。公司目前的营业收入主 要来自多纳非尼的销售，2016-2018 年营业收入为研发及临床试验用药生产加工服务， 2020 年营业收入为 GS19 项目的首付款及及少量研发技术服务收入。由于公司处于药品 上市商业化前期拓展阶段，需投入较多的前期市场拓展和学术推广活动费用，故利润端尚 处于亏损状态。2021 年 6 月，公司首个产品多纳非尼在国内获批上市，用于一线不可切 除肝细胞癌患者，并于 2022 年 8 月新增 RAIR-DTC 适应症。2022 年，多纳非尼降价 69% 纳入国家医保，尽管受局部疫情影响销售额有所承压，但在医保推动下依然实现了快速放 量。我们根据多纳非尼单价进行测算（纳入医保前 8266 元/盒，纳入医保后 2592 元/盒）， 多纳非尼销售量实现了逐季度的环比上涨。随着医保降价风险的逐步消化，预计未来多纳 非尼有望实现销售额和销售量同步增长。

研发投入逐年升高，研发人员持续补充。公司在创新药研发不断发力，投入资金用于 产品管线的临床前研究、临床试验及新药上市前准备。根据公司公告，公司研发费用从 2016 年的 6108 万元，上升到 2022 年的 5.05 亿元；随着公司多纳非尼、杰克替尼、重组人凝 血酶等多个 III 期临床试验的完成，公司 2022 年研发费用同比 2021 年保持相对稳定。与 此同时，公司持续补充研发人员、扩充研发力量，研发人员数量从 2016 年的 42 人上升到 2023H1 的 323 人。

公司管线专注于肿瘤、出血及血液疾病、免疫炎症性疾病和肝胆疾病，多款核心药物 正在面向市场。截至 2023 年中报，公司拥有 16 个主要在研药品的 35 项主要在研项目， 布局肿瘤、出血及血液疾病和肝胆性疾病，积极建设和加强其在肿瘤特别是肝癌治疗领域 的长期竞争力。2021 年 6 月多纳非尼正式获批上市，用于治疗既往未接受过全身系统性 治疗的不可切除肝细胞癌（HCC）患者，2022 年 8 月新增用于治疗进展性、局部晚期或 转移性放射性碘难治性分化型甲状腺癌的适应症。3 个在研药品（重组人凝血酶、杰克替 尼和注射用重组人促甲状腺激素）的 9 项适应症处于新药上市申请、III 期或注册临床试验 阶段，9 个在研药品处于 I 或 II 期临床试验阶段，3 个在研药品处于临床前研发阶段，产品 管线丰富。

公司集中力量推进核心产品的临床试验。公司研发费用在 2019 年之前主要投入在多 纳非尼的肝癌，特别是多纳非尼的肝癌适应症。2019 年之后随着多纳非尼多项临床试验 进入尾声以及对其他多个项目的积极布局，公司在杰克替尼的 MF 适应症、重组人凝血酶、 重组人促甲状腺激素等管线的投入快速提升。2021 年之后，随着公司研发在肿瘤免疫和 微环境调节领域的发力，公司分配了更多资源在早期抗体项目上。此外，多纳非尼、杰克 替尼多项其他适应症以及其他小分子产品亦稳步推进临床试验。公司临床费用主要投入在 临床后期、商业化和市场潜力较大的产品上，研发目标明确且费用管控合理。

三大研发中心全球布局，全面释放公司大小分子领域研发和产业化潜能。新药研发是 公司得以持久发展的核心竞争力。公司已经建立了三个研发中心，形成了在江苏昆山（复 杂重组蛋白质）、上海张江（小分子）、美国加州（肿瘤免疫领域的抗体药物）的拥有技术 和资源优势的全球发展框架，最大限度地发挥公司在小分子新药和生物大分子新药的研发 和产业化潜能。

创新模式+专业团队，商业化能力不断提升

结合线下深度合作和互联网新型服务，创新合作营销模式引领增长。公司线下通过与 国药集团、上药集团、华润医药等大型医药流通企业进行合作签约，通过其专业化、规模 化的物流管理体系，确保药品快速送达患者。公司线上通过和圆心科技、1 药网、零氪科 技、健客等互联网创新企业合作，共同构建新型服务模式。同时，公司开展创新支付项目 与创新商业保险项目合作，提升患者支付的可及性，让精准、个性化的数字医药服务和多 层次的支付保障体系惠及广大国内患者。公司探索以患者为中心的互联网+医疗创新实践， 在全国 DTP 药房等维度展开全面立体的合作，为肝癌患者打造完整的全病程服务。

打造肿瘤与特药领域的专业团队，保障产品推广销售。公司已组建并发展了一支具备 丰富的临床上市及推广经验的专业化销售团队，主要功能包括销售、市场、医学和商务及 多元化部门，团队的负责人均具备 15 年以上知名外企/民企的商业化运营经验，营销团队 总人数超过 300 人。根据公司 2023 年中报，截至 2023 年 6 月 30 日，多纳非尼已进入 774 家医院、覆盖 1496 家医院，进入双通道药房 491 家、DTP 药房 774 家，实现全国各 省份 100%覆盖；公司目标覆盖 1800+家医院以及 5000+名医生，持续推进产品进院覆盖。

激励+定增加持，助力公司发展行稳致远

股权激励计划显示公司的能力和决心。公司于 2021 年 4 月发布 2021 年限制性股票 激励计划，拟向激励对象授予的限制性股票数量为 240.00 万股，授予价格为 33.76 元/股。 本激励计划拟授予的激励对象总人数为 215 人，包括公司董事、高级管理人员、核心技术 人员等，占比公司总数 39.59%。本激励计划首次授予限制性股票的考核年度为 2022-2024 年 3 个会计年度，每个会计年度考核一次。公司实施本次股权激励计划，体现出对多纳非 尼、杰克替尼、重组人凝血酶等核心产品能够顺利申报 NDA 并最终上市商业化为公司贡 献业绩收入的信心和决心。股权激励将股东利益、公司利益和核心团队个人利益绑定在一 起，不仅有助于吸引和留住优秀人才，充分调动公司员工的积极性，也能够促使各方共同 关注公司的长远发展，努力提升公司业绩。

公司定增实际募资 12 亿元，主要用于新药研发管线推进和生产项目。2022 年 11 月， 公司向特定对象发行股票的申请获得中国证监会的同意注册批复，并于 2023 年 4 月完成 登记。本次定增公司拟募资 14.55 亿元，实际募资 12.00 亿元，用于加快推进公司新药研发管线的研发进展，重点聚焦在杰克替尼的自身免疫适应症、KRAS G12C、PD-1/TIGIT 双抗等具有市场潜力的品种，以增强公司研发创新能力；同时升级生物药研发中试车间及 商业化生产场地及设施，重点聚焦在重组人凝血酶生产车间，为产品上市后的商业化做好 充足准备。

多纳非尼：国产肝细胞癌靶向治疗创新药的先驱

我们测算多纳非尼风险调整后的峰值销售额有望达到 24 亿元。

氘代技术是小分子药物的有效优化方式

氘的性质稳定的氢的同位素，相比具有 PK 参数及代谢特征。氘（Deuterium, D）是 一种稀有的、稳定的、非放射性的氢同位素，其在地球上的天然丰度为 0.0156%。与氢 （Hydrogen, H）相比，氘的摩尔体积更小，亲脂性更低，两者在 pKa 上可能具有细微差异。并且 C-D 键长比 C-H 键更短，有时对氧化环境可能更稳定。并且 C-D 键断裂所需的 活化能要高于 C-H 键，反应速率也更慢（氘动力学同位素效应），因此引入氘代可以改善 药物的 DMPK 性质。

药物进行氘代之后具有多种潜在获益途径。由于氘与氢有着不同的物理性质，因此利 用氘代氢的特性，可以在不损失药物活性的前提下，通过改善其药代动力学特征和代谢谱 等，最终达到降低给药频率或给药剂量、减小药物不良反应等目的。药物经氘代后，有望 通过减缓药物代谢、降低化合物毒性、增强生物活性等多个途径等实现对药效的改善。总 的来说，氘代可以有选择地抑制毒性代谢产物的生成，提高活性代谢物的转化，进而实现 优化药物分子性质的目的，最终使药物分子获得更长的半衰期及更高的生物利用度。

FDA 批准的首款氘代药物氘代丁苯那嗪上市后快速放量。Teva 制药的氘代丁苯那嗪 是 FDA 于 2017 年 4 月批准上市的首个氘代药，用于治疗亨廷顿舞蹈症，随后又获批迟发 性运动障碍适应症，2020 年 5 月在中国获批上市。氘代丁苯那嗪在仅对非核心位置的两个甲氧基上的氢进行了“氢→氘”置换，相比丁苯那嗪具有更好的药效和安全性，减缓了 药物代谢速度，延长了药物半衰期，减少因血药浓度降低而产生的戒断症状。根据 Teva 公司公告，产品上市后实现了快速放量，2022 年销售额达到 9.63 亿美元，市场份额已全 面超越丁苯那嗪。

多纳非尼是首个获批上市的国产肝细胞癌口服靶向药

1. 肝细胞癌国内高发，多纳非尼获 I 级推荐 肝细胞癌是国内高发癌种，年新发人数超 40 万人。肝细胞癌约占所有肝癌病例的 90%， 其发病的风险因素主要包括乙型和丙型肝炎、酒精摄入以及肥胖。由于中国部分地区乙型 肝炎（HBV）患病率高的情况，中国肝细胞癌的新发病例数居高不下。据弗若斯特沙利文 的统计（转引自公司定增募集说明书），2020 年中国肝细胞癌发病人数达到 42.1 万人，预 计 2025 年和 2030 年这一数字将上分别升到 47.5 万人和 52.7 万人。据 WHO 的统计，2020 年，中国肝细胞癌病例数在全球肝细胞癌病例数中的占比约为 55%，肝细胞癌是国内高发 的癌种之一。

肝细胞癌一线系统性治疗方式多样，多纳非尼获 CSCO 指南 I 级推荐。由于肝癌起病 隐匿，首次诊断时仅有不到 30%的肝癌患者适合接受根治性治疗，系统抗肿瘤治疗在中晚 期肝癌的治疗过程中发挥重要作用。系统抗肿瘤治疗的适应证主要为：（1）IIIa、IIIb 期肝 癌患者；（2）不适合手术切除或 TACE 治疗的 IIb 期肝癌患者；（3）TACE 治疗抵抗或 TACE 治疗失败的肝癌患者。目前 CSCO 指南中针对一线系统性治疗的一级推荐中主要分为靶向 治疗和免疫治疗两类药物，靶向药物包括索拉非尼、仑伐替尼、多纳非尼，免疫治疗则包 括信达生物的“双达组合”、恒瑞医药的“双艾组合”以及罗氏的“T+A 组合”。

2. 多纳非尼治疗 HCC 疗效显著，市场份额稳步提升 多纳非尼通过多种机制抑制肿瘤。多纳非尼既可通过抑制血管内皮生长因子受体 （VEGFR）和血小板源性生长因子受体（PDGFR）等多种酪氨酸激酶受体的活性，阻断 肿瘤血管生成，又可通过阻断丝氨酸-苏氨酸激酶（Ras/Raf/MEK/ERK）信号传导通路直 接抑制肿瘤细胞增殖，从而发挥双重抑制、多靶点阻断的抗肿瘤作用。此外，多纳非尼的 作用机制。使其可通过多条通路改善肿瘤免疫微环境，从而降低了对抗 PD-1 或抗 PD-L1 抗 体的耐药性，产生对肿瘤治疗的协同作用，增强疗效。

多纳非尼通过对索拉非尼进行氘代，改变其代谢途径，是多纳非尼潜在安全性改善的 原因之一。多纳非尼是将索拉非尼分子上的一个吡啶酰甲胺取代为吡啶酰三氘代甲胺而形 成的。根据李苏等人发表的《氘代药物及其在抗肿瘤新药研发中的应用前景》（具体文献 信息同下图资料来源），多纳非尼在大鼠血浆中氘代甲基羟基化代谢产物 M3 相对峰面积含 量远低于索拉非尼报道的在大鼠血浆中 M3 相对峰面积含量（3.9% vs 16.8%）；且在多纳 非尼的研究中未在人的粪便和尿液样本中检测到 M6，且多纳非尼和主的葡萄糖醛酸结合 物 M7 和 M8 的比例也低于索拉非尼报道的数值。这些代谢途径或代谢产物比例的改变可 能是多纳非尼药物安全性改善的原因之一。

多纳非尼人体稳态血药峰浓度和血浆暴露提高，提示更好的疗效。在晚期恶性实体瘤 患者的 I 期临床研究中，多纳非尼的 0.2g/bid 给药组达到稳态后的 Cmax和 AUC 略高于索 拉非尼 0.4g/bid 在中国和日本人群中的暴露量。在 ZGDH3 试验中，多纳非尼 0.2g/bid 连续给药后稳态 Cmax和 AUC 也均高于对照组索拉非尼 0.4g/bid。以上数据提示多纳非尼 可以更低的剂量达到较高的血浆药物暴露，从而可能带来更佳疗效。

多纳非尼治疗一线肝细胞癌头对头临床数据优效于索拉非尼，安全性更优。ZGDH3 研究是一项在中国人群中进行的多纳非尼对比索拉非尼一线治疗晚期 HCC 的 II/III 期临床 研究（具体文献见图 22 资料来源），入组受试者按 1:1 随机接受口服多纳非尼（0.2g/bid） 或索拉非尼（0.4g/bid）。研究的 659 例患者纳入全分析集（FAS），多纳非尼组和索拉非 尼组的 mOS 分别为 12.3 个月 vs 10.3 个月（HR=0.831），达到了试验的主要终点；两组 的 mPFS 分别为 3.7 个月 vs 3.6 个月（HR=0.909），无显著差异；两组 ORR 分别为 4.6% vs 2.7%。安全性方面，多纳非尼组和索拉非尼组≥3 级不良事件发生率分别为 57% vs 67%； 药物相关的≥3 级不良事件发生率分别为 38% vs 50%；导致暂停用药及减量的不良事件 发生率分别为 30% vs 42%。多纳非尼组的不良事件发生率整体更低。

多纳非尼在小分子靶向药中表现出色，市场份额逐季度提升。同目前另一款上市的小 分子靶向药仑伐替尼相比，仑伐替尼的 REFLECT 研究中 mOS 相比对照组索拉非尼的数 据没有达到统计学显著，相比索拉非尼仅减少了 8%的死亡风险（多纳非尼为 17%），仑伐 替尼是非劣效于索凡替尼，而多纳非尼是优效于索凡替尼。尽管仑伐替尼 mOS 略高于多 纳非尼，但其入组的患者基线中属于 HBV 病史的比例仅为 50%左右，而多纳非尼入组的 患者基线中属于 HBV 病史的比例达到 90%，且 BCLCC 期及伴有门静脉侵犯和/或肝外转 移的比例较高，更符合中国患者的实际情况。根据 PDB 样本医院的数据，随着多纳非尼 在国内的获批上市，其市场份额实现逐季度提升，到 2022Q4 达到 8.7%。

3. 探索多形式联合用药，深挖肝癌广阔市场潜力 联合用药提升疗效，多纳非尼+PD-1+TACE 疗效优异。由表 7 中我们可以看到，尽 管多纳非尼在小分子靶向药物单药中疗效尚佳，但后续上市的四个 PD-1 联合治疗方案在 疗效上更具备优势，这四种疗法均是通过免疫治疗+抗血管生成的靶向治疗两种途径同时 对肿瘤进行杀伤，实现 1+1>2 的效果。因此探索免疫+靶向在肝细胞癌联合治疗的潜力， 是目前研究的主要方向和热点。 TACE（Transcatheter Arterial Chemoembolization，肝动脉灌注化疗栓塞术）是一种 肝癌中的局部介入治疗方案，在《原发性肝癌诊疗指南（2022 年版）》中主要推荐使用在 不可或不愿使用肝脏手术切除或消融治疗的患者，是目前肝癌治疗常用的非手术治疗方法。

TACE 治疗后肿瘤组织缺氧，释放细胞因子，会诱导残余肿瘤血管迅速增长，增加肿瘤复 发和转移风险。TACE 治疗后 VEGF 水平越高，生存率越低；并且重复 TACE 可能导致肝 功能恶化，增加患者预后不良的风险。TKI 药物能够有效降低新生血管生成，降低 TACE 术后肿瘤复发转移风险。TKI 药物可以使肿瘤血管正常化，改善免疫微环境，有助于增强 抗 PD1 抗体的治疗效果。 2022 年 CSCO 大会上公司公布了多纳非尼+特瑞普利单抗+TACE 治疗不可切除肝细 胞癌（uHCC）的 I 期临床试验结果。患者基线为：中位年龄 58 岁；男性 28 例，女性 3 例；BCLC-A 期 7 例， B 期 20 例，C 期 4 例；合并 HBV 病史 27 例（87%）。27 例患者 至少接受了一次疗效评估，ORR 达到 74.1%（5 例 CR，15 例 PR），mPFS 及 mOS 未达到，≥3 级 TRAEs 发生率为 45.2%。同另两项类似的仑伐替尼+PD-1+TACE 的研究，ORR 均不及多纳非尼的数据（非头对头），其 ORR 亦优于表 7 中 PD-1+靶向治疗的双联方案。

辅助治疗扩大市场，多纳非尼大有可为。肝切除术是肝癌患者获得长期生存的重要手 段，根据《原发性肝癌诊疗指南（2022 年版）》，对于肝脏储备功能良好的 CNLC-Ia 、Ib 和 IIa 期肝癌患者，首选治疗方式为手术切除。然而，肝细胞癌术后 5 年肿瘤复发率可高 达 70%，肿瘤复发转移是影响肝癌患者术后长期生存的最主要原因，因此《原发性肝癌诊 疗指南（2022 年版）》中推荐肝癌术后复发中高危人群进行术后辅助治疗（证据等级 1， 推荐 A）。对于术后辅助治疗方式的选择，目前尚无统一推荐意见，《肝癌术后辅助治疗中 国专家共识（2023 版）》中将辅助治疗总结为系统抗肿瘤治疗、局部治疗、抗病毒治疗三 类。

2022 年 CSCO 大会上，公司公布了多纳非尼联合 PD-1 单抗（特瑞普利单抗）辅助 治疗肝细胞癌术后高危复发患者临床研究更新数据，入组 19 例患者，ITT 人群的 1 年 RFSR （累积无复发生存率）为 80%，FAS 人群的 1 年 RFSR 为 83.3%，mRFS（中位无复发 生存期）均未达到。这一数据非头对头优于同样免疫+靶向联合疗法的“双艾组合”和“T+A 疗法”。

多纳非尼在难治性分化型甲状腺癌上取得新突破

难治性分化型甲状腺癌患病人数多，预后较差。甲状腺癌在中国以及世界范围内的发 病率呈逐年上升的趋势，据弗若斯特沙利文（转引自公司定增募集说明书）的数据，中国 碘难治性分化型甲状腺癌新发病人数在 2020 年达到 1.6 万人，并将于 2025 年和 2030 年 分别达到 1.8 万人和 2.0 万人。分化型甲状腺癌（DTC）是最常见的甲状腺癌类型，占比 高达 94%以上，经过手术加 131I 以及促甲状腺激素抑制治疗后，仍然有 50%以上的患者可 能出现远处转移，经过反复的碘治疗之后，病灶不再摄碘，呈现快速进展的态势，因而 RAIR-DTC 患者是临床治疗的难点。美国 SEER 数据库显示甲状腺癌 5 年生存率可达 98.3%，但我国国家癌症中心于 2018 年发表的数据显示甲状腺癌 5 年生存率仅为 84.3%， RAIR-DTC 患者十年生存率不足 10%，甲状腺癌的治疗仍然有较大的未满足的临床需求。

分化型甲状腺癌首选手术治疗，晚期不可手术患者应考虑使用激酶抑制剂。根据中华 医学会等 7 个学会共同发布的《甲状腺结节和分化型甲状腺癌诊治指南(第二版)》，DTC 的初始治疗方案以规范化外科治疗为主，施行甲状腺单侧腺叶（加峡部）切除、甲状腺全 切或近全切除术，术后根据患者疾病分层考虑进行 131I 治疗、TSH 抑制治疗。而对于转移 的、快速进展的、有症状和（或）即刻威胁生命的 RR-DTC 患者，若无法手术和使用其他 方法进行局部控制，则应考虑使用激酶抑制剂治疗。

多纳非尼治疗 RAIR-DTC 患者疗效显著优于安慰剂。2022 年 ESMO 大会上，公司公 布了多纳非尼治疗 RAIR-DTC 的随机、双盲、安慰剂对照的多中心 III 期临床试验 （DIRECTION 研究）数据（具体文献见图 26 资料来源）。试验入组 128 例患者接受多纳 非尼治疗（300mg/bid），63 例患者接受安慰剂治疗。与安慰剂相比，不论患者是否使用 过 TKI 类药物，多纳非尼均显著延长患者的 mPFS（12.9 vs. 6.4 个月，HR=0.39），TKI 经治亚组患者的 mPFS（11.0 vs. 3.7 个月，HR=0.23），TKI 未治亚组患者的 mPFS（18.3 vs. 7.4 个月，HR=0.45）；多纳非尼组的 ORR 显著高于安慰剂组（23.3% vs. 1.7%）。安 全性方面，多纳非尼组中 56 例（43.8%）患者发生了≥3 级 TRAEs。

多纳非尼治疗患者范围更广。非头对头数据比较，多纳非尼的 mPFS 和 ORR 均优于 索拉非尼；多纳非尼和仑伐替尼在疗效相近的情况下，多纳非尼的安全性数据更优；安罗 替尼临床数据比较优秀，但是入组患者数量较少，且没有纳入既往使用过 TKIs 的患者， 患者的基线水平相比更好。整体上而言，多纳非尼在疗效上同进口药品可比，安全性上面 数据更优，且不限于患者此前是否使用过 TKIs，治疗患者范围更广。

多纳非尼在多种其他癌种上亦具有潜力

多纳非尼在恶性胆道肿瘤上显示初步疗效。在初诊的胆道系统恶性肿瘤（BTC）患者 中，近 70%为进展期，其首选方案是系统抗肿瘤治疗。最新 CSCO 指南中吉西他滨联合 顺铂仍是 I 级推荐，后续很多研究在不断地挑战标准治疗，试图在不同的搭配组合中找寻 更加高效低毒的模式，但是鲜有突破。在 2022 ESMO WCGIC 世界胃肠道肿瘤大会上， 公司公布了吉西他滨和奥沙利铂（Gemox）联合多纳非尼和替雷利珠单抗的安全性和有效 性的阶段性研究成果。据公司微信公众号，试验共入组 13 例患者，其中 4 例胆囊癌、2 例肝门部胆管癌、7 例肝内胆管癌。3 例 III 期患者接受了后续手术，转化率为 23.1%。中 位 OS 未达到，6 个月的 OS 率为 90.9%。安全性方面，3-4 级 TRAE 的发生率为 53.8%。 本项研究结果显示，部分患者可从该联合方案中获益，肿瘤缩小可使患者由不可手术转化 为可手术，进而有可能延长患者的总生存期，为 BTC 的转化治疗提供了新思路。

多纳非尼在胃癌、宫颈癌等多癌种上同步开发。多纳非尼作为多靶点激酶抑制剂，其 抑制肿瘤血管生成的机制可以应用于多种不同的实体瘤。目前多纳非尼正在宫颈癌、胆道 癌、胰腺癌、胃癌等多种实体瘤上开展临床试验，其中多项试验是多纳非尼和 PD-（L）1 单抗或双抗进行联用。

杰克替尼：首款申报上市的国产 JAK 抑制剂

我们测算杰克替尼风险调整后的峰值销售额有望超 22 亿元。

杰克替尼是氘代技术开发的新型 JAK 抑制剂

JAK 是信号通路中重要的传导介质，具有重要的生物学效应。Janus 激酶（JAK）家 族是一类与细胞因子受体组成性相关的非受体酪氨酸激酶家族，包括 JAK1、JAK2、JAK3 和 TYK2 四个成员。JAK 是多种细胞因子、干扰素等的重要信号传感器，当细胞因子和细 胞表面受体结合后导致构象改变，激活 JAK 使其跨膜磷酸化，进而磷酸化下游信号传导及 转录激活因子（STAT），使其由单体形成二聚体（pSTAT）。pSTAT 转入细胞核内后，与 特定的启动子结合，增加基因表达。JAK 家族的四个成员在组织中的分布及功能均不尽相 同，其被用于开发的方向亦存在差异，目前 JAK1 在免疫、炎症和肿瘤等领域受到广泛研 究；JAK2 在血液系统相关疾病治疗和预防的作用正被逐步探索；JAK3 已成为治疗自身免 疫性疾病的新热点；TYK2 在治疗银屑病等自免疾病上的疗效初露头角。

JAK 抑制剂全球已上市 12 款，国内上市 5 款，大多针对自身免疫疾病。JAK 靶点在 JAK-STAT 信号通路中发挥重要传导作用，其在人体固有免疫和适应性免疫过程中发挥着 重要作用。当信号水平过高时，往往会造成特定免疫细胞的过度分化、增殖乃至凋亡抵抗， 释放过高水平的细胞因子并造成不同部位的炎性反应，导致不同的自身免疫疾病的发生。 因此利用靶向JAK的抑制剂来抑制或阻断JAK-STAT信号通路成为目前靶向治疗免疫介导 炎症性疾病的重要方向。截至目前，全球已上市 12 款 JAK 抑制剂获批上市，其中 5 款在 国内获批，大部分适应症均为自身免疫疾病。

全球 JAK1 抑制剂市场日趋火热，市场规模高速上升。自首个 JAK 抑制剂芦可替尼 2011 年获批上市以来，JAK 抑制剂市场持续高速增长，据各公司财报统计，2022 年全球 主要 JAK 抑制剂销售额约 100 亿美元，市场主要由诺华/Incyte 的芦可替尼（Incyte 负责 美国市场、诺华负责除美国外的全球市场）、辉瑞的托法替布、礼来的巴瑞替尼和艾伯维 的乌帕替尼组成；其余产品获批上市较晚，营收体量目前相对较小。根据米内网的数据， 芦可替尼、托法替布、巴瑞替尼 2022 年在中国三大终端六大市场的销售额分别达到 6.6 亿元、5 亿元和 1 亿元。

杰克替尼是氘代的创新 JAK 抑制剂，对多种疾病具有治疗潜力，国内进度领先。杰 克替尼是公司自主研发的小分子 1 类新药，是未上市药品 Momelotinib 的氘代产品，具有 抑制 JAK1、JAK2 和 JAK3 的作用。截至目前，已完成的临床前和早期临床研究结果表明， 盐酸杰克替尼片在治疗骨髓纤维化（MF）中显示突出的治疗效果潜力以及可以改善贫血的 潜力。此外，临床前研究也已经证明杰克替尼在其他适应症中的应用前景，包括特发性肺 纤维化、移植物抗宿主病及重症斑秃等自身免疫性疾病。杰克替尼是国内首款提交 NDA 的国产 JAK 抑制剂，首发适应症为 MF，同时杰克替尼在斑秃、特应性皮炎等适应症的进 度均处于国内第一梯队，先发优势明显。

杰克替尼有望布局全部骨髓纤维化适应症

骨髓纤维化的一种复杂的疾病，患病人数超 6 万人。骨髓纤维化（myelofibrosis，MF） 是一种弥漫性骨髓纤维组织增生性疾病，是骨髓中生成正常血细胞的前体细胞被纤维组织 取代，引起异形红细胞生成、贫血和脾脏肿大的一种疾病。导致骨髓纤维化的常见原因有 感染、自身免疫性疾病或其他慢性炎性疾病、毛细胞白血病或其他淋系肿瘤、骨髓增生异 常综合征（MDS）、转移性肿瘤或中毒性（慢性）骨髓疾患。据弗若斯特沙利文的统计（转 引自公司定增募集说明书），2020 年中国有 6.1 万人患有骨髓纤维化，预计到 2025 年这 一数字将上升到 6.3 万人。

骨髓纤维化目前治疗多采取对症治疗，芦可替尼是针对脾大和体质性症状的一线治疗 方案。据中华医学会血液学分会发布的《原发性骨髓纤维化诊断与治疗中国指南》，MF 的 治疗策略可依据患者的预后分组来加以制定，IPSS／DIPSS／DIPSS—Plus 低危和中危-1 患者如果没有明显的临床症状并且无明显的贫血(HGB<100g／L)、无明显的脾脏肿大(触 诊左缘肋下>10cm)、白细胞计数增高(>25×109／L)或显著血小板计数增高(>1000x109／ L)，可以仅观察、监测病情变化，其余等级更高的患者均推荐对症治疗。由于 MF 患者面 临一系列临床问题，如贫血、脾脏肿大、体质性症状、症状性髓外造血等，现今 MF 的治 疗策略制定主要是根据患者是否存在前述临床问题，结合患者预后分组给予适当处理。

杰克替尼 MF 一线治疗 III 期临床达到主要终点，NDA 申请获 CDE 受理，有望成为首 款上市的国产 JAK 抑制剂。公司杰克替尼治疗中、高危骨髓纤维化的 III 期临床试验（方 案编号：ZGJAK016）为一项随机、双盲、双模拟、平行对照、多中心的临床试验，入组 105 例 DIPSS 分级为中危 2 级或高危骨髓纤维化患者，按 2:1 随机入组盐酸杰克替尼片 100 mg/bid 组或羟基脲片 0.5 g/bid 组。中期分析包括 47 名接受杰克替尼治疗的患者和 23 名接受羟基脲治疗的患者，两组患者的基线特征基本均衡。根据公司微信公众号，试验结 果如下：

在有效性方面，第 24 周时，杰克替尼组和羟基脲组的 SVR35 率（脾脏体积缩小≥35%） 为 72.3% vs. 17.4%（p≤0.0001），达到了试验的主要终点；杰克替尼组和羟基脲组基于 IRC 评估的最佳脾缓解率分别为 80.9%和 26.1% (p≤0.0001)；在所有亚组分析中，杰克 替尼组的 SVR35 率均优于羟基脲组；杰克替尼组和羟基脲组的 TSS50 率（总症状评分） 分别为 63.8% vs. 43.5%（p=0.1163）；在基线血红蛋白≤100 g/L 的非输血依赖的患者中， 39.3%（杰克替尼组）和 15.4%（羟基脲组）的患者血红蛋白升高≥20 g/L。在安全性方 面，总体与药物相关的不良反应（ADR）发生率、≥3 级的 ADR、SAE、导致剂量减少或 暂停的 ADR、导致永久停药的 ADR 以及与药物相关的特别关注的不良事件（AESI）的发 生率等方面，杰克替尼组均低于羟基脲组。 2022 年 10 月 16 日，杰克替尼治疗中、高危骨髓纤维化的 NDA 获 CDE 受理，成为 首款提交 NDA 的国产 JAK 抑制剂，我们预计有望在 2023 年获批上市。

非头对头疗效优异，杰克替尼具有成为全球同类最佳治疗 MF 的 JAK 抑制剂的潜力。 杰克替尼为我国首个针对骨髓纤维化患者开展注册临床试验并取得成功的国产新药，目前 公司已披露的 II 期和 III 期临床数据优异，疗效与安全性相比目前的唯一同类进口药物芦可 替尼具有优势（非头对头），其疗效数据相比尚处于临床阶段的其他 JAK 抑制剂如 Fedratinib、Momelotinib 仍具有明显优势，有望成为同类最佳药物。

针对芦可替尼不耐受和复发 MF 患者的试验稳步推进，有望全部布局 MF 适应症。此 外，杰克替尼用于芦可替尼不耐受的骨髓纤维化患者、杰克替尼用于芦可替尼难治或复发 的骨髓纤维化患者等多项针对 MF 的临床研究正稳步推进。根据公司微信公众号： （1）针对芦可替尼不耐受的 MF 患者，44 名患者使用杰克替尼 100mg/bid 后，第 24 周的 SVR35 率为 43.2%，脾脏最佳缓解率为 54.5%；在第 24 周，61.8%的可评估患者的 TSS 较基线改善≥50%；在 31 例基线血红蛋白≤100 g/L 的非输血依赖的患者中，13 例 （41.9%）在第 24 周时血红蛋白升高≥20 g/L。在 19 例基线需要输血的患者中，11 例 （57.9%）输血次数减少≥50%。

（2）针对芦可替尼难治或复发的 MF 患者：共有 34 名患者入组。在第 24 周，11 例 （32.4%）患者达到 SVR35；脾脏最佳缓解率为 38.2%（13/34）；首次达到 SVR35 的中 位时间为 8.1 周，中位应答持续时间未达到；在第 24 周，13 例（46.4%）患者的 TSS 较 基线改善≥50%。16 例基线血红蛋白≤100 g/L 的非输血依赖患者中，8 例（50.0%）在 第 24 周血红蛋白升高≥20 g/L。 临床结果显示，杰克替尼对芦可替尼不耐受、芦可替尼难治或复发患者仍然具有良好 的疗效，不仅能显著改善脾肿大，还能减轻 MF 疾病相关的症状，有望成为这一类患者的 用药新选择。

杰克替尼有望破局斑秃的广阔市场

斑秃为常见自免疾病之一，患病人数呈升高趋势。斑秃（AA）是一种常见的炎症性非 瘢痕性脱发，归为自免疾病之一，临床表现为头皮突然发生的边界清晰的圆形斑状脱发， 轻症患者大部分可自愈，约半数患者反复发作，可迁延数年或数十年；少部分患者病情严 重，可累及全部头皮甚至全身被毛。斑秃人群基数较大，且受精神心理因素的影响，在如 抑郁症、焦虑症患者人群有着更高的发病率，全球患病率呈升高趋势。据弗若斯特沙利文 （转引自公司招股说明书），2020 年我国约有 381.2 万 AA 患者，至 2030 年预计达 464.9 万人。

斑秃为公认的重大未满足临床需求，临床高度依赖激素疗法，长期无新药可用。AA 素来难以治疗，传统临床疗法主要分为局部治疗和系统治疗，二者均高度依赖糖皮质激素 的使用，外用激素疗法效果有限，一般仅用于轻中度 AA，而系统激素疗法则存在较大的 不良反应风险，不宜长期使用；除糖皮质激素疗法外，严重患者可采用免疫抑制疗法，但 由于不良反应严重、费用较高、停药后复发率高，惠及的患者有限。AA 难治的现状，与 领域内缺乏靶向治疗及创新药物密切相关，患者长期面临“无药可用”局面。

JAK/STAT 信号通路在斑秃发生机制中具有重要作用。在斑秃患者中，患者的毛囊细 胞因内外部原因会上调表达 NKG2D ，从而促进 CD4+CD8+T、NK 等对毛囊细胞进行攻 击，而毛囊分泌的 IL-15 通过与 JAK1 和 3 结合而激活 T 细胞，从而导致 IFN-γ分泌上 调，与毛囊细胞上 IFN-γ受体结合后能激活更多 IL-15 分泌，形成持续刺激的回路，T 细胞也在不断增殖。JAKi 主要通过阻断 IFN-γ和 IL-15 信号传导，以中断毛囊被免疫细胞 攻击的正反馈路径，从而促进头发的重新生长。

JAK 抑制剂攻克斑秃适应症，为该领域带来曙光，有望引领治疗格局迭代。第一代泛 JAK 抑制剂巴瑞替尼于 2022 年 6 月在美国获批重症斑秃适应症，2023 年 3 月在中国获批 重症斑秃适应症，在海内外均成为首个获批用于系统性治疗重度斑秃的创新靶向药物。此 前，巴瑞替尼在 SALT（脱发严重程度评估指标：100 分表示全部脱发，0 分表示没有脱发） 评分≥50 的重度斑秃成人患者中开展了两项随机、安慰剂对照、III 期临床试验（具体文献 见图 38 资料来源），结果表明，巴瑞替尼相比安慰剂显著改善了患者的斑秃症状，且总体 安全性良好。巴瑞替尼的获批成为了斑秃领域内的里程碑事件，标志着口服系统性靶向治 疗时代的来临。

杰克替尼 II 期数据优异，拥有巨大市场潜力。泽璟制药于 2021 年在欧洲皮肤病与性 病学会（EADV）年会披露杰克替尼治疗重症斑秃的 II 期临床结果，整体疗效显著，耐受 性和安全性良好。在治疗第 24 周，50mg BID、150mg QD 和 200mg QD 三组的有效率 （SALT 评分较基线降低达 50%及以上，SALT50）分别为 59.2%、63.3%和 60.0%，各 剂量组的耐受性和安全性良好。目前，杰克替尼对比安慰剂治疗重症斑秃患者的 III 期临床 正在推进之中，同恒瑞医药的艾玛昔替尼共同处于国产第一梯队。目前国内斑秃市场尚未 发掘，存在巨大未满足的市场需求，杰克替尼等处于国内研发前列，有望在上市后获得高 速放量。我们预计杰克替尼治疗重症斑秃 III 期临床在年底读出数据，2024H1 提交 NDA。

开发乳膏剂型，杰克替尼将布局轻中度斑秃患者。目前杰克替尼乳膏治疗轻中度斑秃 和轻中度特应性皮炎都已经进入临床阶段。不同于口服片剂需有效物质进入血液后再作用 到病灶部位，乳膏剂能够直接涂抹于患处，通过皮肤吸收实现药效，既能够更直接、更精 细地针对发病位置，同时可以减小全身给药的不良反应。因此在适应症人群上，片剂针对 重度的斑秃和特应性皮炎患者，而乳膏剂针对的是轻中度患者，两种不同剂型将形成互补， 全面覆盖斑秃和特应性皮炎的患者人群。

杰克替尼积极拓展多个自免适应症

1.特应性皮炎（AD） 特应性皮炎患者人群巨大，为目前自免领域增速最快的新兴蓝海领域之一。特应性皮 炎（AD）是一种慢性复发性的炎症性皮肤病，患者常常具有剧烈瘙痒，严重影响生活质量。 据中国健康促进与教育协会《中国特应性皮炎患者生存状况调研报告》统计，多达 20%的儿童和 1%-3%的成年人被这种疾病困扰。据弗若斯特沙利文统计（转引自康诺亚招股说 明书），2020 年中国约有 6570 万 AD 患者，其中约 50%为儿童及青少年患者，预计到 2030 年 AD 患者将增加到 8170 万，且其中 30%为中重度患者。市场方面，2020 年中国的特应 性皮炎市场约为 6 亿美元，规模仍相对较小。近年来，度普利尤单抗、乌帕替尼等创新药 已在中国陆续获批上市，弗若斯特沙利文（转引自康诺亚招股说明书）预计未来中国市场 规模将快速增长，有望于 2024 年达到约 15 亿美元、在 2030 年达到约 43 亿美元，潜力 巨大。

传统药物作用有限，创新药颠覆传统治疗格局。在 2020 年之前，针对中重度 AD 的 治疗尚无有效的靶向治疗药物。AD 发病机理复杂，涉及多个通路，传统治疗通常以皮肤 保湿润肤剂为基础，加之糖皮质激素、外用钙调磷酸酶抑制剂类药物，严重时采用免疫抑 制剂如环孢素、甲氨蝶呤等，以阶梯式疗法的方式治疗不同疾病进展阶段的患者。其中， 长期使用糖皮质激素可能引发内分泌紊乱，导致骨质疏松、向心性肥胖等副作用，而非选 择性免疫抑制剂会整体压制免疫系统，可能会引发如造血抑制、肿瘤风险的潜在风险。由 于 AD 患者往往需要终身用药，传统疗法的副作用会严重影响患者的生活，在治疗的同时 寻求更佳的靶向性与安全性迫在眉睫。自靶向 IL-4α 的度普利尤单抗上市以来，生物制剂 为 AD 的治疗树立了更高的标准，度普利尤单抗也凭借优异疗效和广阔市场迅速成为当前 的热门药物。

JAK 抑制剂乌帕替尼和阿布昔替尼均头对头优于度普利尤单抗，临床潜力巨大。据艾 伯维公司公告，头对头临床试验表明，乌帕替尼和阿布昔替尼相比度普利尤单抗具有明显 优效性，具有速效、强效、长效的特点，对患者头颈部、躯干、上下肢的皮损清除疗效均 优于度普利尤单抗，可有效缓解患者裸露部位皮损，且起效显著快于度普利尤单抗；在血 药浓度达峰速度方面，阿布昔替尼为 1 小时，而度普利尤单抗则需要 3-7 天；瘙痒和皮损 缓解方面，乌帕替尼和阿布昔替尼的应答率均显著高于度普利尤单抗；此外，对度普利尤 单抗应答不佳的患者，阿布昔替尼展现出显著的皮损和瘙痒改善效果。

杰克替尼进入 III 期临床试验，预计有望在 2024 年读出数据。2022 年 6 月，公司启 动了杰克替尼治疗中、重度特应性皮炎成年患者的多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照 III 期临床研究，主要终点为给药 16 周时 EASI 总分相比基线下降≥75%的受试者比例以 及全身 IGA 评分达到 0 分或 1 分且较基线下降≥2 分的受试者比例。目前该试验尚处于 患者入组阶段，我们预计有望在 2024 年读出数据。杰克替尼治疗重度 AD 的临床进展在 国产 JAK 抑制剂中仅次于恒瑞的艾玛昔替尼（III 期临床已完成），处于研发的第一梯队。

2.强直性脊柱炎（AS） 国内 AS 患病人数近 400 万人。强直性脊柱炎（AS）是一种长期脊椎关节有发炎症状 的关节炎，通常是以骶髂关节和脊柱附着点炎症为主要症状，受影响的关节僵硬程度通常 会随着时间推移而恶化。尽管 AS 的成因尚不清楚，但被推测和遗传与环境等综合因素有 关。强直性脊柱炎无法治愈，可以通过治疗改善症状，避免症状加剧，治疗方式包括药物、 运动及手术。据弗若斯特沙利文的统计（转引自公司定增募集说明书），2020 年强直性脊 柱炎在中国的患病人数为 389.5 万人，预计到 2030 年，患者人数将达到 405.4 万人。

AS 的治疗手段应考虑药物治疗和非药物治疗结合，JAK 抑制剂托法替布 2022 年国 内获批 AS 适应症，为 AS 患者带来治疗新选择。由于 AS 尚无根治方法，如能及时诊断 及合理治疗，可达到控制症状并改善预后的目的。应通过非药物和药物等综合治疗，控制 或减轻炎症，缓解疼痛和僵硬，保持良好姿势，防止脊柱或关节变形，必要时矫止畸形关 节，以达到改善和提高患者生活质量的目的。据《强直性脊柱炎诊疗规范》（黄烽, 朱剑, 王 玉华等），目前 NSAIDs（非甾体抗炎药）是 AS 患者控制症状的一线药物；至少连续使用 2 种 NSAIDs 治疗效果不佳、病情仍持续活动的 AS 患者，应考虑使用生物 DMARDs（改 善病情抗风湿药）。2022 年 4 月 15 日，托法替布获 CDE 批准用于一种或多种 TNF 阻滞 剂疗效不足或对其无法耐受的活动性 AS 成人患者，成为国内首个获批用于治疗 AS 的口 服小分子靶向药物，将为风湿免疫领域带来更多治疗选择与突破。

杰克替尼 II 期临床试验成功，即将进入 III 期临床试验。2022 年 9 月公司公告杰克替 尼用于治疗活动性强直性脊柱炎 II 期临床试验（ZGJAK008）取得成功结果。试验入组了 107 名受试者，按 1:1:1 分配到杰克替尼 100 mg/bid 组、75 mg/bid 组和安慰剂对照组。 结果显示：盐酸杰克替尼片 100 mg/bid、75 mg/bid 和安慰剂组达 ASAS20（强直性脊柱 炎疗效评价标准 20%改善）比例分别为：62.9%、59.4%和 33.3%；达 ASAS40 的比例 分别为：55.2%，48.1%和 20.0%。托法替布（5mg/bid）在 III 期临床试验中，ASAS20和 ASAS40 应答率分别为 56.4%和 40.6%，安慰剂为 29.4%和 12.5%。杰克替尼非头对 头疗效优于已上市产品托法替布，有望成为潜在治疗 AS 的同类最佳 JAK 抑制剂。 

两款生物药上市在即，挖掘蓝海市场潜力

重组人凝血酶止血优势明显，公司产品有望成为国内独家

外科手术台数持续增长，新产品迭代助推市场规模持续扩大。近年来，随着医疗机构 数量的进一步增加，分级诊疗制度的实施，以及外科手术相关器械的发展和医技的进步， 中国外科手术台数呈逐年上升趋势。根据卫健委的统计（转引自公司定增募集说明书）， 在过去五年中，中国外科手术台数经历了较快的增长，由 2016 年的 5,082.2 万台增长到 2020 年的 6,324.6 万台（2020 年受局部疫情影响手术量出现下滑），年复合增长率为 5.6%。 预计 2025 年手术台数将超过 1 亿台并以 4.9%的年复合增长率于 2030 年达到 12,828.9 万台。

据弗若斯特沙利文（转引自公司定增募集说明书），随着中国外科手术台数的增长， 外科手术局部止血药物市场呈现出较为稳定的增长，由 2016 年的 63.1 亿元增长为 2020 年的 70.7 亿元，年复合增长率为 2.9%。2020 年由于新冠疫情影响，外科手术台数下降， 外科手术局部止血药物市场也随之下降。随着新冠疫情的控制，外科手术局部止血药物市 场重新恢复上升的趋势。弗若斯特沙利文预计在未来，外科手术局部止血药物市场将持续 增长，并于 2025 年及 2030 年分别达到 123.5 亿元及 161.6 亿元，年复合增长率分别为 11.8%及 5.5%。

中国外科手术凝血药物仍以蛇毒凝血酶为主，升级换代需求大。外科手术局部止血药 物市场由多个种类的生化药物组成。中国现有的外科手术局部生物止血药物主要为人血来 源/动物血来源提取的凝血酶、蛇毒血凝酶以及纤维蛋白粘合剂。凝血酶是一种重要的局部 外用止血药物。然而由于血浆来源的日益缺乏、血浆提取产品潜在的残留病毒或免疫原性 等安全性风险和血浆提取产品的生产成本日益升高等原因，中国市场上血源生化提取的多 数凝血酶产品已经停产。据弗若斯特沙利文的报告（转引自公司招股说明书），2018 年我 国外科手术局部用药市场中蛇毒凝血酶占比 79.1%，人血来源/畜血来源凝血酶占比 7.3%， 纤维蛋白粘合剂市场份额 13.6%。在海外，Recothrom 作为唯一获批上市的重组凝血酶产 品于 2008 年获批上市，据 fortune business insights 的统计，2018 年重组凝血酶在全球 的市场份额达到 24%，未来市场规模仍将持续扩大。由于 Recothrom 尚未在国内上市， 重组人凝血酶在国内有巨大的替代空间。

重组人凝血酶通过多个通路促进血液凝块实现凝血机制。凝血酶（Thrombin），是人 体内一种由 F2 基因编辑的丝氨酸蛋白酶，其前体为凝血酶原。在凝血过程中，凝血酶原 会被酶解以形成凝血酶。重组人凝血酶是一种高度特异性人丝氨酸蛋白酶，是凝血机制中 最为核心的成份。当外用于出血部位时，凝血酶可以有效地活化血小板和催化纤维蛋白原 转化为纤维蛋白，这是血液凝块形成的必要步骤；凝血酶也能活化 XIII 因子，引发纤维 蛋白的交联并维持凝块的稳定性。凝血酶可以绕过凝血通路的起始酶促步骤而发挥促进凝 血药理作用。

动物源和人源凝血酶存在安全风险，重组人凝血酶具有更高的凝血活性和安全性优势。 目前国内已经上市并应用于临床的凝血酶主要有两种来源：动物源性及人源性血浆提取。 动物源性及人源性的凝血酶均存在一定的安全性风险和免疫原性风险，而重组人凝血酶已 有产品 Recothrom 于 2008 年在国外上市销售，目前全球市占率达到 24%。相较于国内 常见的外源的牛或猪凝血酶，重组人凝血酶在纯度更高、疗效更好的同时，拥有更低的过 敏和感染风险，成熟的重组蛋白工艺相较于直接从血浆中进行提取成本也更低。

公司重组人凝血酶（泽普凝）已提交 NDA，重组凝血酶凝血效果与畜源凝血酶相当。 2022 年 5 月 25 日，公司重组人凝血酶上市申请获 CDE 受理，目前已完成临床现场核查、 生产以及注册二合一检查工作，我们预计在 2023 年内能够获批上市，成为国内首款重组 人凝血酶。根据 Recothrom 的说明书，其在 II 期临床试验中的 10 分钟止血效果同牛凝血 酶相当。欧洲肝脏研究协会在 2023 年年会（EASL 2023）上公布了泽普凝的 III 期临床试 验中期分析结果，348 受试者（2:1）分别接受泽普凝/安慰剂，6 分钟止血率分别为 71.6% /44.0%，凝血酶组的中位止血时间为 240.5 s，无≥3 级药物相关不良事件和药物相关死亡 报告。Recothrom的6分钟止血率为88%，整体上泽普凝止血效果（非头对头）与Recothrom 相当。

重组人促甲状腺激素进入 III 期临床，布局诊断+治疗两大领域

分化型甲状腺癌患者数持续增长，市场规模不断扩大。根据中国癌症中心 2022 年全 国癌症报告显示，甲状腺癌是主要恶性肿瘤发病前十位的癌症，近年来我国甲状腺发病率 明显上升。随着人们对健康的不断重视和体检的普及，甲状腺癌的检出率也逐渐上升。分 化型甲状腺癌是甲状腺癌的主要亚型，占甲状腺癌新发病例数约 90%。近年来，由于早期 诊断手段的进步和筛查加强，根据弗若斯特沙利文的预测（转引自公司定增募集说明书）， 分化型甲状腺癌新发病例数以远超其他癌种的速度增加，由 2016 年的 19.2 万人增长到了 2020 年的 21.0 万人，预计到 2030 年分化型甲状腺癌的新发病例数将增长至 26.0 万人。

重组人促甲状腺激素（rhTSH）可以避免免因停用甲状腺激素带来的不良反应。在甲 状腺癌患者切除甲状腺后，对于术后状态的及时评估以及 131I 治疗前准备，均需维持正常 甲状腺机能（维持 TSH＞30mU/L），达到刺激甲状腺球蛋白（Tg）分泌和提高 131I 摄取的 目的，从而更好地评估病情或提高 131I 治疗疗效。 目前常规手段为甲状腺激素戒断（THW），即停用 TSH 4-6 周，以刺激内源性甲状腺 激素分泌。然而，停用 TSH 会导致急性甲状腺功能减退症，可出现虚弱、嗜睡、不耐寒、 苍白、皮肤干燥、头发粗糙和便秘等不良反应；并且患者可能会经历更严重的抑郁、焦虑 和运动迟缓。而使用外源性 rhTSH 可让患者不需停用该甲状腺激素，不仅能达到诊断所 需要的高 TSH 水平，而且避免因停用甲状腺激素导致患者处于甲状腺功能减退状态所引 发的相关合并症的发生。

Thyrogen 获批甲状腺癌诊断各治疗两大领域，国内布局公司数量较少。全球范围内 rhTSH（Thyrogen）被批准的适应症包括：①分化良好型甲状腺癌患者血清 Tg 的辅助诊 断工具，用作辅助诊断工具，合用或不合用放射性碘成像，通过血清甲状腺球蛋白（Tg） 检测，用于分化良好型甲状腺癌患者甲状腺切除术后的随访；②分化良好型甲状腺癌患者 清甲辅助治疗，用于无远处转移的分化良好型甲状腺癌患者在甲状腺全切除或近全切术后 残余甲状腺癌组织放射碘清甲辅助治疗。目前国内仅有公司和智核生物两款 rhTSH 在研 （Thyrogen 未在国内上市），公司产品针对甲状腺癌诊断和治疗的两项适应症均已经处于 III 期临床阶段，其中甲状腺癌辅助诊断国内进度最快，我们预计有望在 2023 年完成受试 者招募并随后进行数据整理和读出。

公司重组人促甲状腺素辅助评估效果同 THW 相当，且患者生活质量更高。公司重组 人促甲状腺素 ZGrhTSH 辅助分化型甲状腺癌术后评估的 I/II 期临床研究入组了 64 位 DTC 全切术后患者，其中 I 期共 24 位患者，依次平均分配至 0.9 mg×1 天、0.9 mg×2 天、1.8mg×1 天、1.8 mg×2 天 4 个剂量组；II 期根据 I 期研究结果，选择 0.9 mg×2 天剂量组 进行剂量扩展研究。根据公司微信公众号，试验的结果如下：

有效性方面，末次注射 ZGrhTSH 后 24h 的平均 TSH 水平峰值显著高于中位撤药 23 天。各剂量组的血清 TSH 变化趋势相似，末次注射 ZGrhTSH 后 14 天降至接近基线水平。 57 例（89.1%）患者在 ZGrhTSH 和撤药两阶段的 Dx-WBS（131I 全身显像）结果一致，7 例（10.9%）不一致。以 1μg/L 为 Tg 水平界值时，两阶段的 Tg 一致率为 84.7%。安全 性方面，最常见的 ZGrhTSH 相关不良事件为头痛（6.3%），其他包括嗜睡（4.7%）、乏力 （3.1%）等，均较轻微且在 2 天内缓解。未观察到 2 级及以上 AE。生活质量方面，ZGrhTSH 阶段无患者出现甲状腺功能减退症状。撤药阶段最常见的甲功减退症状是眼周疲劳 （30/64）、体重增加（28/64）和寒战（16/64）。同时，ZGrhTSH 阶段患者的情绪状态也 明显优于撤药阶段。

研究结果提示，与 THW 相比，ZGrhTSH 在升高 DTC 患者的 TSH 水平、提高 131I 摄 取和刺激 Tg 分泌方面的能力相当，且患者的生活质量更高。ZGrhTSH 有望成为辅助 DTC 患者术后评估和病情监测的有效替代方式。

打造领先多抗平台，创新大分子管线值得期待

公司肿瘤联合治疗的核心策略：多维肿瘤免疫和微环境调节。公司在肿瘤新药布局方 面注重肿瘤免疫治疗和肿瘤微环境分子靶向治疗的多层次联合，系统性和局部特异性抗肿 瘤相结合，大分子和小分子联合策略的发展。除进一步布局新一代、全新分子靶向小分子 化学新药外，公司积极开发具有全球领先性和竞争力的系列抗肿瘤抗体新药产品，包括多 个 双 / 三特异性抗体 ZG005 （ PD-1/TIGIT ）、 ZGGS18 （ VEGF/TGF- β ）、 ZG006（CD3/DLL3/DLL3）、ZGGS15（LAG-3/TIGIT）、和 ZGGS001（免疫三靶点）等款产品。 不同类型的 IO 分子有望通过调节 T 细胞和 NK 细胞供能的直接杀伤、特异性抑制血管生 成和肿瘤生长及转移、增强肿瘤微环境免疫杀伤活性、利用 CD3 激活 T 细胞、刺激细胞 因子促使使“冷肿瘤”变为“热肿瘤”等多种途径，达到肿瘤杀伤和疾病治疗的目的。

ZG005：国内第二家申报临床的 PD-1/TIGIT 双抗

双重阻断 PD-1 和 TIGIT 有增强抗肿瘤活性的潜力。美国加利福尼亚大学 Ira Mellman 研究团队发现（具体文献详见图 56 资料来源），CD226 的激活是 PD-(L)1 抗体或 TIGIT 抗体治疗响应的关键通路之一。PD-1 或 TIGIT 通过不同机制抑制 CD226 的磷酸化，因此 PD-1 抗体+TIGIT 抗体联合治疗可以更好的激活 CD8 T 细胞，以增强抗肿瘤活性；并且在 针对 NSCLC 的研究中发现 CD226 表达与 OS 和 PFS 的改善之间存在关联。因此同时抑 制 PD-1 和 TIGIT 有望增强抗肿瘤活性，提高治疗疗效。

双重阻断 PD-1 和 TIGIT 成为 IO 治疗中的广泛选择。由于上述协同机制，多厂家选 择开发 PD-(L)1/TIGIT 双抗或者联合 PD-(L)1 单抗和 TIGIT 单抗，以期通过二者的协同机 制实现更好的治疗效果。在海外，罗氏、MSD、GSK 等国际 MNC 均在开发 TIGIT+ PD-(L)1 的联合疗法，多项适应症已经推进至 III 期临床；在国内，公司和信达生物等公司正在开发 PD-1/TIGIT 双抗，普米斯、圣和药业、复宏汉霖聚焦 PD-L1/TIGIT 双抗的研发，双重阻 断 PD-1 和 TIGIT 成为 IO 治疗中的广泛选择。

ZG005 初步临床数据表现出良好的安全性、耐受性和抗肿瘤效果。2023 年 ASCO 大 会上，公司公布了 ZG005 治疗晚期实体瘤 I 期临床试验的初步临床结果。16 名受试者中 仅 1 名 1mg/kg 剂量组的患者发生 DLT，TRAEs 基本上为 1-2 级，发生率为 18.8%。在 10 例可评估病例中，1 例 PR，6 例 SD，3 例 PD。Cmax和 AUC 大致按剂量比例从 0.3-20 mg/kg 增加。ZG005 初步临床结果表现出良好的安全性和耐受性。Ib 期临床试验中公司开展了 ZG005 对 NSCLC、肝癌等多个适应症的探索。

ZGGS18：全球首个进入临床阶段的 VEGF/TGF-β 双抗

抑制 TGF-β 和 VEGF 具有协同效应，共同促进抗肿瘤效力。VEGF 是一种在大多数 实体瘤中过度表达的生长因子，是促成血管生成的重要驱动因子，即引致肿瘤内和周围新 血管形成的过程。通过阻断 VEGF/VEGF 受体信号，能够抑制血管生成过程，破坏血管供 应，使肿瘤缺乏营养和氧气。除了刺激肿瘤血管生成外，VEGF 还通过 TME（肿瘤微环境） 内的各种机制对肿瘤免疫起着负面作用。TGF-β负向调节多种免疫细胞，促进 CAF（肿 瘤相关成纤维细胞）的产生，并刺激肿瘤细胞的 EMT（上皮间质转化）过程，限制 T 细 胞的浸润。通过同时靶向 VEGF 和 TGF-β，能够释放阻断这两种通路的治疗潜力，在协 同效应下改变癌症患者的免疫抑制性 TME，恢复患者失调的抗肿瘤免疫力。此外，TGFβ信号通路和 TGF-β诱导的缺氧 TME 条件促进了肿瘤细胞中 VEGF 的表达。因此，阻断 TGF-β降低了肿瘤细胞的 VEGF 表达，从而扩大了对 VEGF 的抑制作用。

VEGF/TGF-β 多抗竞争较温和，公司具有先发优势。目前国内处于临床开发中的 TGF-β 多抗大多是结合 PD-1 或 PD-L1，然而 TGF-β 和 PD-1/PD-L1 的联合阻断在临床中 推进多年却进展缓慢。VEGF/TGF-β 多抗作为全新机制的药品，其临床表现值得期待。目 前国内仅 3 家公司的 VEGF/TGF-β 多抗进入到临床阶段，ZGGS18 是全球首个进入临床 阶段的 VEGF/TGF-β双抗，具有较大的先发优势。

多款早期产品具有差异化竞争优势

1. ZGGS15：全球首个申请临床试验的 LAG-3/TIGIT 双抗 ZGGS15 拥有双靶向阻断 LAG-3 和 TIGIT 的作用，既可以通过有效阻断 LAG-3 与其 配体 MHC-II 等的信号通路，激活 TCR 信号通路，又可以有效阻断 TIGIT 与其配体 PVR 等的信号通路，促使 PVR 结合 CD226 产生共刺激激活信号，进而促进 T 细胞和 NK 细胞 的活化和增殖，并产生细胞因子，从而具有协同增强免疫系统杀伤肿瘤细胞的能力。在临 床前动物模型中，ZGGS15 单药具有优异的抗肿瘤增殖作用，且 ZGGS15 和抗 PD-1 抗体 联合具有比抗 LAG-3 单抗或抗 TIGIT 单抗与抗 PD-1 抗体联合更好的协同增强抗肿瘤增殖 的作用，提示 ZGGS15 在临床试验中可能具有良好的抗肿瘤治疗作用。2023 年 4 月 23 日和 6 月 9 日，ZGGS15 治疗晚期实体瘤的临床试验相继获 CDE 和 FDA 批准。

2. ZG006：全球第一个针对 DLL3 表达肿瘤的三抗 ZG006 是一种针对 CD3 及两个不同 DLL3 表位的三特异性抗体。ZG006 的抗 DLL3 端与肿瘤细胞表面不同 DLL3 表位相结合，抗 CD3 端结合 T 细胞。ZG006 衔接肿瘤细胞 和 T 细胞，将 T 细胞拉近肿瘤细胞，从而利用 T 细胞特异性杀伤肿瘤细胞。临床前研究结 果显示，ZG006 在小鼠肿瘤模型上具有显著的肿瘤抑制作用，可以导致显著比例的小鼠肿 瘤完全消退，说明 ZG006 具有强效的肿瘤杀伤作用。ZG006 在非人灵长类动物中显示出 毒副作用低等良好的安全性特征。ZG006 目标适应症为小细胞肺癌和其它实体瘤，有望成 为 FIC 的创新药。2023 年 7 月 30 日，ZG006 获得 CDE 的临床试验许可。

3. ZG0895：新型的高活性、高选择性的 TLR8 激动剂 ZG0895 既可以高选择性地激动 TLR8，刺激 TLR8 相关细胞因子分泌，进而激活髓 系免疫细胞，逆转调节性 T 细胞（Treg）的免疫抑制功能，从而强烈抑制肿瘤生长，又可 以诱导骨髓来源的抑制性细胞（MDSCs）的凋亡，激活和增强对肿瘤的免疫反应。另外， 基于 TLR8 激动剂可激活机体的先天性免疫系统，由此 TLR8 激动剂也有望用于抗乙肝病 毒感染等抗病毒治疗。基于人体免疫防御的互补性，针对先天性免疫类药物和现有肿瘤免 疫类药物联合应用有望产生更好的协同抗肿瘤效应，使无免疫应答的“冷”肿瘤转变为有免疫应答的“热”肿瘤。因此，ZG0895 有望与公司管线的其他 IO 产品联用，增强抗肿瘤 疗效。2023 年 4 月 18 日和 5 月 15 日，ZG0895 相继获得 CDE 和 FDA 的临床试验许可。

4. ZG2001：全新机制的泛 KRAS 抑制剂 ZG2001 可特异性地与 SOS1 的催化区域结合，阻止其与失活状态 KRAS-GDP 的相 互作用并同时阻断 SOS1 驱动的反馈，减少 KRAS-GTP 激活状态的形成，从而抑制 MAPK 信号通路在 KRAS 突变依赖性癌症中的作用，发挥抗肿瘤作用。ZG2001 在体内外实验中 均展现出良好的抗肿瘤作用，且与 KRAS G12C、MEK、EGFR 等抑制剂类药物联合具有 显著协同增效抗肿瘤作用。ZG2001 有望成为一个全新的治疗 KRAS 突变肿瘤的靶向新药， 并可与其它药物联合治疗增强抗肿瘤药效。2023 年 4 月 20 日和 23 日，ZG2001 相继获 得 CDE 和 FDA 的临床试验许可。

 

（本文仅供参考，不代表我们的任何投资建议。如需使用相关信息，请参阅报告原文。）