2026年制药、生物科技与生命科学行业新一代ADC：解密下一波重磅药物的诞生

ADC 药物：精准抗癌的破局者，国产 ADC 引领 全球开发方向

从“无差别轰炸”到“精准点杀”，ADC 重构肿瘤治疗 范式

恶性肿瘤是严重威胁人类健康的全球性公共卫生问题。根据 GBD 数据，2023 年，癌症 是全球第二大死因，仅次于心血管疾病，全球癌症新发病例约 1850 万例（不包括非黑 色素瘤皮肤癌），死亡人数约 1040 万，全球癌症负担激增。据 Frost&Sullivan 数据， 2023 年全球肿瘤药物市场规模达 2289 亿美元，中国肿瘤药物市场规模达 2416 亿元， 且保持增长态势。 在肿瘤治疗的众多策略中，化学治疗（简称“化疗”）作为系统性治疗手段，上世纪 40 年 代氮芥被首次用于治疗淋巴瘤，随后凭借其全身性治疗的优势，逐步奠定了其在肿瘤治 疗史上的基石地位。常用的化疗药物有几十种，根据抗肿瘤作用的生化机制不同，这些 常用的化疗药物分别属于影响核酸生物合成的药物、影响 DNA 结构与功能的药物、干 扰转录过程和阻止 RNA 合成的药物，以及抑制蛋白质合成与功能的药物。

尽管化疗在肿瘤领域应用广泛，但其传统“非选择性”杀伤模式（即不仅作用于肿瘤细 胞，也会作用于正常细胞）导致的毒副作用，成为临床面临的主要瓶颈之一，ADC 药物 应运而生。 ADC 药物（Antibody-Drug Conjugate），即抗体-偶联药物，是一种将单克隆抗体与细胞 毒性小分子药物通过连接子连接而成的新型生物药，兼具传统小分子化疗的强大杀伤效 应及抗体药物的靶向性，被誉为“生物导弹”或“智能化疗”。ADC 由三个主要部分组 成：负责选择性识别癌细胞表面抗原的抗体，负责杀死癌细胞的药物有效载荷，以及连 接抗体和有效载荷的连接子。

ADC 药物可以实现精确给药。ADC 药物的核心作用机制是通过其抗体部分特异性识别 并结合癌细胞表面过度表达的靶点抗原，形成 ADC-抗原复合物并通过“内吞作用”进 入癌细胞，形成一个囊泡（内吞体），随后囊泡与溶酶体融合，在溶酶体的酸性环境和酶 作用下，连接子被切断，释放出高活性的细胞毒性药物，药物进一步作用于细胞核 DNA 或微管系统等关键部位，诱导细胞凋亡。

此外，ADC 药物中的抗体组分不仅提供靶向递送功能，其本身亦具备完整的生物学活 性。一方面，抗体的 Fc 段可募集免疫效应细胞，通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性 作用（ADCC）、抗体依赖性细胞介导的吞噬作用（ADCP）及补体依赖性细胞毒性作用 （CDC）等机制，激发抗肿瘤免疫应答。另一方面，部分抗体可通过其 Fab 段特异性结 合抗原，直接干扰促进肿瘤生长与存活的关键信号通路，产生信号阻断效应。

ADC 药物通过独特的分子结构设计，实现了精准靶向、安全传递以及高效杀伤的功能， 其治疗优势主要表现在：ADC 药物单靶点特异性结合使脱靶毒性显著降低，治疗窗口1大幅拓宽； 细胞毒素在肿瘤局部的高浓度释放，既增强了杀伤效力，又避免了药物伤害身体 正常细胞； 当某些 ADC 药物释放的有效载荷具有渗透性或跨膜性时，还可能诱发旁观者效应 2，从而增强 ADC 的疗效。此外，这些药物的旁观者效应也可能改变肿瘤微环境， 从而进一步增强 ADC 的杀伤作用。

ADC 研发情绪高涨，国产 ADC 交易火热

ADC 药物研发情绪高涨。在政策层面，各国政府高度重视生物医药产业的发展，出台了 一系列政策措施支持 ADC 药物的研发和生产，为 ADC 行业提供了良好的发展环境和 投资机遇。在临床需求方面，ADC 药物凭借其精准治疗带来的低毒性和高疗效，一方 面，可以替代某些化疗药物成为该适应症一线治疗用药，另一方面也可以与化疗药物联 合使用，实现更好的治疗效果。 截至 2025 年 11 月，全球共有 21 款 ADC 药物获批上市，4 款 ADC 药物正在申请上 市，其余在研 ADC 管线合计 1911 个，其中进入临床阶段的共有 521 款，且 ADC 药物 在实体瘤（如乳腺癌、肺癌、胃癌等）、血液瘤（如急性髓系白血病、非霍奇金淋巴瘤等） 以及非肿瘤疾病的适应症不断拓展，患者群体持续扩大，有力推动了市场扩容。

全球 ADC 药物交易火热。据 INSIGHT 数据，2023-2025 年全球不同技术类别药物交易 总金额达 865.54 亿美元，其中 ADC 药物交易金额达 173.17 亿美元，占比约 20%，且 ADC 药物的单笔平均交易金额也是不同类别中最高，为 20.86 亿美元。

中国市场 ADC 药物交易更加火热。据 INSIGHT 数据，2023-2025 年中国不同技术类别 药物交易总金额达 222.76 亿美元，其中 ADC 药物交易金额达 76.24 亿美元，占比约 34%，已经超过化疗药物市场，并远远高于全球市场，单笔平均交易金额达 16.22 亿美 元。

新一代 ADC 开发困难重重，亟待破局

尽管 ADC 研发热度高，但由于 ADC 分子设计的复杂性、药代动力学、耐药性等问题， ADC 在临床中的使用仍然受到较大限制。

载荷单一，新“子弹头”开发陷入困局

载荷是 ADC 杀伤肿瘤的核心，类似“子弹头”的作用。初代 ADC 以甲氨蝶呤、长春花 碱、阿霉素等传统化疗药物作为载荷，但由于毒性不足、缺乏选择性、在靶细胞内蓄积 率低，疗效较差，临床开发均以失败告终。当前已上市或处于开发后期的 ADC 载荷可 分为：微管蛋白抑制剂、DNA 损伤剂和拓扑异构酶 I（TOP-I）抑制剂。新载荷的开发 处于相对停滞状态。

微管蛋白抑制剂是现已上市的 ADC 中最常用的载荷。微管是参与细胞有丝分裂的关键 组分之一，抑制微管的延长（聚合）或缩短（解聚）都会破坏微管的动态平衡，使细胞 停滞在细胞周期的 G2/M 期，阻碍肿瘤的有丝分裂，最终导致细胞凋亡。因此，该类药 物对快速分裂的肿瘤细胞的毒性大于生长缓慢的细胞。代表药物为奥瑞他汀类（MMAE、 MMAF）和美登素类（DM1、DM4）。 靶向 DNA 的载荷已成为开发主流。DNA 损伤剂和 TOP-I 抑制剂均作用于 DNA，从而 产生毒性作用。其中，DNA 损伤剂通过双链断裂、烷基化、嵌合、交联等方式破坏 DNA。 与微管蛋白抑制剂相比，DNA 损伤剂的细胞毒性更强，并且作用于整个细胞周期。因 此，在 ADC 药物的开发中显示出强大的应用潜力，代表药物为卡奇霉素，以及毒性更 强的吡咯并苯二氮卓（PBD）类。TOP-I 是一种对基因组稳定和 DNA 结构维持至关重 要的核酶。TOP-I 抑制剂阻断 TOP-I 的 DNA 修复功能，导致 DNA 受损，从而使肿瘤细 胞凋亡。TOP-I 抑制剂已成为临床阶段 ADC 载荷的主流选择，通常毒性较 DNA 损伤剂 更温和，代表药物包括喜树碱类（DXd、SN-38 和 Exatecan）。

细胞毒药物耐药是传统化疗和 ADC 面临的共同困境。现有 ADC 的载荷和传统化疗药 物的作用机制类似，都起到细胞毒药物的作用。经传统化疗治疗的患者约 90%会发生多 药耐药，最终因无药可治而死亡4。类似地，ADC 也可能因载荷耐药而导致疾病进展。 导致载荷耐药的主要机制有两种： 1. 载荷靶点改变导致药物脱靶。载荷靶点改变指肿瘤细胞内β-微管蛋白亚型（βII、β III）表达升高，或微管蛋白乙酰化水平降低；TOP-I 基因点突变或核定位改变等， 导致载荷无法与靶点结合，从而逃避药物作用。 2. 外排泵是导致多药耐药的重要原因。细胞表面存在 ATP 结合盒（ABC）转运蛋白 家族，主要负责将细胞内的物质泵出细胞外，被称为“外排泵”，P-糖蛋白（P-gp） 是 ABC 家族中研究得最深入的成员之一。肿瘤细胞的 P-gp 上调，载荷被排出，导 致胞内载荷浓度下降，降低肿瘤杀伤能力。 其余因素包括肿瘤细胞 DNA 损伤修复（DDR）上调、抗凋亡能力增加、代谢改变等， 协同促进载荷耐药5。

“子弹”走入死胡同，无法释放有效载荷

ADC 抗体部分识别并结合抗原后，ADC 被就会被细胞内吞/内化形成早期的内体，随后 成熟为晚期内体，最终与溶酶体融合，细胞毒性有效载荷通过酶体介导的化学或酶促释 放，最终达成细胞凋亡或死亡7。然而，当部分 ADC 通过内吞作用进入细胞后，选择“死 胡同”，无法释放有效载荷。 ADC 相关的内吞作用有 3 种主要途径，其中包括：网格蛋白介导内吞作用（CME）、小 窝介导内吞作用、巨胞饮内吞作用。涉及如 AP2、dynamin、epsin 和 PIP2 等蛋白质， 它们在 ADC 内化的过程中发挥重要作用。

在 ADC 细胞内递送过程中，小窝/CAV1 相关的内吞路径与耐药密切相关。一方面，在 敏感细胞中，ADC 主要被送入溶酶体完成加工与载荷释放，而在耐药细胞中，ADC 更 倾向与 CAV1 斑点结构共定位并走小窝介导的内吞途径，当 ADC 更加偏好走小窝介导 内吞这条“错误路径”时，这一内吞分流会改变细胞内转运与后续加工，削弱载荷释放； 另一方面，在部分肺癌模型中，小窝介导内吞本身可以把 ADC（如 T-DM1）送入溶酶 体、利于起效；但在耐药细胞中，以 T-DM1 为例，由于 CAV1 高表达改变了内吞后轨迹，T-DM1 更容易被导向小窝体而不是溶酶体。小窝体内呈近中性 pH，缺乏溶酶体的 酸性环境及酶活性，导致 ADC 不能被充分加工、连接子难以有效切割、载荷释放不足， 从而削弱对细胞的杀伤作用。

“靶标”相关耐药，有效载荷累计不足

目前，ADC 的开发主要还是以单靶点为主，单靶点 ADC 容易出现耐药，除了多次暴露 ADC 会诱导肿瘤细胞产生耐受，还存在内化效率低下的情况。 T-DM1 作为经典 ADC，已被相对充分研究，因此以 T-DM1 举例说明。内吞蛋白 A2 （Endo II）在 HER2 内化的过程中发挥关键作用，当患者的 Endo II 的表达被沉默时， HER2 的内化效率会因此下调，这是 HER2 ADC 耐药的重要机制之一。另一方面，即 使完成内吞，HER2 相比其他抗原表位如 EGFR 更不容易被送入溶酶体，而是倾向于在 早期内体环境下回收或返回质膜，难以在酸性溶酶体中被充分加工和释放载荷。更进一 步地，与 CD22 对比来看，尽管 HER2 表达量远高于 CD22，但只有少数 HER2 被运送 至溶酶体，大部分被回收至细胞表面，导致细胞内有效载荷累积不足，构成 HER2 靶向 ADC 的一类典型耐药机制。

中国药企引领新一代 ADC 开发，蓝海市场待发 掘

“新子弹头”设计思路明晰，ADC 临床价值有望提升

减少药物外排：转运蛋白抑制剂 combo 开发困难重重

为解决外排泵导致的 ADC 耐药，联合 ABC 转运蛋白抑制剂（如 P-gp 抑制剂）是最直 接的方式，然而 P-gp 抑制剂的开发困难重重，至今尚无药物获批。尽管在体外实验和 动物模型中，P-gp 抑制剂能显著地增加化疗药物对耐药癌细胞的杀伤力11，但即使经过 多次优化，Tariquidar、Zosuquidar 等第三代 P-gp 抑制剂都因为无法同时保证安全性 和疗效，而在 III 期临床试验中宣告失败。这主要是因为 P-gp 广泛表达，在心脏、肝脏、 肾脏、血脑屏障中起排毒和保护作用，抑制剂“封锁”了这些通道，导致化疗药物无法 排泄，带来毒性作用12。 另一策略是将高毒性的 P-gp 抑制剂作为载荷之一，靶向递送至肿瘤，增加安全性。在 药物设计上，因为 P-gp 的底物结合腔较大，能够容纳分子量>330 Da，主要转运高度 亲脂性的物质13，所以 P-gp 抑制剂需具有：（1）更高的分子量（> 500）；（2）较高的亲 脂性，即脂水分布系数（Log P）> 5；（3）更长的条状骨架结构14。但是，这与 ADC 载 荷追求的低分子量和简单结构背道而驰，克服药物转运蛋白介导的耐药还得另辟蹊径。

编辑：火腿肠