2022年翰森制药发展现状及业务布局分析 翰森制药以阿美替尼为根基深耕肺癌

一、翰森制药：创新驱动的制药龙头，研发及商业化良性循环

（一）聚焦 5 大核心领域，研发、商业化实力领先

翰森制药的主要经营主体豪森药业成立于1995年，是中国领先的创新驱动型制 药公司。公司连续多年位居中国医药工业百强榜前30强、中国医药研发产品线最佳 工业企业前3强，是国家重点高新技术企业、国家技术创新示范企业。

公司产品聚焦5大关键治疗领域，包括：抗肿瘤、中枢神经系统、抗感染、代谢 病、自身免疫疾病领域。截至目前，共有6个1类新药已上市，1个1类新药已提交BLA； 在研药物百余个，25+个创新药进入临床阶段，形成了丰富的管线。公司已在美国马 里兰，中国上海、连云港、常州建立了研发中心，目前拥有1650+名专业研发人员， 创新药发现能力领先。商业化团队超过7000人，学术营销能力强大。

（二）发展历程：创新药步入收获期，研发及商业化良性循环

公司的发展历程可分为四个主要阶段，以高质量首仿药起家，率先转型创新，将逐步成长为全球化的创新型制药公司，引领行业转型升级。

第一阶段（1995-2010s）：制药龙头，高质量首仿药物起家。在原研产品价格 过高或未进入国内市场的背景下，凭借培美曲塞二钠、注射用吉西他滨、奥氮平等 重磅首仿药品种，公司不断做大做强；

第二阶段（2010s-2020s）：研发转型，研发重心由仿制药逐步转向创新药。 公司是国内布局创新药领域最早的一批药企之一，2014年公司首款1.1类创新药吗啉 硝唑氯化钠注射液获批；截至目前，已有6款1.1类创新药获批上市，1款已提交BLA；

第三阶段（2021-2025）：商业化转型，创新药研发步入收获期，收入结构迅 速调整。2019年开始，公司自主研发的创新药陆续获批上市，仿制药集采、创新药 医保谈判的大背景下，公司创新药收入快速增长。

吗啉硝唑2014年上市，有望2023年达到10亿元峰值；聚乙二醇洛塞那肽2019 年上市，有望2025年达到25亿元峰值；氟马替尼2019年获批，有望2024年达到15 亿元峰值；阿美替尼2020年获批，有望2024年达到50亿元峰值；艾米替诺福韦2021 年获批，峰值有望达到25亿-30亿元；伊奈利珠单抗2022年获批，峰值有望达到10 亿-20亿元。

公司仿制药体量相对较小，同时创新药品种均为10亿以上体量的品种，商业化 确定性较强，因此创新药收入占比有望迅速提升，支撑公司商业化层面完成创新转 型。创新药收入占比在2021年达到42.3%，预计将在2022年超过60%，并在2024年 -2025年超过80%；

第四阶段（2025年以后）：研发升级，新一代创新药陆续获批，全球管线逐步 布局。现有管线中，公司正布局全球范围内更具竞争力的产品，包括B7-H3、B7-H4、 GLP-1/GIP、TYK2、siRNA药物等，新一代产品将从2025年开始陆续获批上市，推 动公司成长为全球化的创新型制药公司。

（三）学术营销体系高效成熟，拓展多渠道实现销售网络全面覆盖

以临床数据为导向，构建精准学术营销体系：

（1）临床数据发表于国际权威杂志及会议。2021年2月，艾米替诺福韦临床数 据在亚太地区肝病学会（APASL）会议发表；2021年6月，阿美替尼用于一线EGFR 突变NSCLC患者临床数据在美国临床肿瘤学会（ASCO）会议发表；

（2）5款创新药均纳入指南，助力高效临床推广。吗啉硝唑被纳入《中国腹腔 感染诊治指南（2019 版）》；阿美替尼被纳入《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南（2020 版）》；氟马替尼被纳入《中国慢性髓性白血病诊断与治疗指南（2020版）》；艾 米替诺福韦被纳入《HBV/HCV相关肝细胞癌抗病毒治疗专家共识（2021版）》；

（3）高效成熟的准入团队。积极参加国家医保谈判，提高创新药的可及性。公 司5款创新药均第一时间进入国家医保目录；强大市场准入能力：2021年3月开始执 行的新进入医保目录的品种中，准入速度行业领先；

（4）形式多样的学术推广。线下和线上学术推广活动相结合；市场推广与学术 研究相结合；丰富的上市后临床研究。

持续提升专业团队建设。公司已深耕中国医药市场25年+，销售人员已超过7000 人，同时团队在快速扩充中。2021年，公司销售费用34.28亿元，销售费用率为34.50%。

积极探索创新营销模式，广泛与各平台建立合作。公司全面覆盖二级、三级医 院，不断加大与DTP药房的合作，同时积极拓展线上渠道，广泛与各平台建立合作。

（四）已上市 6 大创新药产品：均为同类药物首个国产，先发优势明显

公司已上市产品主要覆盖抗肿瘤、抗感染、中枢神经系统及代谢四大领域，2021 年占总营收的比例分别为55.17%、15.13%、16.89%及12.81%。

肿瘤板块：创新药驱动强势增长。肿瘤板块包括阿美替尼、氟马替尼两款创新 药，以及阿法替尼片、吉西他滨注射液、培美曲塞注射液等关键仿制药品种。凭借 重磅创新药产品销售额的强势增长，肿瘤板块已成为公司收入主要来源，2021年抗 肿瘤领域药物销售收入54.81元，收入占比55.17%。

（1）阿美替尼：首款国产第三代EGFR-TKI，二线治疗于2020年3月获批，并 在当年纳入医保；一线适应症于2021年12月获批；辅助适应症III期临床顺利进展； 凭借着先发优势、优秀的安全性及疗效，有望在2024年达到50亿元峰值销售额；

（2）氟马替尼：首款国产第二代BCr-Abl抑制剂，2019年获批CML一线适应症， 并在2020年纳入国家医保；有望在2024年达到15亿元峰值销售额。

非肿瘤板块：创新药品种不断丰富。非肿瘤板块，公司已上市4款创新药，分别 为抗感染领域的吗啉硝唑、艾米替诺福韦，糖尿病领域的聚乙二醇洛塞那肽，以及 自免领域的伊奈利珠单抗。

（1）吗啉硝唑：第三代硝基咪唑类抗生素，纳入医保后迅速放量，独家品种保 证价格体系的维持，有望在2023年达到10亿元峰值销售额；

（2）艾米替诺福韦：全新一代的替诺福韦前药，将成为乙肝科室唯一的创新药， 销售峰值有望达到25亿元；

（3）聚乙二醇洛塞那肽：首款国产长效GLP-1RA，将受益于糖尿病用药结构 升级快速放量。目前公司糖尿病专线销售团队规模已超过500人，洛塞那肽有望在 2025年达到25亿元峰值销售额；

（4）伊奈利珠单抗：首个适应症NMOSD为罕见病，国内缺乏有效治疗手段。 伊奈利珠单抗半年给药一次，患者依从性好。重症肌无力及IgG4相关疾病的III期临。

二、在研产品：聚焦五大治疗领域，研发管线拓展升级

（一）持续加大研发投入，强势推进公司创新

持续加码研发，研发投入大、研发效率高。公司2019年、2020年及2021的研 发费用分别为11.21亿元、12。52亿元及17.97亿元，占总营收的比例分别为12.91%、 14.41%及18.09%。研发费用率的不断提升，体现出了公司全力转型创新的战略布 局。

凭借多年的持续研发投入，公司在马里兰、上海、连云港、常州建立了研发中 心，拥有从前沿信息搜集、化合物设计筛选、药理毒理研究到中试放大全过程的研 发体系，并创建了国家企业技术中心、博士后科研工作站、长效多肽药物国家地方 联合工程中心等多个研发机构。

截至2021年12月，公司共有专业研发人员1650余名，先后承担863计划、“重大 新药创制”科技重大专项、火炬计划等国家级科研攻关项目50余项，荣获国家科技进 步二等奖2项、中国专利金奖1项，获国内外授权发明专利300余项，参与国家标准 制定近150项。

（二）聚焦五大治疗领域，研发管线拓展升级

公司在研产品聚焦在抗肿瘤、中枢神经系统、抗感染、代谢及自身免疫五大治 疗领域，在这些领域均有核心产品上市，具备超过25年的行业积累。后续将基于已 上市的核心品种，围绕五大领域进一步对管线进行拓展升级。

双向驱动：内部研发和外部BD结合，不断充实管线，增强创新。

（1）抗肿瘤领域：以阿美替尼为根基深耕肺癌，不同突变类型肺癌全面布局； 基于氟马替尼拓展第四代Bcr-Abl抑制剂，血液瘤领域产品升级；拓展其他实体瘤： 乳腺癌、肝癌等；全新机制的新一代抗肿瘤产品布局：B7-H3、B7-H4等进度全球领 先；

（2）中枢神经领域：两款针对抑郁症的产品处于临床阶段，其中GABA受体正 向调节剂，海外同靶点药物III期临床已达终点；

（3）抗感染领域：引进的Ibrexafungerp是全球首创、作用机制全新的第四代 新型三萜类抗真菌剂，急性念珠菌性阴道炎适应症于2021年6月获得FDA批准上市， 是FDA近20年来首次批准的广谱抗真菌药物。与前三代药物相比，抗菌谱更广，可 注射、口服，安全性更好；

（4）代谢及其他：培莫沙肽预期将成为首个获批的国产长效EPO，有望受益于 促红素用药结构升级而快速放量；糖尿病领域已上市长效GLP-1RA，目前正研发 GLP-1/GIP双靶点药物，礼来同靶点产品Tirzepatide与长效GLP-1RA索马鲁肽的头 对头临床试验中，已显示出优越的降糖和减重效果。

（5）自身免疫：抗CD19单抗治疗重症肌无力及IgG4相关疾病的III期临床顺利 推进中；TYK2抑制剂有望成为自免领域的“game changer”，公司产品进度国内 领先。

（三）BD 合作形式丰富，赋能研发硕果累累

公司2019年上市以来，已完成BD交易十余项，合作形式丰富，并且已取得较 多进展。（1）全球创新产品引进，公司临床推进效率高。抗CD19单抗：2019年5 月引进，2022年3月获批上市；抗真菌药物Ibrexafungerp：2021年2月引进，9月提 交IND申请，12月关键临床试验获批；（2）技术平台合作：与OliX及Slience Therapeutics合作，利用其技术平台开发siRNA药物；（3）合作研发：与鱼鹰资管 共同成立博胜药业；与志道生物合作开发新型代谢类疾病药物；（4）自研产品出海： 阿美替尼海外权益授予EQRx，加速阿美替尼全球化。

三、港股四大药企对比：各有侧重，各具特色

（一）财务分析：集采影响短期业绩，研发推动创新转型

营业收入及利润：2021年，翰森制药、石药集团（成药收入）、中国生物制药、 先声药业四家药企的营业收入分别为99.36亿元（YoY +14.29%）、226.81亿元（YoY +11.20%）、269.73亿元（YoY +13.32%）、50.53亿元（YoY +11.43%）；扣非 后归母净利润分别为24.91亿元、51.96亿元、29.31亿元、3.12亿元，利润率分别为 25.1%、18.6%、10.9%、6.2%。受集采影响，各家仿制药业务均出现不同程度的 萎缩，业绩增速受到影响。

收入结构：2021年，翰森制药、石药集团、中国生物制药收入占比最高的领域 为抗肿瘤，占比分别为55.2%、34.0%、34.3%，先声药业抗肿瘤业务占比仅次于中 枢神经为23.7%；翰森制药、石药集团、先声药业在中枢神经领域均有重点产品，占比分别为16.9%、33.3%、30.5%。

创新药占比：2021年，翰森制药、石药集团、中国生物制药、先声药业创新药 收入占比分别为42.3%、39.1%、23.6%、62.4%。创新药比例的提升，将使得仿制 药集采带来的不确定性将快速消散，有利于公司业绩及估值确定性的提升。

研发投入及研发团队：2021年，翰森制药、石药集团（占成药收入比例）、中 国生物制药、先声药业研发费用（费用率）分别为17.97亿元（18.1%）、34.33亿 元（15.1%）、36.77亿元（13.6%）、14.17亿元（28.0%）；研发团队人数分别为 1650人、2000人、3600人、950人。

销售费用及商业化团队：2021年，翰森制药、石药集团（占成药收入比例）、 中国生物制药、先声药业研发费用（费用率）分别为34.28亿元（34.5%）、104.43 亿元（46.0%）、105.18亿元（39.0%）、20.37亿元（40.3%）；商业化团队人数 分别为7000人、10000人、13500人、4000人。

（二）已上市创新药：均有 50 亿体量“重磅炸弹”

截至目前，翰森制药、石药集团、中国生物制药、先声药业分别已上市6款、3 款、3款、4款1类新药，同时石药集团还有一款新型制剂米托蒽醌脂质体于2022年 获批上市；2021年四家药企创新药所贡献的收入分别约为42亿元、89亿元、64亿元、 32亿元，收入占比分别为42.3%、39.1%、23.6%、62.4%。

（三）在研创新药靶点布局：各有侧重，各具特色

在研产品方面，抗肿瘤无疑是四大药企最着重布局的领域。（1）翰森制药：以 现有产品的治疗领域为基础垂直深化布局，旨在充分发挥产品间协同效应及已有的 渠道优势；（2）石药集团：着重布局新型制剂，小分子药物以自研为主，合作引进 双抗产品，亦有ADC药物自研布局；（3）中国生物制药：临床早期多靶点广泛布局， 核心产品安罗替尼适应症不断拓展，充分延长产品生命周期；（4）先声药业：已上 市药物拓展新适应症，进一步扩大产品市场空间；新立项产品注重差异化，多个产 品临床前数据优于已有产品。

其他治疗领域各公司布局各有侧重，对于仿制药时代的传统优势领域，四家公 司在创新药产品上均有重点布局。（1）翰森制药：CNS、抗感染领域、糖尿病领域， 公司在仿制药时代均有重磅产品，创新药亦有重点布局；同时新增布局自免领域； （2）石药集团：中枢神经领域，继续发觉恩必普新适应症，同时布局AD适应症； 代谢领域重点布局长效GLP-1及RANKL；免疫呼吸领域与康诺亚合作，重点布局IL-4 Rα及TSLP；抗感染领域有两性霉素B脂质体即将上市；（3）中国生物制药：相比 其他3家，肝病领域是中国生物制药的传统优势领域，也是重点布局的差异化领域； 呼吸领域布局布局COPD及慢性咳嗽；抗感染、心血管、自免、糖尿病、血液病等 多个领域广泛布局；（4）先声药业：着重布局中枢神经及自免；中枢神经领域，先 必新联合舌下片实现缺血性脑卒中患者全病程覆盖，同时布局脑水肿、阿尔兹海默 症等适应症，中枢神经领域的布局较为全面。

四、抗肿瘤领域：根植肺癌，多瘤种全面布局

（一）深耕肺癌：以阿美替尼为根基，核心靶点全方位深度布局

1. 非小细胞肺癌：我国第一大癌种，针对不同基因突变各大药企争相布局

非小细胞肺癌是我国第一大癌种。根据病理组织形态学的特征，肺癌可分类为 非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC），其中NSCLC为主，占全部肺癌 患者的比例约为85%。根据弗若斯特沙利文的统计，2022年我国肺癌新发患者数预 计为95.45万人，并将在2030年达到124.39万人。

相比其他癌种，NSCLC靶向治疗更加成熟。（1）我国NSCLC患者分子变异谱 不同于西方人群，突变频率前三的基因突变类型为EGFR、KRAS及ALK，在腺癌患 者中的突变频率分别为48.4%、13.5%及6.4%，在全部NSCLC患者中的突变频率分 别为47.5%、10%及5%；（2）针对EGFR、ALK、ROS1、KRAS、RET、c-Met 突变，已有多种靶向药物获批上市；针对EGFR罕见突变及三代EGFR-TKI耐药患者， 各大药企争相布局；针对非致癌基因驱动的NSCLC，免疫治疗及抗血管治疗同样取 得了不错的进展。

2. 肺癌领域公司的布局思路：发挥新产品与阿美替尼的协同性

肺癌领域，公司管线的布局思路主要围绕三点，旨在发挥新产品与阿美替尼的 协同性。（1）针对突变频率最高的EGFR，充分发挥阿美替尼的先发优势，辅助治 疗、联合化疗、围手术期、维持治疗等多项适应症不断拓展，助力提升产品销售峰 值、延长产品生命周期；（2）公司阿美替尼的商业化团队在2021年底达到了2000 人规模，销售渠道上已展现出巨大优势。公司针对突变频率相对较低的RET、c-Met、 EGFR exon20 ins等基因突变积极布局，若有产品能够获批上市，则有望借助阿美 替尼成熟的销售渠道、商业化团队在肺癌领域丰富的经验实现快速放量，单个癌种 中布局多个突变具备较强的协同性；（3）目前三代EGFR-TKI药物耐药后，基因突 变类型复杂，其中c-Met突变频率最高，约为15%。公司开发的c-Met抑制剂未来有 望与阿美替尼联用，治疗阿美替尼耐药的患者。

3. 阿美替尼：首款国产第三代EGFR-TKI优势明显，2024年峰值有望达到50亿元

（1）第三代EGFR-TKI：针对EGFR T790M突变

EGFR-TKIs是针对EGFRm+ NSCLC最有效的治疗方式。EGFR（epidermal growth factor receptor）中文名称为表皮生长因子受体，是一种跨膜酪氨酸激酶受体蛋白。若其活化异常，可激活与肿瘤增殖、分化相关的基因，继而诱发肿瘤的形成 和发展。小分子EGFR-TKIs选择性地靶向胞内酪氨酸激酶催化区，与ATP竞争性地 结合激酶的口袋，从而抑制酪氨酸的磷酸化，中断激酶催化引起的下游信号转导， 从而产生抑制肿瘤细胞的增殖、转移并促进肿瘤细胞发生凋亡等一系列生物学效应。

EGFR突变在NSCLC患者中发生的频率最高，国内患者突变频率可达47.5%。 具体突变亚型来看：①19号外显子缺失（Del 19），占全部EGFR突变的46.5%；② 21号外显子突变L858R占比为45.6%；③其他类型的突变均为罕见突变，其中比较 主要的包括，20号外显子插入exon20 ins（3.4%）及原发T790M突变。

针对EGFR不同的原发性及耐药性突变亚型，已上市三代TKI药物。①第一代药 物：采取可逆结合的模式，与ATP竞争性结合EGFR酪氨酸激酶区域，达到抑制其活 性的目的。对Del19及L858R突变效果显著，但患者往往在用药10-14个月后产生耐 药；②第二代药物：采用共价结合的模式，可与位于ATP结合口袋入口处的半胱氨 酸残基（Cys797）发生共价键结合，从而不可逆地抑制酪氨酸激酶的活性。但对于 Del19及L858R突变患者，临床试验表明相比一代并无显著获益，且副作用更大。不 过第二代抑制剂针对G719X这种罕见突变的患者效果较好。

第一代及第二代EGFR-TKI引起的获得性耐药主要机理为T790M突变，占比约 为60%。T790M突变导致EGFR激酶域ATP结合口袋构型改变（790位的苏氨酸转换 为蛋氨酸），空间位阻的出现将阻碍一/二代TKI的结合，同时将会增加EGFR与ATP 的结合能力，以致前两代EGFR-TKIs失去应有的疗效。

第三代药物：有效抑制T790M突变且选择性较好。第三代药物采用更小的嘧啶 母核，能够有效克服空间位阻，丙烯酰胺键能够与T790M突变的半胱氨酸形成共价 键，不可逆地抑制其活性。此外，第三代TKI对野生型EGFR抑制力较弱，保证其安 全性较好。

（2）奥希替尼：全球首款第三代EGFR-TKI，优异疗效助力迅速放量

奥希替尼一线疗效全面优于第一代TKI，中国患者获益明确。 ① FLAURA研究是一项奥希替尼与一代EGFR-TKI（吉非替尼或厄洛替尼）头 对头一线治疗EGFRm+ NSCLC患者的III期临床试验，结果显示，奥希替尼组的mOS 达到38.6个月，相比第一代TKI的对照组延长6.8个月，具有显著的统计学差异（HR=0.799, P=0.0462）。安全性方面，奥希替尼组与一代TKI组≥3级AE发生率 分别为42%与47%；

② FLAURA中国队列，OS获益与全球试验相符。FLAURA中国研究中，奥希 替尼组（N=71）和对照组（吉非替尼，N=65）mOS分别为33.1个月（95% CI 26.0, 35.9）和25.7个月（95% CI 19.6, 32.8），奥希替尼组延长了7.4个月，HR=0.85（95% CI 0.56, 1.29），疾病死亡风险降低了15%，具有显著的临床获益。安全性方面，奥 希替尼组和对照组≥3级不良事件的发生率分别为54%和28%，因不良事件导致治疗 中止的患者比例分别为13%和6%；

③ 奥希替尼一线治疗脑转移患者疗效优异。FLAURA研究中，针对脑转移患者， 相比一代EGFR-TKI药物（对照组，N=63）,奥希替尼（实验组，N=53）也能够显 著延长患者mPFS（15.2m vs 9.6m; HR 0.47, 95% CI 0.30-0.74）。

奥希替尼上市后快速放量，迅速成长为重磅炸弹级的抗肿瘤药。2021年全球销 售额达到50.15亿美元，2021年中国样本医院销售额为17.11亿元。

（3）阿美替尼：首个国产第三代EGFR-TKI，先发优势明显

阿美替尼是首个国产第三代EGFR-TKI，一线、二线适应症均已获批。2020年3 月，阿美替尼二线用药获得NMPA批准上市；2021年12月，阿美替尼一线治疗EGFR+ NSCLC适应症获批上市；两个适应症均为国产第一家获批。从确定化合物结构提交 专利，到获批上市，国内抗肿瘤药物的平均时间为8-10年，而阿美替尼仅用时4.5年， 缔造了业界瞩目的“豪森速度”。

多项适应症积极拓展，助力延长产品生命周期。除已获批上市的一线、二线适 应症外，阿美替尼辅助治疗、联合化疗、非经典EGFR突变、维持治疗等适应症的III 期试验正稳步推进，有望助力产品进一步提升峰值销售额、延长生命周期。

阿美替尼分子设计：在奥希替尼的分子结构上进行优化。奥希替尼在体内脱甲 基的代谢产物AZ5104会与野生型EGFR结合，产生皮疹、腹泻等副作用。阿美替尼 的结构优化使得其避免了脱甲基代谢产物的产生，从而避免了因野生型EGFR抑制 可能引起的皮肤和胃肠道损伤。

（4）一线、二线适应症疗效更好，安全性更佳

二线治疗有效性：mPFS 12.3个月，mOS 30.2个月，治疗脑转效果优异。多中 心、开放式、单臂、II期临床APOLLO研究共入组244例既往接受过一代EGFR-TKI 药物治疗的EGFR T790M+ NSCLC患者。①截至2021年9月，总体人群ORR为68.9%， DCR为93.4% ，mDoR为12.4个月，mPFS为12.3个月，mOS为30.2个月；②阿美 替尼还能够有效控制脑补病灶，23例脑转移患者的IC-ORR为61.5%，CNS mPFS 长达10.8个月。

一线治疗：mPFS 19.3个月，mOS尚未成熟。随机、双盲III期临床AENEAS研 究共入组429名中国EGFR+ NSCLC患者（Del19、L858R），1:1随机分组接受阿美 替尼（110mg QD）或吉非替尼（250mg QD）的治疗。①有效性：阿美替尼相对吉 非替尼能够显著提升患者mPFS（19.3个月vs 9.9个月，HR 0.46，p-value<0.0001）。 同时，阿美替尼组mDoR同样提升显著。mOS尚未达到；②安全性：阿美替尼组相 对吉非替尼组TRSAE发生率更低（4.2% vs 11.2%）。

安全性对比：①阿美替尼较奥希替尼具有安全性优势。对于EGFR-TKI最常见的 AE，如腹泻和皮肤影响，及不常见但严重威胁生命的AE，如间质性肺疾病、QT间 期延长，阿美替尼在发生率及严重程度上较奥希替尼均有所改善；②国产三款产品， 安全性数据类似，不过阿美替尼≥3级间质性肺炎的发生率更低。

（5）拓展辅助治疗适应症，延长产品生命周期

辅助治疗针对更早期患者，对肺癌患者全病程管理意义重大。①阿美替尼辅助 治疗适应症的III期临床于2020年12月首次公示，并于2021年5月完成首例患者入组。 该研究是一项随机、安慰剂对照、双盲、III期、多中心临床研究，计划入组192名接 受肿瘤完全切除术和标准辅助治疗后的EGFR突变阳性II-IIIb期NSCLC患者，主要临 床终点为患者无疾病生存期（DFS）；②该研究的给药方式与奥希替尼的ADAURA 相同，均为患者接受标准辅助治疗后，再接受EGFR-TKI药物的治疗；③辅助治疗患 者基数大、用药时间长，能够延长产品的生命周期。

奥希替尼辅助治疗适应症已在国内获批，相比安慰剂把II-IIIb期患者复发或死亡 风险降低83%。ADAURA研究（NCT02511106）共纳入了682名EGFRm+ Ib-IIIa期NSCLC患者。对于II-IIIA期患者，奥希替尼组（N=234）及安慰剂组（N=233）的2 年无病生存率分别为90%（95% CI, 84-93）及44%（95% CI, 37-51），相对于安 慰剂，奥希替尼能够把患者复发或死亡的风险降低83%（P<0.001）。如果考虑更 早期患者，对于全部IB-IIIA期患者，相比安慰剂组，奥希替尼把患者复发或死亡的 风险降低80%（P<0.001）。

（6）深耕肿瘤领域多年，商业化能力领先

深耕肿瘤领域多年，多款抗肿瘤药物市场份额领先。仿制药时代，公司有多款 重磅仿制药产品，并且占据着市场主导地位，包括培美曲塞二钠（2005年获批）、 注射用吉西他滨（2001年获批）、伊马替尼（2013年获批）、注射用地西他滨（2013 年获批）、注射用硼替佐米（2017年获批）等。在肿瘤领域多年深耕，公司积累了 较强的渠道优势，有助于阿美替尼的快速放量。

（7）海外权益授予EQRx，快速推进阿美替尼全球开发

2020年7月，公司授予EQRx在中国境外开发、生产和商业化阿美替尼的权利， 首付款和注册与发展里程碑付款共计约1亿美元（不包括其他潜在的商业里程碑付款 和基于净销售额的分层特许权使用费）。

EQRx商业模式：加速更低价格的创新药开发。①EQRx的CEO是Alexis Borisy， 在生物科技领域连续成功创业，先后创办了CombinatoRx、Foundation Medicine及 Blueprint Medicines。EQRx成立仅20个月，便于2021年8月在纳斯达克上市，目前 市值21亿美金；②适应症布局上，EQRx聚焦肿瘤和炎症领域，在美国均为高价药 物涌现的领域，具有重大的临床需求且支付矛盾突出；靶点选择方面，EQRx选择成 熟的靶点，并且通过产品引进，使产品能够做到快速上市；③阿美替尼是EQRx管线 中的核心产品，目前公司已完成了I期临床，研发进展推进顺利。

第三代EGFR-TKI海外竞争格局良好。目前，海外第三代EGFR-TKI药物仅奥希 替尼一款获批上市，在研方面仅强生的拉泽替尼处于III期临床阶段。

（8）阿美替尼有望成为销售额50亿元的重磅炸弹

作为首款国产第三代EGFR-TKI，阿美替尼具有明显的先发优势，预计国内峰 值销售额有望在2024年达到50亿元。①根据弗若斯特沙利文，2020年我国新发非小 细胞肺癌80.83万人，并预计在2025年增长到90.80万人；②根据焦顺昌等人的研究，2000年-2007年间我国新确诊的非小细胞肺癌患者中，IIIb及IV期的占比为62.6%， II-IIIa期患者比例为22.1%。我们预计随着癌症检测的普及，更多的患者将在更早期 阶段确诊，预计IIIb-IV期比例将在2020年下降到60.15%，之后每年下降0.05%；II-IIIa 患者2024年预计占比22%，之后每年增加0.05%；③阿美替尼二线用药2020年3月 获批，12月纳入医保；一线用药2021年12月获批，预计2022年12月纳入医保，并 进一步降价45%；辅助治疗预计2024年获批；④阿美替尼销售峰值有望在2024年达 到50亿元。

4. 在研肺癌产品：低频突变全面布局，探索阿美替尼耐药后解决方案

（1）肺癌低频率突变：发挥与阿美替尼的协同性

非小细胞肺癌领域，阿美替尼能够覆盖约40%的患者。对于其他低频突变，公 司亦有全面布局，包括RET抑制剂、EGFR exon20 ins抑制剂；凭借阿美替尼建立 起的口碑及渠道优势，低频突变的药物若能顺利上市，商业化层面与阿美替尼有较 强的协同性。

（2）c-Met抑制剂：针对三代EGFR-TKI耐药后频率最高的突变

第三代EGFR-TKI的耐药机制相对复杂，突变类型相对分散。研究表明，c-MET 基因扩增是导致第三代EGFR-TKI药物耐药的主要原因之一，约占全部耐药人群的 15%-20%。

MET扩增是EGFR-TKI耐药的重要机制，ORCHARD研究提供有力新方案。① II期临床ORCHARD研究旨在探究奥希替尼联合赛沃替尼，治疗奥希替尼一线用药耐 药后进展、MET突变阳性的EGFR+ NSCLC患者。截至2021年1月，共20名患者接 受治疗；②中期数据分析显示，17名疗效可评估患者的ORR为41.2%；20名接受治 疗的患者≥3级AE发生率为30.0%，主要为肺炎（10%）及中性粒细胞减少（10%）； 15%的患者因AE停止治疗。

此前的全球多中心Ib期临床TATTON研究中，奥希替尼联合赛沃替尼便展现出 了优异的疗效。

和黄药业的赛沃替尼已于2021年6月获批上市；公司c-Met抑制剂目前处于I期临 床阶段，若能顺利获批，商业化层面与阿美替尼存在较强协同性。

（二）血液瘤领域：氟马替尼快速放量，在研产品推动血液瘤治疗升级

1. 氟马替尼：首款国产第二代Bcr-Abl抑制剂，推动国内CML管理目标更上新台阶

（1）95%的CML患者是费城染色体阳性，Bcr-Abl TKI是目前最有效的治疗方式

慢性髓性白血病（CML）是骨髓中髓细胞恶变产生大量异常粒细胞的一种恶性 肿瘤，占成人白血病的15%。CML全球年发病率为1.6/10万-2/10万；我国CML年发 病率为0.39/10万-0.55/10万。

BCR-ABL融合是CML发病的主要分子机制，也是其有效治疗靶标。费城染色 体（Ph）指22号染色体长臂与9号染色体发生易位形成新的染色体，表现为形成了 Bcr-Abl融合基因，该基因编码的Bcr-Abl蛋白有增强的酪氨酸激酶活性，是导致CML 发病的根本原因。作为一种单基因驱动的疾病，95%以上的患者均发生BCR-ABL基 因融合。

Bcr-Abl TKI是治疗CML的有效方式。Bcr-Abl蛋白能与ATP结合，催化磷酸基 团从ATP中转移到蛋白质上，引起细胞不受抑制的生长，最终导致CML的发生。以 伊马替尼为代表的Bcr-Abl TKI相比ATP能更容易的与Bcr-Abl蛋白结合，阻止ATP的 结合，从而抑制Bcr-Abl蛋白的酪氨酸激酶活性。

（2）已上市三代Bcr-Abl抑制剂治疗CML，一线用药最优选为第二代TKIs

CML进展缓慢，Bcr-Abl抑制剂主要针对慢性期患者（CP-CML）。根据骨髓 中白血病细胞的数量和症状的严重程度，CML分为三期：慢性期（CP）、加速期（AP） 和急变期（BP）。约90%的患者确诊时为慢性期，每年约3%-4%的慢性期进展为急 变期。

功能性治愈成为CML患者追求的治疗目标。TKI治疗获得持续的深度分子学反 应（DMR）超过2年的患者，部分能够获得长期的无治疗缓解（TFR），即功能性 治愈。尽快获得完全细胞遗传学反应（CCyR）以及更深的分子学反应是CML治疗 近期目标，改善生活质量和功能性治愈是CML治疗的长期目标。

目前已上市三代Bcr-Abl抑制剂治疗CML，一线用药最优选为第二代TKIs。① 第一代Bcr-Abl TKI伊马替尼作为一线疗法，是CML患者的10年生存率达到85%-90%； ②针对导致伊马替尼耐药的大部分基因突变，以及伊马替尼不耐受的CML患者，第 二代Bcr-Abl TKIs具有广泛的活性。此外，第二代Bcr-Abl TKIs一线治疗CML能够获 得更快更深的分子学反应，逐渐成为CML患者的一线治疗方案；③第三代TKIs主要 针对Bcr-Abl T315I突变（占所有耐药突变类型的4%~19%）。已上市产品中，普纳替尼由于可能引起严重的心血管不良事件存在黑框警告，奥雷巴替尼安全性更好， 不过目前仍主要针对存在T315I耐药突变的二线、三线用药。

（3）氟马替尼：疗效优于一代TKI，安全性优于其他二代TKIs

氟马替尼疗效远超伊马替尼。氟马替尼头对头伊马替尼治疗CP-CML患者的III 期临床FESTnd研究表明，氟马替尼早期临床获益明显优于伊马替尼，细胞遗传学、 分子学反应率更高，能达到更快、更深的分子学反应，疗效卓越。

临床研究中很难采用无进展生存或总生存来比较药物之间的疗效差异，文献数 据支持较早的主要分子学缓解与患者的长期生存获益具有明显相关性，因此，氟马 替尼相比伊马替尼，具有提高患者长期生存获益的潜力。

氟马替尼与伊马替尼安全性相当。氟马替尼和伊马替尼的副作用谱不同，整体 二者的副作用相当，同时因副作用导致停药的比例均为19%。

与其他第二代Bcr-Abl TKI药物相比，①一线治疗，氟马替尼疗效相当；②安全 性方面表现更优，没有出现其他药物引起的胸腔积液及QT间歇延长的不良反应。

（4）商业化团队成熟，学术推广经验丰富

公司的伊马替尼（首仿）在2013年获批上市，多年的商业化使销售团队积累了 丰富的学术推广经验，在相关科室具备丰富的资源。同时，CML患者用药时间长， 患者粘性大，公司在血液瘤领域的积累将帮助氟马替尼迅速放量。

（5）氟马替尼有望在2025年达到15亿元销售峰值

预计氟马替尼有望在2025年达到15亿元销售峰值。①根据《慢性髓性白血病中 国诊断与治疗指南（2020年版）》，我国CML年发病率为0.39/10万-0.55/10万；② CML患者中，费城染色体阳性患者的比例为95%；③根据诺华的统计，2025年我国 Ph+ CML存量患者预计为24.26万人；④预计2023年医保续约谈判，再次降价35%。

2. 第四代Bcr-Abl抑制剂：全新机制的变构抑制剂，相对传统正构抑制剂优势明显

（1）Bcr-Abl变构抑制剂是非竞争型抑制剂

变构抑制剂是相对于传统的正构抑制剂的概念，是非竞争型抑制剂。（1）正构 抑制剂一般与靶蛋白的底物结合位点结合，从而阻止靶蛋白与底物的结合，进而抑 制其活性；（2）变构抑制剂与靶蛋白上的变构位点（空间上不同于常规活性位点或 底物结合位点等正构位点）结合，从而调控蛋白生物功能的效应分子。

Bcr-Abl变构抑制剂机理。①正常情况：ABL1激酶域的变构位点被其自身N端 肉豆蔻酰肽占据，诱导SH3-SH2-Kinase结构域发生交联，可发挥负向调控ABL1激 酶活性的关键作用，调控着细胞正常增殖信号的传导；②CML患者：BCR与ABL1 基因融合后，BCR-ABL1激酶的N端肉豆蔻酰肽丢失，导致ABL1激酶域上的变构位 点空缺，无法诱导SH3-SH2-Kinase结构域交联，自抑制平衡被打破，处于活化开放 构象，致使BCR-ABL1激酶持续激活，诱发细胞增殖和肿瘤形成；③Bcr-Abl变构抑 制剂：模拟天然ABL1激酶肉豆蔻酰N端肽的功能，恢复ABL1激酶负向调控功能，从 而发挥抗肿瘤作用。

（2）Bcr-Abl变构抑制剂能够解决前三代耐药或不耐受的问题

第四代Bcr-Abl抑制剂的作用位点和机制与前三代正构抑制剂截然不同。①前三 代Bcr-Abl抑制剂均为典型的正构抑制剂，与ATP结合位点“铰链区”结合，为ATP 竞争性抑制剂，抑制BCR-ABL1激酶的自身磷酸化和底物磷酸化，从而抑制癌细胞 的增殖和肿瘤形成；②第四代Bcr-Abl抑制剂作用于BCR-ABL1激酶域的变构位点， 其位于ABL1激酶催化结构域的C端肉豆蔻酰结合位点，远离正构ATP活性位点及 T315I突变氨基酸残基。

前三代Bcr-Abl抑制剂局限性。①10%~20%的CML患者在接受伊马替尼治疗后 产生了获得性耐药，主要原因是BCR-ABL1基因可产生50多种点突变；②第二代抑 制剂可解决伊马替尼引起的大部分耐药突变，但对T315I突变无效；③第三代普纳替 尼可以克服T315I突变，但存在着动脉血栓形成和肝脏毒性的风险；同时，一些少见 的单点突变以及多重突变，也会对普纳替尼产生耐药。

第四代Bcr-Abl抑制剂对前三代耐药或不耐受患者疗效优异，联合前三代抑制剂 存在协同性。①诺华的ABL-001是全球进展最快的第四代Bcr-Abl抑制剂，临床前研 究表明，ABL001对BCR-ABL1野生型、T315I及其它突变型的Ba/F3细胞都有较强的 生物活性，可有效针对正构抑制剂引起的获得耐药性问题，特别是第一、二代无法 克服的守门残基T315I突变耐药；②临床研究表明，在对既往正构抑制剂耐药或发生 不可接受的副作用，并且接受过至少两种正构激酶抑制剂治疗的CML患者，包括普 纳替尼治疗失败的患者和有T315I突变的患者中，ABL001表现出较好的安全性和有 效性；③针对接受过至少两种正构激酶抑制剂治疗CML患者的III期临床中，ABL-001 头对头击败博舒替尼；④ABL-001联合第一代/第二代抑制剂用于一线CML治疗的临 床试验已体现出有希望的初步疗效，以及较好的安全性和耐受性。

（3）Bcr-Abl变构抑制剂国内在研格局：公司进度处于第一梯队

2020年7月，公司从Terns Pharmaceuticals引入了第四代Bcr-Abl抑制剂 HS-10382大中华区的权益；该产品于22年1月获批临床，未来将用于前三Bcr-Abl抑制剂耐药CML患者的治疗，并且有希望联合氟马替尼拓展至CML患者的一线治疗。

竞争格局方面，诺华的已开启ABL001一线治疗的III期临床、三线及以上的II期 临床；塔吉瑞生物的TGRX-678处于I期阶段；公司产品已获批IND，近期将开展I期 临床研究。

3. HS-20106：调节TGF-β家族信号通路解决造血功能低下，有望建立起MDS及MF 患者血细胞减少的治疗新标准

（1）从KEROS引进HS-20106，前者是TGF-β蛋白家族的领导者

2021年12月，翰森制药从KEROS引进HS-20106在大中华地区开发、生产和商 业化独家权益。KEROS将收到2,000万美元的预付款，并有望获得高达1.705亿美元 的开发和商业里程碑付款，以及产品净销售额的分级特许权使用费。

KEROS是TGF-β蛋白家族的领导者，CEO曾任Acceleron公司CSO，后者成功 推出两款TGF-β融合蛋白产品。①KEROS是TGF-β蛋白家族的领导者，专注于血液 病和肌肉骨骼疾病领域的新疗法；②Acceleron成功推出两款TGF-β融合蛋白产品： Reblozyl于2019年被FDA批准上市，目前是BMS治疗地中海贫血及MDS相关贫血的 拳头产品，2021年销售额5.51亿美元；Sotatercept用于改善肺动脉高压患者肺血管 阻力，2020年获得FDA“突破性疗法”认定，是2021年MSD花费115亿美金收购 Acceleron的最核心资产。

（2）HS-20106：TGF-β融合蛋白，有效促进各阶段红细胞及血小板的生成

HS-20106是一种基因工程改造的ActRIIA-Fc融合蛋白，能够增加红细胞及血小 板的产生。①TGF-β（转化生长因子-β）超家族包括TGF-β、激活素、抑制素等，是 造血细胞生长的负调控因子。激活素受体（ActR）在造血细胞上表达，并调节前体 细胞的分化；②HS-20106是一种配体捕获体（Ligand Trap），由经修饰的ActRIIA （激活素受体IIA型）配体结合区域与人源抗体的Fc区域融合而成，能够抑制部分 TGF-β超家族信号，从而促进造血作用，增加红细胞和血小板的产生。

HS-20106能够促进各个阶段的红细胞生成。①小鼠实验中，HS-20106能够促 进各分化阶段红细胞的生成，提高血清中EPO水平，同时不影响红细胞的寿命；②I 期临床中，健康志愿者接受HS-20106给药后，网织红细胞、红细胞和血红蛋白水平 均得到快速且持久的提升。

HS-20106能够促进各个阶段的血小板生成。①小鼠实验中，HS-20106给药后， 能够观察到各分化阶段血小板的数量上升；②I期临床中，健康志愿者接受HS-20106 给药后，血小板得到有临床意义的提升，给药7-15天后达到最大变化值。

（3）治疗MDS贫血覆盖患者群体更广，积极拓展MF适应症

骨髓增生异常综合征（MDS）是一组起源于造血干细胞，以血细胞发育异常和 难治性血细胞质/量异常为特征的恶性血液病。MDS患者的造血干细胞存在异常，无 法正常分化、成熟，表现为骨髓组织的病态造血或者无效造血，不能满足正常机体 的需要。

MDS患者中，90%患有贫血症，40%-65%患有血小板减少症。①血小板输注是 治疗MDS患者血小板减少症的标准疗法；②贫血的标准疗法包括红细胞输注、促红 素类药物、Reblozyl。

HS-20106获益患者群比促红素及Reblozyl范围更广。①促红素类药物仅针对红 细胞发育早期的祖细胞阶段，只对输血负担较低、内源性EPO水平较低的患者有益； ②Reblozyl针对的是发育晚期的红细胞，其获批的适应症为促红素药物治疗失败的、 需要输血的环形铁粒幼红细胞性（RS+）贫血患者（Reblozyl 37.9% vs 安慰剂 13.2%）。大约15%的MDS患者为RS阳性，这些患者红细胞成熟的晚期阶段存在发 育缺陷。与促红素类药物类似，Reblozyl也是主要针对内源性EPO水平较低的患者。

II期临床初步结果表明：HS-20106能有效提升MDS患者网织红细胞、血红蛋白 及血小板水平。①10名可评估患者中，6名患者达到了主要终点（不同基线患者指标 不同，主要终点代表患者造血水平明显提升）；3名可评估无需输血的患者中，1名 患者血红蛋白水平升高≥1.5g/dL，并至少持续8周；②对于7名可评估的、需要输血 的患者，在8周以上时间的周期，5名患者的输血需求至少下降了50%，4名患者无需 输血；③安全性及耐受性良好，未出现DRSAE。

积极拓展骨髓纤维化（MF）适应症。①骨髓纤维化是骨髓增殖性肿瘤的一种， 主要是骨髓中髓系细胞的异常增殖，尤其是巨核细胞的异常增殖，导致骨髓异常的 造血。MF的致病原因主要是JAK-STAT通路的异常，导致红细胞及血小板祖细胞大 量扩增，最终使患者造血功能受损；②2022年，我国MF新发患者数预计为6.2万人； ③目前，Keros已开启HS-20106单药及联合芦可替尼治疗MF的II期临床研究。

（4）引进HS-20106进一步丰富公司血液瘤管线，未来有望与长效EPO产生协同

HS-20106的引进，进一步丰富了公司血液病领域创新药管线。①目前，公司已经递交自主研发的长效EPO的上市申请，HS-20106未来可以作为序贯治疗或者和 EPO交替使用，较好覆盖患者长期治疗需求；②HS-20106未来可以在血液病相关的 贫血和血小板低下的患者人群中，建立起EPO使用后的标准治疗地位（二线）或者 是对EPO高基线人群的标准治疗（一线），未来也有望用于MDS患者的一线治疗。

（三）拓展乳腺癌：患者基数大、用药时间长，药物市场空间大

1. 乳腺癌患者基数大、患者用药时间长，靶向药物空间广阔

（1）乳腺癌当前已成为全球第一大癌种，2020年全球新发226万例。我国乳腺 癌发病率及死亡率虽在全球范围处于较低水平，但人口基数庞大，2022年预计新发 34.1万人；（2）乳腺癌5年生存率长，大基数患者叠加长用药周期，使得乳腺癌药 物空间广阔。我国乳腺癌5年生存率为83.2%，相较其他发达国家仍有提升空间。

临床分期：受益于诊疗水平的提升，乳腺癌患者在早期确诊的比例不断提升。 随时间推移，我国I期乳腺癌的比例逐渐升高，II期比例不断下降，III-IV期乳腺癌则 呈现进行性下降的趋势，确诊为乳腺原位癌的比例随时间推移显著升高。

乳腺癌的靶向治疗以HER2、ER/PR为基础。多数患者为ER/PR阳性，国内患 者中占比为62.0%；我国HER2+患者比例为25.2%；三阴性乳腺癌TNBC患者比例较 低，占比约为12.8%。

针对乳腺癌，公司布局了PI3Kα抑制剂。PI3Kα抑制剂适应症为：PIK3CA突变 的、HR+/HER2-、接受过内分泌治疗后进展的晚期乳腺癌患者；目前全球范围内仅 诺华的Alpelisib获批，公司产品处于I期临床阶段，在国内进度领先。

2. PI3Kα抑制剂：已上市产品选择性待提升，公司进度国内领先

PI3K（磷脂酰肌醇3-激酶）是一种胞内脂质磷酸激酶，由p85调节亚基、p55调 节亚基和p110催化亚基组成。研究发现，PI3K信号通路的过度活跃与肿瘤的发生、 发展有显著的相关性。

根据PI3K的结构特点和底物分子可将其分为I型、II型、III型3类。I型分为IA型和 IB型，IA型由受体酪氨酸激活，根据催化亚基p110的不同又可分为PI3Kα、PI3Kβ 和 PI3Kδ共3个亚型。

IA型PI3K与肿瘤的发生发展密切相关，其中编译PI3Kα的基因PIK3CA是肿瘤中 最常见的突变，PIK3CA突变后在异常激活PI3Kα的同时，还能抑制抑癌基因PTEN 的表达，因此PI3Kα成为抗癌药物研发中极为重要的靶点。

目前，全球范围内仅获批一款PI3Kα抑制剂：诺华的Alpelisib，适应症为PIK3CA突变的、HR+/HER2-、接受过内分泌治疗后进展的晚期乳腺癌患者。

（1）Alpelisib有效性：根据SOLAR-1临床研究的结果，Alpelisib+氟维司群组 （n=169）相比安慰剂+氟维司群组（n=172）mPFS分别为11.0 m vs 5.7 m（HR=0.65， p=0.0013），ORR分别为35.7% vs 16.2%；

（2）Alpelisib缺点：该药仍为ATP竞争性抑制剂，PI3K各亚型之间与ATP的 结合位点几乎相同，当给药浓度增加，不可避免地对其它亚型产生抑制作用，因此 在安全性方面存在限制；

（3）适应症拓展：诺华针对Alpelisib还布局了PIK3CA突变阳性的转移性结直 肠癌、三阴乳腺癌、胃癌、卵巢癌、口咽癌、NSCLC等多个癌种的临床研究。

HS-10352 I期临床验证有效性及远优于同类药物的安全性。（1）公司在2022 年AACR大会上公布了一项单臂、开放标签、剂量递增的I期研究的结果，共入组18 名无标准治疗方案或无法获得或不能耐受标准治疗的HR+/HER2-的晚期乳腺癌患 者，接受不同剂量HS-10352单药的治疗；

（2）有效性：6例PIK3CA突变患者中，ORR为50.0%（6 mg组3例患者确认PR）， DCR为100.0%（6 mg，n = 4；8 mg，n = 2），9个月PFS率为66.7% (95%CI: 28.9%-100.0%)；

（3）安全性及耐受性：18例受试者中，仅2例发生剂量限制性毒性（DLT）， 为3级高血糖症；皮疹发生率较低，均为1-2级；同时，因高血糖导致剂量调整的比 例明显低于同类药物，体现出高血糖可管理可控；

相对比，SOLAR-1研究中，Alpelisib+氟维司群组 vs 安慰剂+氟维司群主要不 良反应发生率为：全部级别皮疹 52% vs 7%，≥3级皮疹 20% vs 0.3%；全部级别 高血糖 79% vs 34%，≥3级高血糖 39% vs 1%。

目前，国内共有7款PI3Kα抑制剂进入临床阶段，国产药物中，公司进度领先。

（四）新一代抗肿瘤产品：布局全新作用机制，全球范围进度领先

B7家族为重要的免疫调节蛋白，包括10个成员，如PD-L1（B7-H1）、PD-L2 （B7-DC）、B7-H3、B7-H4、CD80、CD86等。在细胞免疫反应中，T细胞的增殖 和活化不仅需要T细胞受体TCR识别APC或肿瘤细胞表面MHC提呈的第一信号，还 需要共刺激分子提供的第二信号，B7家族是目前发现的共刺激分子家族之一。

公司针对B7家族布局了B7-H3、B7-H4两个靶点。（1）全球范围内针对B7-H3 靶点的研究进行的比较早，已经取得了不错的临床进展，药物类型包括单抗、ADC、 放射性标记单抗、双抗等；（2）公司B7-H4 ADC产品进度在全球范围内领先。

1. B7-H3 ADC：下一代免疫检查点热门靶点，海内外多家药企积极布局

B7家族中，以B7-H3为靶点的药物是第一批进入临床阶段的，并取得了一些令 人鼓舞的初步结果。实际上，关于B7-H3的作用机制目前为止并不十分明确，可以 作为共刺激、共抑制、促肿瘤或抗肿瘤分子，难辨其“是敌是友”。

B7-H3是一种免疫检查点分子，在恶性肿瘤细胞中广泛表达，并通过多种机制 抑制肿瘤抗原特异性免疫应答。（1）B7-H3常常在各种类型的癌症（包括肺癌、头 颈癌、食管癌、前列腺癌、子宫内膜癌和乳腺癌等）中过度表达，并且在许多肿瘤 类型中与疾病进展和不良预后相关；另外，正常组织中B7-H3的表达量一般较低； （2）B7-H3通过多种机制促进肿瘤进展，包括降低免疫细胞肿瘤浸润密度、抑制NK 细胞介导的肿瘤细胞溶解、增加调节性T细胞浸润、减少效应细胞因子的释放和抑制 主要转录因子的表达。

目前，大多数靶向治疗将B7-H3视为肿瘤中T细胞介导免疫应答的负调节因子， 特异性阻断B7-H3可提供类似于抗CTLA-4单克隆抗体治疗的新靶向治疗。主要药物 形式包括单抗、双抗、ADC、CAR-T等。

第一三共的B7-H3 ADC药物DS-7300 I/II期临床研究中，在70例晚期实体瘤患者 （中位治疗线数为4）中展现出了初步的有效性及良好的安全性。（1）初步疗效结 果显示，15例患者达到部分缓解 (PR)、10为确证的PR，5例为待确证的PR；（2） 未观察到DLT，≥3级TEAE发生率为31.4%。

作为下一代免疫检查点疗法的热门靶点，多家国内外药企积极布局，药物类型 包括单抗、双抗、ADC、放射性标记单抗等，公司产品国内领先。

2. B7-H4 ADC：共抑制性免疫检查点，公司ADC药物有望成为全球FIC

相比B7-H3的“敌友难辨”，B7-H4主要起到共抑制的作用，通过调节T细胞免 疫反应，促进免疫逃逸；同时，B7-H4还通过促进肿瘤细胞增殖、侵袭、转移、抗 凋亡等作用，促进肿瘤的发生及发展。B7-H4在包括乳腺癌、卵巢浆液性癌、子宫 内膜癌和胆管癌在内的一系列实体瘤中过表达，但在正常组织中的表达有限。

目前，全球范围内靶向B7-H4的在研药物梳理远小于B7-H3，公司产品进度在全 球范围内领先。

五、中枢神经领域：历史战绩辉煌，在研布局抑郁症

（一）公司在 CNS 领域深耕多年，渠道成熟，市场需求认知深刻

公司中枢神经领域产品以精神类药物为主，集采前市场份额连续五年全国第一。 （1）公司在中枢神经领域的主要仿制药产品为奥氮平及阿戈美拉汀，带量采购前， 2018年公司精神类药物市占率为9.2%，销售额连续五年全国第一；（2）奥氮平， 作为第二代抗精神病药物，曾是国内抗精神病药物领域第一大品种。公司产品于2001 年首仿上市，2004年纳入医保，2018年12月被纳入“4+7”带量采购。集采前，公司的奥氮平已经取代礼来的原研产品占据主要市场份额，2018年的样本医院市场份 额为58.3%；（3）阿戈美拉汀是抗抑郁药物，公司产品于2014年首仿上市，并在2017 年纳入医保，目前仍是国内唯一一家获批的仿制药。公司产品在上市后迅速取代原 研法国施维雅药厂的市场份额，并占据绝对的主导，2021年样本医院市场份额为 94.0%。

产品研发方面，公司对市场需求认知深刻。（1）仿制药时代，公司成功选择奥 氮平及阿戈美拉汀两个重磅品种，做到国内精神类药物龙头；（2）在研产品方面， 公司在抑郁症领域深度布局，若产品能成功获批上市，将有望凭借已有的销售渠道 快速放量为重磅品种。

（二）HS-10353：GABA 受体正向调节剂，海外同靶点药物 III 期临床已 达终点

抑郁症发病机制之一是由于GABA缺乏。（1）γ-氨基丁酸简称GABA，是一种 天然的小分子氨基酸，也被称为非蛋白质氨基酸，是中枢神经系统中主要的抑制性 神经递质；（2）有研究发现抑郁症患者血浆、脑脊液和大脑皮质中GABA水平降低， 由此推测抑郁症发病机制之一是由于GABA缺乏，导致其下游单胺类神经传递的改 变。

GABA的抗焦虑作用主要依赖于与GABAA受体的结合，GABAA受体正向调节 剂治疗抑郁已在临床应用数十年。（1）苯二氮卓类药物是GABAA受体正向调节剂， 其与GABAA受体结合后，能够促进GABA与GABAA受体结合，从而达到治疗抑郁的 作用；（2）然而，苯二氮卓类药物在抑郁障碍患者中的使用可增加不良反应的发生 风险，并对患者临床结局产生负性影响（包括可延长抑郁障碍患者病情缓解的时程、 加重抑郁症状等）。

SAGE-217是新一代GABAA受体正向变构调节剂，公司自研HS-10353为其同 靶点药物。（1）Sage Therapeutics的布瑞诺龙可看作SAGE-217的上一代药物，已 被FDA于2019年批准用于治疗产后抑郁症，验证了新一代GABAA受体正向变构调节 剂的成药性。但其口服生物利用度极低，给药方式是连续静脉输注60小时以上，依从性较差；（2）SAGE-217是一种神经活性类固醇，在布瑞诺龙的基础上进行了结 构的改进，转化为了口服剂型。机理上，相对于苯二氮卓类药物，SAGE-217能够 同时增强突触和突触外GABAA受体的活性，差异化的作用机制使其在治疗抑郁症的 有效性及安全性方面存在着更大的潜力。

SAGE-217治疗重度抑郁症（MDD）的III期临床已达主要终点。WATERFALL 研究共入组了543名HAMD-17评分总分在24分以上的重度抑郁症患者，这些患者被 随机分为两组，分别接受SAGE-217 50mg（N=266）或安慰剂（N=268）的治疗。 （1）主要终点为HAMD-17评分总分较基线变化情况。第15天时，相比安慰剂，服 用SAGE-217的患者抑郁症状具有统计学意义上的显著改善；（2）在服用药物的第 3天、第8天、第12天和第15天的HAMD-17评分结果显示，SAGE-217见效非常迅速， 在第3天时即有明显的效果；（3）在第15天时使用SAGE-217的见效的人群,在第42 天时仍然保持了87.6%的反应，证明其治疗效果是可持续的；（4）SAGE-217总体 安全性及耐受性良好。

六、抗感染领域：两款新药已上市，在研第四代抗真菌 药潜力大

（一）艾米替诺福韦：全新替诺福韦前药，将成为乙肝科室唯一创新药

1. 乙肝抗病毒药物市场空间广阔，核苷（酸）类抗病毒药物为指南推荐首选

我国乙肝发病率高，临床需求缺口巨大。（1）全球共有约3亿的乙肝感染者， 其中被诊断出的感染者占比约10%，需要抗病毒治疗的患者共有9400万人，而只有 480万患者得到了治疗；（2）根据WHO的统计，目前我国慢性乙肝感染者约8700 万人，其中慢性乙肝患者2000-3000万人，接受治疗的患者数仅240万人。

乙肝无法根治，长期用药使抗病毒药物市场空间广阔。（1）乙肝病毒（HBV） 进入肝细胞后，病毒的DNA会以双链形式长期存在于肝细胞核内（cccDNA）。病毒 的复制以细胞核内的DNA为模板，生成RNA并在细胞质内翻译病毒蛋白、反转录 DNA，最后完成复制的过程；（2）核苷（酸）类似物的作用机制在于阻止病毒RNA 向DNA反转录的过程，这一机制使得其无法作用到细胞核内的cccDNA，也就无法达 到根治的目的；（3）由于乙肝患者需要长期服药，因此治疗乙肝的抗病毒药物市场 空间十分广阔。

针对乙肝初治患者，指南推荐首选核苷（酸）类抗病毒药物。（1）根据《慢性 乙型肝炎基层诊疗指南（2020版）》，推荐乙肝初治患者首选恩替卡韦、替诺福韦 酯及丙酚替诺福韦三款核苷（酸）类抗病毒药物；（2）更早上市的阿德福韦、替比 夫定及拉米夫定，因其安全性及易引起耐药等问题，已不被指南推荐；（3）核苷（酸） 类抗病毒药物可强效抑制病毒复制，改善肝脏炎症，安全性较好，总体的耐药率发 生较低，长期应用可显著减低肝硬化并发症和HCC的发生率，减低肝脏相关和全因 死亡率。

国内四款主要核苷（酸）类抗病毒药物，三款已集采或即将集采，公司的艾米 替诺福韦是乙肝科室唯一创新药。（1）恩替卡韦与富马酸替诺福韦酯均被纳入“4+7” 带量采购；（2）丙酚替诺福韦专利已于2021年7月到期，目前已上市12款仿制药， 预计将很快被纳入集采；（3）艾米替诺福韦于2021年6月获批上市，与丙酚替诺福 韦相同，均为替诺福韦前药，是目前乙肝科室的唯一创新药。

2. 艾米替诺福韦：全新替诺福韦前药，副作用更小，临床治愈率更高

（1）靶向：艾米替诺福韦与丙酚替诺福韦（TAF）同为替诺福韦前药，相比替 诺福韦酯（TDF），在血浆中的稳定性更好。进入肝细胞后，艾米替诺福韦被水解 为替诺福韦（TFV）从而发挥作用。因此，艾米替诺福韦可减轻系统性TFV暴露， 更高效地在肝细胞中发挥作用。

（2）有效性：相比替诺福韦酯，十分之一剂量即可达到相同疗效。一项随机、 双盲的III期临床主要临床终点为48周病毒学完全应答率（HBV DNA < 20 IU/mL）， 结果显示，艾米替诺福韦（25mg QD）相比替诺福韦酯TDF（300mg QD）疗效非劣。

（3）安全性：更低用药剂量，保证更高的骨骼及肾脏安全性。相比TDF，艾米 替诺福韦组患者，48周脊柱骨质密度（BMD）较基线下降程度更低；48周血清肌酐 较基线变化更小。

安全性是衡量乙肝药物的重要因素，艾米替诺福韦将成为主流选择。（1）乙肝 患者需常年用药，随着年龄增长，患者肝脏的质量和功能下降，机体代谢能力、其 他脏器功能也随之降低，因此对毒素、药物的耐受能力下降，对药物的安全性要求 增加；（2）乙肝患者中，中老年患者群比例高，患者经常合并其他慢性疾病，这些 疾病本身或治疗用药可能对患者的机体造成损伤，间接干扰到慢性乙肝的治疗。

3. 艾米替诺福韦销售峰值有望达到25亿元

预计艾米替诺福韦销售峰值有望达到25亿元。（1）根据WHO的统计，我国慢 性HBV感染者为8700万人，其中慢性乙肝患者2000-3000万人；（2）2021年医保谈判后，降价42.9%；预计2023年医保续约，价格进一步下降35%；（3）预计替诺 福韦前药渗透率在2032年达到34%；艾米替诺福韦在替诺福韦前药中的市场份额在 2026年达到35%，之后逐步下降。

（二）迈灵达：抗厌氧菌的优选，完成入院后将快速放量

吗啉硝唑（商品名：迈灵达）是第三代硝基咪唑类抗生素。（1）硝基咪唑类抗 生素具有抗厌氧菌谱广、杀菌作用强、价格低、疗效好的优点，与其他抗菌药物广 泛联合应用于临床各个系统的厌氧菌与需氧菌混合感染；（2）吗啉硝唑是第三代硝 基咪唑类抗菌药，于2014年获批上市，用于治疗盆腔炎、阑尾炎等厌氧菌感染性疾 病；（3）与第一代甲硝唑以及第二代替硝唑相比，第三代具有起效更快、体内分布 更广、抗菌活性更强、疗效持续时间更长、耐受性更好的优点。

吗啉硝唑疗效非劣于同为第三代的奥硝唑，安全性优于奥硝唑。（1）妇科盆腔 炎：III期临床中，吗啉硝唑与奥硝唑组的的临床治愈率分别为94.29% vs 80.65%， 吗啉硝唑组疗效非劣于对照组；吗啉硝唑不良反应发生率较对照组更低（24.40% vs 39.41%，P<0.05）；（2）化脓性阑尾炎、坏疽性阑尾炎：III期临床中，吗啉硝唑组疗效非劣于对照组，不良反应发生率较对照组更低（11.47% vs 18.72%，P<0.05）。

公司在抗感染领域积累多年，经验丰富。公司在抗感染领域除迈灵达外，还有 多款仿制药，包括注射用替加环素（2012年获批）、利奈唑胺葡萄糖注射液（2015 年获批）、注射用米卡芬净钠（2018年获批），且均占据着较高的市场份额。多年 深耕使公司在抗感染领域获得了丰富的商业化经验。

吗啉硝唑纳入医保后迅速放量，独家品种保证价格体系的维持。（1）作为抗生 素类药物，吗啉硝唑在2017年进入医保后开始迅速放量，2021年样本医院销售额达 到2.28亿元，同比增速24.6%，已成为销售额最高的硝基咪唑类抗生素药物；（2） 2019年医保续约谈判，价格仅下降8.5%；2021年续约未降价。

（三）Ibrexafungerp：第四代抗真菌药物，具备重磅炸弹的潜力

2021年2月，公司从Scynexis引进Ibrexafungerp在国内研发及商业化的权利， 将向Scynexis支付1000万美元的首付款加潜在的里程碑付款及提成。

Ibrexafungerp是全球首创、作用机制全新的第四代新型三萜类抗真菌剂。（1） β-(1,3)葡聚糖是许多致病真菌细胞壁的基本成分，抑制其合成能够有效杀菌；（2） 哺乳动物细胞不存在细胞壁，因此不存在脱靶风险；（3）Ibrexafungerp具有广谱抗 真菌应用前景，从社区中的阴道酵母菌感染，到院内威胁生命的侵袭性真菌感染， 均有较好的抑制性。

Ibrexafungerp相比前三代抗真菌药物优势明显，能够有效解决未满足的临床 需求。（1）Ibrexafungerp vs 棘白素类：二者酶抑制特性不同，Ibrexafungerp对 大多数棘白素类耐药菌有效；Ibrexafungerp在与真菌感染相关的关键组织中广泛分部，通常组织浓度比血浆浓度高几倍，而棘白菌素的组织分布有限，组织浓度不会 高于血浆浓度；（2）Ibrexafungerp vs 唑类&多烯类：对唑类及多烯类耐药菌具 有活性；安全性更好；药物相互作用的风险更低；阴道pH（4.5）活性更高；联合用 药具有协同性；（3）Ibrexafungerp给药途径：可做成口服及静脉剂型，适合院内 及院外的用药场景，应用前景广阔。

美国VVC适应症已获批，由念珠菌（包括耳念珠菌）和曲霉属等真菌引起的院 内感染的多项适应症快速推进中。（1）社区用药：Ibrexafungerp的口服剂型在美 国已经于2021年6月获批，用于治疗霉菌性阴道炎（acute VCC）；预防复发VVC 的III期临床已取得较好的数据结果，sNDA将于2022上半年提交，并预计在2022年 下半年获批上市；（2）医院用药：积极拓展各种真菌感染疾病，包括SoC不耐受的 真菌病、侵入性念珠菌感染、侵袭性肺曲霉病等。

Ibrexafungerp是目前唯一一款治疗VVC的口服非唑类药物，仅需服药一天， 能够解决广泛疾病严重程度的阴道酵母菌感染。全球约70%-75%的女性一生中至少 经历一次阴道酵母菌感染，该领域自1990年起无创新疗法。阴道酵母菌感染临床表 现为外阴瘙痒、灼痛等，严重影响生活质量。目前常见疗法为局部外用或口服唑类 抗真菌药，临床应用受限，抗真菌药耐药性持续上升，因此患者需要更加安全有效 的抗真菌创新疗法，临床医疗需求迫切。

Ibrexafungerp治疗VVC适应症的获批基于VANISH 303及VANISH 306两项III 期临床研究。两项试验中，与安慰剂相比，Ibrexafungerp在主要终点（8-14天CCR） 和关键次要终点（21-29天CCR）方面具有高度统计学优势，同时，安全性和耐受性 良好。

预防复发霉菌性阴道炎（rVVC）的III期临床CANDLE研究已达到临床终点。（1） 该研究共入组260名rVVC患者，在接受3天的氟康唑治疗后，随机分组，分别继续接 受六个月、每月一天Ibrexafungerp或安慰剂的治疗；（2）24周时，实验组与对照 组无复发患者的比例分别为65.4% vs 53.1%（p=0.02），三个月的随访中， Ibrexafungerp效果仍显著优于安慰剂（p=0.034）；（3）Ibrexafungerp安全性及耐 受性良好，未出现严重药物相关AE，未出现因AE停药。

FURI研究及CARES研究中期结果，可有效治疗数种真菌感染引起的院内感染。 （1）FURI研究：84名标准疗法难治/不耐受的侵袭性真菌感染的患者，接受 Ibrexafungerp的治疗后62.2%的患者达到CR或PR；（2）CARES研究：10名耳念 珠菌感染的住院患者，ORR为80%。

国内进度：III期临床已获批。2021年12月，Ibrexafungerp治疗VVC的III期临床 获得NMPA批准，公司将尽快推进该药的临床。

七、代谢及其他：推动国内用药结构长效化升级

（一）糖尿病：洛塞那肽快速放量，在研 GLP-1/GIP 有潜力重构格局

1. 我国糖尿病患者基数大，糖尿病药物市场空间广

我国是糖尿病第一大国，患者预后较差，糖尿病药物市场空间广阔。（1）根据 IDF的统计，2021年我国糖尿病患者共1.41亿人，年龄调整发病率为10.6%；（2） 糖尿病患者死亡风险更高，预期寿命短8年，且各类糖尿病并发症风险高，严重影响 患者生活质量；（3）糖尿病患者未满足市场大，根据IDF的统计，目前全球接受治 疗的糖尿病患者占比仅约30%；（4）根据弗若斯特沙利文的统计，2022年我国糖 尿病药物市场规模预计为1038亿元，并有望在2030年达到2592亿元。

指南推荐2型糖尿病治疗要点及路径。（1）二甲双胍为T2DM患者控制高血糖的一线用药，以及药物联合中的基本用药；（2）磺脲类药物、格列奈类药物、α糖苷酶抑制剂、TZD、DPP-V抑制剂、SGLT-2抑制剂、GLP-1RA、胰岛素，是二 甲双胍的主要联合用药；（3）无论HbA1c水平是否达标，T2DM患者合并ASCVD、 ASCVD高风险、心力衰竭或慢性肾脏病，建议首先联合有心血管疾病和慢性肾脏病 获益证据的GLP-1RA或SGLT-2抑制剂。

2. 洛塞那肽：首款国产长效GLP-1RA，将受益于糖尿病用药结构升级快速放量

GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）能模拟GLP-1生理作用，解决人GLP-1半衰期过短的问题。（1）GLP-1RA通过激活GLP-1受体以葡萄糖浓度依赖的方式刺激胰岛 素分泌和抑制胰高糖素分泌，同时增加肌肉和脂肪组织葡萄糖摄取，抑制肝脏葡萄 糖的生成而发挥降糖作用，并可抑制胃排空，抑制食欲；（2）GLP-1受体广泛分布 于胰岛细胞、胃肠道、肺、脑、肾脏、下丘脑、心血管系统、肝脏、脂肪细胞和骨 骼肌等。

GLP-1RA临床优势明显：可有效降低血糖，能部分恢复胰岛β细胞功能，降低 体重，改善血脂谱及降低血压。

（1）GLP-1RA可单独使用或与其他降糖药物联合使用，能有效降低T2DM患者 HbA1c；

（2）GLP-1RA单药或联用，能有效改善T2DM患者空腹及餐后2h血糖；

（3）GLP-1RA显示出良好的心血管获益。包括全球56004例患者的7项大型临 床研究荟萃分析显示，相比安慰剂，GLP-1RA能够有效降低T2DM患者心血管疾病、 死亡及肾脏疾病的风险。

（4）GLP-1RA联合生活方式改善，能有效帮助肥胖或超重人群降低体重；

（5）GLP-1RA可延迟患者使用胰岛素的时间；GLP-1RA与基础胰岛素的复方 制剂，在胰岛素使用剂量相同或更低的情况下，降糖效果优于基础胰岛素，并且能 减少低血糖风险，避免胰岛素治疗带来的体重增加等不良反应。

安全性：GLP-1RA的主要不良反应为轻/中度的胃肠道反应，包括腹泻、恶心、腹 胀、呕吐等。这些不良反应多见于治疗初期，随着使用时间延长，不良反应逐渐减轻。

我国已上市8款GLP-1RA。（1）按照药代动力学分类：短效制剂包括艾塞那肽、 利拉鲁肽、利司那肽、贝那鲁肽；长效制剂包括艾塞那肽周制剂、度拉糖肽、聚乙二醇 洛塞那肽和索马鲁肽；（2）按照分子结构的特点分类：基于美洲蜥蜴唾液多肽Exendin-4 结构合成的艾塞那肽、利司那肽和聚乙二醇洛塞那肽，与人GLP-1氨基酸序列同源性相 对较低；基于人GLP-1结构，通过少数氨基酸残基替换、加工修饰得到的，包括利拉鲁 肽、贝那鲁肽、度拉糖肽、索马鲁肽。

2021年全球GLP-1RA市场规模为154亿美元，仍处于快速增长阶段。（1）2010 年利拉鲁肽的上市，推动全球GLP-1RA市场迅速增长至40亿美元体量；（2）长效 制剂度拉糖肽及索马鲁肽的上市，推动全球GLP-1RA市场的第二波增长，迅速扩容 至百亿美元级别；（3）口服索马鲁肽的上市、减肥适应症的获批，将进一步推动全 球GLP-1RA市场维持高速增长。

我国糖尿病用药格局亟待升级。（1）发达国家：按照销售额计算，GLP-1RA 市场份额21年已达到25%；按照治疗患者数，GLP-1RA占比8%；（2）中国：2021 年，我国样本医院销售额，GLP-1RA占比仅9.5%。

全球长效GLP-1RA已基本完成对短效制剂的取代，2021年长效制剂占比79%， 国内用药长效化升级在即。

短效制剂利拉鲁肽纳入医保后迅速放量，以此类推，2020年开始纳入医保的长 效制剂已进入快速放量期。（1）利拉鲁肽在2017年纳入医保后开始高速增长，2021 年样本医院销售额5.01亿，同比增长60.5%，维持较高增速；（2）长效制剂聚乙二 醇洛塞那肽与度拉糖肽均在2020年被纳入医保，参照全球用药结构，长效制剂将开 始对短效制剂的取代；（3）国内长效GLP-1RA当前空白市场较大，各产品间竞争 不明显，处于共同做大市场的阶段。

预计聚乙二醇洛塞那肽有望在2025年达到25亿销售峰值。（1）根据IDF的统计， 2021年我国糖尿病患者共1.41亿人，预计将在2030年达到1.64亿人；（2）根据《中 国2型糖尿病防治指南（2020年版）》，我国2型糖尿病占全部糖尿病患者的比例为 93%；（3）根据2019年8月新华社中国经济信息社与美年健康联合发布的《健康中 国·体检大数据糖尿病地图》，全国体检人群成人糖尿病知晓率为35.41%，预计随 着我国整体医疗水平的提升及体检的普及，这一比率将每年增加1%；（4）预计我 国GLP-1RA渗透率有望在2026年增长到2.6%，同时长效制剂不断完成对短效制剂 的取代，在2030年达到70%；（5）预计洛塞那肽2023年医保续约，并进一步降价 35%。

3. GLP-1R/GIPR双靶点激动剂：有望成为下一代糖尿病治疗药物

理想的糖尿病治疗药物能够持续有效控制血糖，具有极低的低血糖风险，不增 加或降低体重，能够改善β细胞功能，延缓疾病进程。糖尿病治疗药物的发展趋势也 是如此，GLP-1R/GIPR双靶点激动剂有望成为下一代药物。

组合GLP-1R与GIPR两个靶点协同性强。（1）肠促胰素是小肠内分泌细胞可 产生的一种激素，能在进餐或者口服葡萄糖后促进胰岛素的分泌；它可以调节3. GLP-1R/GIPR双靶点激动剂：有望成为下一代糖尿病治疗药物 理想的糖尿病治疗药物能够持续有效控制血糖，具有极低的低血糖风险，不增 加或降低体重，能够改善β细胞功能，延缓疾病进程。糖尿病治疗药物的发展趋势也 是如此，GLP-1R/GIPR双靶点激动剂有望成为下一代药物。 组合GLP-1R与GIPR两个靶点协同性强。（1）肠促胰素是小肠内分泌细胞可 产生的一种激素，能在进餐或者口服葡萄糖后促进胰岛素的分泌；它可以调节

在研产品格局：（1）全球范围内，礼来的Tirzepatide进度最快，治疗2型糖尿 病患者适应症的NDA已于2021年9月提交，并获得了优先审评资格；（2）国内格局 方面，公司的产品为国产最快，进度仅次于Tirzepatide。

Tirzepatide头对头对比索马鲁肽、德谷胰岛素、甘精胰岛素在降糖和减重方面 都表现出优效。

（1）相比所有的对照组，Tirzepatide组患者HbA1c降低幅度更大；Tirzepatide 组达到HbA1c<7%患者最高比例达到97%，达到HbA1c<5.7%患者最高比例达到 62%；

（2）相比所有的对照组，Tirzepatide组患者体重下降幅度更大；SURPASS系 列研究中，Tirzepatide组体重下降至少15%的患者最高比例达到15%；

（3）安全性方面，Tirzepatide整体与GLP-1RA相同，最常见的不良事件为胃 肠道相关不良事件，主要发生在剂量爬坡阶段；AEs导致治疗终止的发生率在3%-11% 之间；Tirzepatide组患者低血糖的发生率更低；

（4）Tirzepatide也显示出了更好的心血管获益，SURPASS系列研究的合并数 据分析显示，MACE-4的HR为0.81（97.85% CI，0.52-1.26）。SURPASS-2研究中， 相比索马鲁肽，Tirzepatide对糖尿病患者血脂的改善作用更强。

（二）培莫沙肽：首款国产长效 EPO，一月一次给药超长效

我国肾性贫血发病率高，患者基数大。（1）肾性贫血又称CKD相关贫血，是 指由慢性肾脏病（CKD）引起的贫血。我国目前是CKD第一大国，发病率约为11.62%， 患者人数为1.63亿；CKD患者进展到终末期需要进行透析治疗；（2）近年来，国内 肾病知晓率逐年提升，同时导致CKD的糖尿病、高血压等疾病的发病率也不断上升， 致使国内透析患者数快速增加。CKD患者中，98.2%的透析患者为合并贫血，52.1% 为非透析患者合并贫血；（3）肾性贫血是影响CKD患者生活质量、增加其心血管疾 病及死亡风险的主要因素。尽早进行贫血筛查并治疗，能够改善CKD患者的生活质 量，降低患者心血管疾发生的风险，延缓其肾衰竭进程，使其显著获益。

重组人促红素（rhEPO）是治疗肾性贫血的一线用药。（1）肾性贫血发病的 主要机制是源于促红素的缺乏。进行贫血治疗能改善患者生活质量，降低患者心血 管疾发生的风险，延缓其肾衰竭进程，使患者显著获益；（2）EPO治疗能促进红细 胞的生成，并提高血红蛋白水平，目前是治疗肾性贫血的一线用药。

我国短效EPO已完成进口替代，长效化升级在即。（1）目前，我国EPO仍以 短效为主，并已基本完成进口替代。2021年，三生制药的rhEPO销售额11.20亿元， 占国内市场份额约42.4%；（2）短效EPO患者需要频繁注射，依从性较差；相对而 言，长效制剂具有半衰期长、稳定性高、患者依从性好等优势。国际市场上，长效 EPO已基本完成对短效制剂的取代，2021年占比约为66.8%。

目前我国已有两款进口长效EPO制剂上市。（1）罗氏的甲氧聚二醇重组人促红 素注射液（商品名：美信罗）于2018年在国内获批上市，长效化手段为甲氧聚乙二 醇化，注射频率为每月一次，是目前已上市产品找那个唯一一款一月一次的长效制 剂；该药2021年全球销售额为4.76亿美元；（2）安进与协和发酵麒麟共同研发的达 依泊汀α于2020年在国内获批，协和发酵麒麟负责其在国内的上市及销售；该药长 效化手段为糖基化修饰，注射频率为每周一次；该药2021年达依泊汀α全球总销售 额为15.38亿美元。

公司的培莫沙肽为国产最快，唯一一款一月一次给药，有望2022年下半年获批 上市。（1）培莫沙肽治疗透析贫血患者的适应症已提交上市申请；非透析患者的III 期临床也已招募完成，预计2022年提交sNDA，进度预计领先国内其他企业2年时间， 先发优势明显；（2）培莫沙肽用药频率为没月给药一次，而其他国产长效EPO均为 一周或两周给药一次，依从性方面培莫沙肽更好。

培莫沙肽销售峰值有望达到15亿元。（1）根据CNDRS的统计，2020年我国血 液透析在透患者数为69.3万人，新增14.4万人；2019年腹膜透析在透患者数10.3万 人，新增1.4万人；（2）随着培莫沙肽作为首款国产长效EPO获批，长效制剂将逐 步替代短效产品，2030年长效占比有望达到55%；（3）预计培莫沙肽2022年下半 年获批，并在年底纳入医保；预计第一次医保降价40%，第二次续约降价20%。

八、自身免疫疾病：抗 CD19 单抗针对未满足临床需求， TYK2 抑制剂国内进度领先

（一）自身免疫性疾病市场：患病群体庞大，未满足需求高

自身免疫性疾病与很多因素有关，具有复杂的机制和多样化的临床表现。基于 我国庞大的人口，中国市场拥有一个庞大的自身免疫性疾病患者群。

目前，全国2亿患者仅7000名专科医生，国家不断加强对风湿免疫类疾病的重 视程度，近年来正迅速加强学科建设，未来空间广阔。2019年，国家卫健委印发《印 发综合医院风湿免疫科建设与管理指南（试行）》，指出：具备条件的三级综合医 院原则上应当设立独立科室，科室名称统一为风湿免疫科；鼓励有条件的二级综合 医院和其他类别的医疗机构设立独立的风湿免疫科。

根据弗若斯特沙利文的数据，中国自身免疫性疾病医药市场预计将在2025年达 到87亿美元，并在2030年达到247亿美元的规模。

（二）伊奈利珠单抗：新一代 B 细胞耗竭剂，罕见病症潜力巨大

1. B细胞耗竭疗法：自免领域展现出巨大潜力

B细胞在多种自免疾病及自身炎症性疾病的致病机理中起到重要的作用。（1） B细胞在免疫系统中一个重要作用是产生抗体，正常状态下，这些抗体仅攻击外来病 原体；自免患者体内，这些抗体会攻击人体自身组织，导致疾病的发生；（2）通过 产生细胞因子、趋化因子，以及与T细胞相互作用，B细胞在健康的炎症反应中起到 重要的作用。但过量的B细胞会导致T细胞激活的延长，进而导致正常组织被破坏。

B细胞耗竭疗法在治疗自免疾病方面有着巨大的潜力。（1）抗CD19单抗、抗 CD20单抗：通过与B细胞表面特异表达的CD19/CD20结合，清除B细胞的作用，达 到治疗自免疾病的作用。代表性药物包括利妥昔单抗、伊奈利珠单抗等；（2）靶向 BAFF（B细胞激活因子）或其受体：阻止BAFF与其受体结合，总而阻断BAFF对B 淋巴细胞增生和T淋巴细胞成熟的促进作用，达到治疗多种自身免疫性疾病的目的。 代表性药物包括贝利尤单抗（BLyS）、泰它西普（BLyS/APRIL）、Ianalumab（BAFF-R）； （3）BTK抑制剂：主要应用在MS，代表药物包括奥布替尼等。

2. 伊奈利珠单抗：半年给药一次的抗CD19单抗，能够有效耗竭B细胞

2019年5月，公司从Viela Bio（已被Horizon Therapeutics收购）获得伊奈利珠单抗（Inebilizumab）中国区的权益，首付款、里程碑款共计2.2亿美元。2002年3 月，治疗AQP4阳性NMOSD患者的适应症获批上市。

伊奈利珠单抗具有强大的B细胞耗竭能力，同时给药剂量、给药频率较低。（1） 伊奈利珠单抗是人源化的抗CD19单抗，能够与CD19高效结合并耗竭多种B细胞， 从根本上减少自身抗体的产生，达到治疗自身免疫病的目的。经过伊奈利珠单抗治 疗后，B细胞在4周内降低到低于基线10%的水平；（2）伊奈利珠单抗单次给药300 mg，每6个月给药一次，相比于其他一周给药一次的产品，依从性更好。

对于耗竭B细胞，靶向CD19优于CD20。相比CD20，CD19在成浆细胞及浆细 胞也有直接表达，因此在B细胞耗竭效用上，靶向CD19优于CD20。

美国研发进度：NMOSD已于2020年获批上市，治疗IgG4相关疾病、重症肌无 力及系统性硬化症的III期临床均顺利推进中

3. 视神经脊髓炎谱系疾病：伊奈利珠单抗首个适应症已获批

视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）是一种罕见、严重、反复发作的神经炎性 自身免疫性疾病。（1）NMOSD会导致免疫系统攻击人体自身视神经、脊髓及脑干， 导致不可逆转的失明、瘫痪、感觉丧失、膀胱及肠道功能障碍、神经疼痛及呼吸衰 竭；（2）根据弗若斯特沙利文报告，2020年，我国NMOSD患者数约4.89万人，并 有望在2025年达到5.12万人，在2030年增长到5.26万人；（3）~80% NMOSD患者 是AQP-4抗体阳性。

III期临床N-Momentum研究表明：（1）通过伊奈利珠单抗的B细胞耗竭，能够 降低攻击自身器官及致残的风险。随访时间197天，AQP-4抗体阳性患者中，伊奈利 珠单抗组（N=161）与安慰剂组（N=52）患者复发率分别为11.2% vs 42.3% （p<0.0001），HR (95% CI)为0.227 (0.121, 0.423)，相比安慰剂，复发的风险降 低了72.8%；（2）长期跟踪数据显示，接受伊奈利珠单抗治疗≥4年的患者中，复 发率仅12.3%，表明伊奈利珠单抗疗效至少能够维持4年；（3）对于7名利妥昔治疗 期间复发的患者，改用伊奈利珠单抗治疗后，在平均2.5年的随访期内均未复发。

与其他已上市药物对比，伊奈利珠单抗是全球唯一一款半年一次给药的NMOSD 药物，患者依从性更好。国内格局方面，目前仅伊奈利珠单抗一款产品获批；在研 产品中，泰它西普进度最快，处于III期阶段。

4.适应症积极拓展：重症肌无力及IgG4相关疾病国内已进入III期

目前，翰森制药的合作伙伴Horizon Therapeutics正积极推进伊奈利珠单抗治疗 重症肌无力（MG）及IgG4相关疾病（IgG4-RD）的III期临床。

重症肌无力III期临床顺利推进，有望2024年数据读出。（1）重症肌无力（MG） 是一种神经肌肉疾病，其潜在的发病机制与视神经脊髓炎谱系疾病高度相似，即浆 母细胞或浆细胞分泌的自身抗体起关键致病作用；（2）根据弗若斯特沙利文报告， 2020年我国重症肌无力患者数约20.65万人，并预计将在2030年达到22.30万人；（3） 目前，全球范围内仅依库珠单抗及FcRn拮抗剂Efgartigimod获批治疗重症肌无力； 伊奈利珠单抗治疗重症肌无力的III期全球多中心临床正快速推进中，有望在2024年 获得初步临床数据。

IgG4相关疾病（IgG4-RD）一线用药仍为糖皮质激素，伊奈利珠单抗III期临床 有望2023年数据读出。（1）IgG4-RD常见的临床表现是显著升高的血清IgG4水平 和肿块样病灶，肿块样病变和持续性免疫炎症反应导致的纤维化可对受累脏器及其 周围组织造成压迫和不可逆的损伤，甚至器官功能衰竭；（2）多种机理造成的B细 胞功能紊乱是IgG4-RD的主要病因，目前标准疗法为糖皮质激素，复发难治患者可 选用利妥昔单抗（off-label）；（3）目前全球范围内尚无治疗IgG4相关疾病的药物 上市，伊奈利珠单抗的进度在国内及美国均处于领先地位。

5. 国内研发顺利推进，有望受益于罕见病政策支持

国内进度方面，伊奈利珠单抗用于治疗NMOSD的NDA申请于2020年10月获得 NMPA受理，于2022年2月进入行政审批阶段，上市在即；治疗IgG4-RD及MG的两 个全球多中心III期临床，也将于近期开启国内患者入组。

与美国相比，国内罕见病药物市场处于起步阶段，国家政策积极推动罕见病药 物可及性及可负担性的提升。（1）美国是最早鼓励罕见病研发的国家，在美国开发 的新药如果获得罕见病认证，有诸多优惠政策，包括上市后享有7年市场独占权、免 除NDA/BLA申请费（近300万美金）、临床研究费用享受25%税收减免以及可能免 除部分临床数据的申报要求；美国上市的新药有近一半获得过孤儿药认定；（2）国 内陆续出台了相关政策来鼓励开发罕见病用药。a.获得优先审评：审评时限由200日 变为130日，其中临床急需的境外已上市的罕见病药品审评时限为70日；b.可以申请 《临床急需境外新药审评审批工作程序》，境外上市的罕见病用药；c.加速进入医 保；（3）伊奈利珠单抗三个适应症均归为罕见病，有望受益于国家对罕见病的政策 支持。

6. 伊奈利珠单抗峰值销售额有望达到15亿元

预计伊奈利珠单抗峰值销售额有望达到15亿元。（1）根据弗若斯特沙利文报 告，2020年，我国NMOSD患者数约4.89万人，并有望在2025年达到5.12万人，在 2030年增长到5.26万人；~80% NMOSD患者是AQP-4抗体阳性；（2）预计伊奈利 珠单抗年用药费用为55万元/年，并在2022年底纳入医保，并降价50%到27.5万/年； 并预计在2024年续约，进一步降价25%；（3）生物制剂治疗NMOSD的渗透率有望 在2030年达到30%，预计伊奈利珠单抗将在24年之前独占市场，之后随竞品上市市 场份额逐步下降，在2030年降至40%的水平；（4）根据弗若斯特沙利文报告，2020 年我国重症肌无力患者数约20.65万人，并预计将在2030年达到22.30万人；（5） 生物制剂治疗NMOSD的渗透率有望在2030年达到4%，预计伊奈利珠单抗将在2024 年获批上市，并占据45%的市场份额，之后逐步下降至30%的水平；（6）预计NMOSD、 gMG、IgG4-RD三个适应症的销售峰值有望达到9亿元、4亿元、4亿元；三项适应 症销售峰值有望在2030年达到18亿元；（7）预计gMG及IgG4-RD适应症的上市概 率为70%。

（三）TYK2 抑制剂：有望成为自免疾病领域的“game changer”

JAK抑制剂存在严重的安全性问题。（1）JAK激酶（Janus激酶）家族包括JAK1、 JAK2、JAK3和TYK2四个成员，其介导的JAK-STAT通路是人体最重要的炎症通路 之一，与多项自身免疫性疾病的发病相关，通过干扰酶信号通路，JAK抑制剂可用 于帮助治疗癌症和炎症性疾病；（2）JAK家族一方面与多种免疫炎症疾病和癌症相 关，另一方面又介导超过60种细胞因子信号转导，在正常生理活动中具有广泛而重 要的作用。因此，虽然在治疗炎症性疾病和肿瘤领域显示出良好的疗效，但泛JAK 抑制剂存在着严重的安全性问题。

FDA对治疗慢性炎症的JAK抑制剂，包括托法替尼、巴瑞替尼、巴瑞替尼，给 予黑框警告：提示这些药物会提高癌症、血栓、严重心脏事件和死亡的风险。

特异性的JAK1抑制剂包括乌帕替尼和阿布昔替尼，同样被FDA给予黑框警告： 警示使用乌帕替尼可能导致严重感染、恶性肿瘤、血栓形成等严重性安全问题。

TYK2抑制剂相比JAK抑制剂能有效降低毒副作用。（1）TYK2主要介导IL-23、 IL-12和I型IFN驱动的信号通路，参与多种免疫相关疾病的病理过程；（2）TYK2 抑 制剂通过选择性地抑制TYK2的激活，阻断IL-23、IL-12、I型IFN等炎性细胞因子的 信号传导，在发挥对自身免疫性疾病和慢性炎症性疾病的治疗作用的同时，相比JAK 抑制剂，能有效降低毒副作用。

TYK2抑制剂有望成为自免疾病领域的“game changer”。（1）银屑病： BMS-986165是全球范围内进度最快的TKY2抑制剂，治疗中重度斑块性银屑病的III 期临床POETYK PSO-1研究中，BMS-986165疗效头对头击败安慰剂及阳性对照药 PED4i阿普斯特，且安全性及耐受性良好；（2）BMS针对该药目前正在积极拓展适 应症，处于临床阶段的包括银屑病性关节炎、狼疮性肾炎、系统性红斑狼疮、克罗 恩病、溃疡性结肠炎等自免疾病；（3）TKY-2抑制剂疗效好、安全佳、适应症覆盖 广，有望成为自免疾病领域的“game changer”，有成长为超级重磅炸弹的潜力。

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