新冠口服药物及其CDMO投资机遇专题分析报告

1 新冠疫情现状

全球新冠疫情反复，目前每周新增病例与每周死亡病例仍保持在较高水平。 新冠疫情自 2020 年年中初步得到缓解后，又分别在 2020 年 10 月至 2021年 1 月、2021年 4 月至 5 月、2021年 7 月至 8 月经历 3 次全球大规 模爆发，整体呈现出无季节性与高传播性。至今，新冠每日新增病例数量 仍保持十万级水平，每日死亡人数保持在数千人水平。

全球疫苗接种率迅速上升，但各个国家和地区接种率差异大，低收入国家 仍然有大量人口暴露在新冠疫情的危险下。截至 2021 年 10 月 5 日，全球 有 45.8%人口至少接种过一剂疫苗，部分国家接种率达到 80%以上，但是 低收入国家平均仅有 2.3%人口至少接种过一剂疫苗。

自 2020 年起，新冠病毒出现多种变异，目前 Delta 毒株已成为全球范围内 的主导毒株。2021年 9 月以来，全球范围内 Delta 毒株占比已经超过 90%。 在南美洲和非洲流行毒株呈现出一定的差异化，南美洲 Gamma 毒株、 Lambda 毒株和 Mu 毒株比例较高，非洲 Eta 毒株比例较高。

2 新冠病毒增殖的各个环节是新冠药物作用的潜在靶点

新冠病毒是一种以 RNA 正链为遗传物质的冠状病毒，其侵入细胞并最终 完成增殖的主要过程如下：

吸附、侵入、脱壳：宿主细胞的细胞膜蛋白 TMPRSS2 介导新冠病毒的刺 突蛋白 S 蛋白与宿主细胞细胞膜上的受体 ACE2 结合，新冠病毒由此吸附 宿主细胞，并通过病毒膜融合使病毒内吞进入宿主细胞，在宿主细胞内脱 壳并释放遗传物质正链 RNA。

RNA 复制：首先，新冠病毒释放的正链 RNA 可以直接作为复制 mRNA 的 模板，其 Open Reading Frame 1a (ORF1a)和 Open Reading Frame 1ab (ORF1ab)区域通过 mRNA 被翻译生成 pp1a 和 pp1ab 两条多蛋白。这两 条多蛋白随后被 3C 样蛋白酶(3C Like protease, 3CLpro)切割，裂解为多 种新冠病毒所需的非结构蛋白（nonstructural protein ，nsp），包括 RNA 依赖的 RNA 聚合酶（RdRp），解旋酶，单链 RNA 结合蛋白，2’-O-核糖 甲基转移酶，核糖核酸内切酶和核糖核酸外切酶等。随后，在 RdRp 等多 种非结构蛋白的共同作用下，正链 RNA 复制为负链 RNA，负链 RNA 再复 制出大量的子代正链 RNA 和 mRNA，mRNA 进一步翻译出子代结构蛋白， 如刺突蛋白 S 蛋白，膜蛋白 M 蛋白，和包膜蛋白 E 蛋白。

组装和释放：复制出来的子代正链 RNA 和子代结构蛋白相结合，通过高尔 基体和高尔基体中间室管腔组装成为新的病毒粒子。然后病毒粒子通过胞 吐从受感染的细胞中释放出来，并继续感染下一个细胞。

新冠药物可以通过干扰或抑制新冠病毒增殖的各个环节，抑制病毒在人体 内的增殖，最终达到治疗目的。

3 新冠口服药物概况

目前在临床 II期以后的主要口服新冠药物包括：

礼来公司的巴瑞替尼，与瑞德西韦联用以及单药两个治疗方案已经获得 FDA 的紧急使用授权（EUA）；

默沙东的 Molnupiravir，国际多中心 III 期临床成功，已向 FDA 提交 EUA 申请；

罗氏和 Atea 共同开发的 AT-527，辉瑞的 PF-07321332，开拓药业的普克 鲁胺，以及日本富山的法维拉韦，目前均处于 II 期至 III 期临床研发中，即 将披露新的临床数据。

从作用机理上看，大部分新冠口服药物都是针对病毒 RNA 复制过程。理论 上来说，新冠病毒变异导致的病毒表面结构蛋白变异，可能会使中和抗体 对新冠病毒的识别能力下降，但是对于作用于胞内 RNA 复制过程为主的药 物来说，病毒表面的结构变异并不会影响药物的作用，这些药物也有广谱 作用于其他病毒（如流感病毒，乙肝病毒等）的潜力。但同时，对于针对 RNA 复制的药物，也需要关注其长期安全性数据，尤其是基因毒性数据。

4 重点新冠口服药物介绍

1. 默沙东/Ridgeback：Molnupiravir（MK-4482/EIDD-2801）

Molnupiravir 是默沙东和 Ridgeback 合作开发的一款小分子新冠口服药。 Molnupiravir 通过诱导 RNA 复制过程中发生错配突变，从而抑制子代功能性病 毒的产生。2021 年 10 月 1 日，Molnupiravir 公布了针对轻症非住院患者的临 床试验 MOVe-OUT 的积极中期数据，Molnupiravir 相比安慰剂降低了 50%的 住院/死亡率。基于这项积极数据，默沙东于 2021年 10月 11 日向 FDA 提交了 紧急使用授权（EUA）申请，欧盟 EMA 也正在考虑对 Molnupiravir 启动滚动 审评，建议密切关注后续 EUA 获批消息。

作用机理

Molnupiravir 是 NHC（ 核 糖 核 苷 类 似 物 N4-羟 基 胞 苷 ，N4- hydroxycytidine, NHC）的异丙酯前药，进入体内后水解为 NHC， NHC 进一步磷酸化，转化为 MTP。

（获取优质报告请登录：未来智库）

目前研究认为，在 MTP 存在的情况下，新冠病毒的 RNA 依赖性 RNA 聚合酶（RdRp）在复制正链基因组 RNA 模板时，可以将 M 核苷酸取 代 C 或 U 纳入负链基因组或亚基因组 RNA。获得的含有 M 的负链 RNA 可作为模板，进一步复制为正链 RNA 和正链 mRNA，而在复制 中，一方面 M 核苷酸有机会再次取代 C 或 U 核苷酸，另一方面已经在 模板链中的 M 可能会配对 A 碱基，也可能会配对 G 碱基。由于 M 核 苷酸能同时匹配 A 碱基或 G 碱基，打破了遗传物质复制过程中 A-U 配 对和 G-C 配对的一一对应原则，因此发生错配的可能性大大提高。值 得注意的是，这种错配并不会导致 RNA 复制过程的停止，即并不干扰 RdRp 的功能，RdRp 还是会继续完成 RNA 复制，但是预计复制出来 的这些 RNA 产物会发生错配突变，无法翻译出病毒所需的蛋白，因此 不支持功能性病毒的形成。

临床试验进展

目前，Molnupiravir 正在开展多项针对新冠的临床研究。

IIa 期临床

IIa 期剂量 探索 临床 数据 显示， 在第 5 天，与安 慰剂 相比 ，接受 Molnupiravir (所有剂量)的研究对象的阳性病毒分离显著减少(p=0.001) ， Molnupiravir 组为 0%(0/47)，安慰剂组为 24%(6/25)。安全性方面，在 202 名 接受治疗的参与者中，没有识别出任何安全信号，在报道的 4 个严重不良事件 中，没有一个被认为与研究药物相关。基于 200mg/400mg/800mg 的亚组数据， 最终选择了 800mg 为后续临床试验的推荐剂量。

MOVe-OUT 临床试验（非住院患者）

MOVe-OUT 试验为针对非住院患者的 II/III 期临床，在此前的 II 期部分中， Molnupiravir 表现出了良好的安全性和有效性趋势。2021 年 4 月，MOVeOUT 试验进入 III 期阶段。2021 年 10 月 1 日，默沙东公布了 MOVe-OUT 的 III 期试验中期分析结果。该中期分析纳入了 775 名在 2021 年 8 月 5 日或之前 首次纳入 MOVe-OUT 研究中的患者，Molnupiravir 降低了 50%的住院/死亡率。

在第 29 天，Molnupiravir 组患者的住院/死亡率为 7.3%（28/385，其中 没有患者死亡），安慰剂组患者的住院/死亡率为 14.1%（53/377，其中有 8 例 患者死亡，死亡率为 2.1%）。此外，基于现有病毒测序数据，约 40%的参与者 感染了新冠病毒突变株 Gamma、Delta 或 Mu，Molnupiravir 在病毒变体中显 示了一致的疗效。安全性方面，Molnupiravir 与安慰剂组类似，不良事件的发 生率分别为 35%和 40%，药物相关不良事件的发生率分别为 12%和 11%。与 安慰剂组(3.4%)相比，molnupiravir 组(1.3%)因不良事件而停止研究治疗的受 试者较少。

基于这项积极数据，默沙东决定提前停止后续患者招募（此前已招募 1550 名患者），于 2021年 10 月 11 日向 FDA 提交了紧急使用授权（EUA）申请，并计划向全球其他监管机构提交上市申请。欧盟 EMA 也正在考虑对 Molnupiravir 启动滚动审评，建议密切关注后续 EUA 获批消息。

MOVe-IN临床试验（住院患者）

另一方面，Molnupiravir 针对重症患者并未显示出良好疗效。MOVe-IN 试 验为针对重症住院患者的 II/III 期临床，与 MOVe-OUT 同时开展。MOVe-IN 的 II 期部分纳入 304名在随机分组前 10 天内确诊并出现症状的住院参与者，随机 按 1:1:1 的比例接受 Molnupiravir 200mg、400mg、800mg 或安慰剂，每天 2 次，连续 5 天。2021 年 4 月，默沙东宣布来自 MOVe-IN 的数据表明， Molnupiravir 不太可能在住院患者中显示临床获益，因此决定 MOVe-IN 试验不 进入 III期阶段。

MOVe-AHEAD 临床试验（预防）

在此基础上，2021 年 8 月，默沙东启动了名为 MOVe-AHEAD 的 III 期临 床试验，对 Molnupiravir 用于暴露后预防进行评估。MOVe-AHEAD 是一项 III 期多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，旨在评估口服 Molnupiravir 与安慰 剂相比，在预防新冠病毒在家庭内传播的有效性和安全性。该试验计划纳入大 约 1340 名参与者，参与者必须与确诊为新冠的患者居住在同一个家庭，并在 5 天内出现了至少一项感染症状，且未接种过新冠疫苗或接种疫苗不超过 7 天。 参与者将随机接受每 12 小时口服一次的 Molnupiravir (800 mg)或安慰剂，为 期 5 天。这项试验正在全球范围内进行，包括北美，南美，欧洲，亚洲，南非 的多个国家和地区。

印度临床试验

2021 年 4 月，为了帮助解决印度的严重的疫情局面，默沙东与五家印度知 名仿制药生产商（Cipla、Dr. Reddy’s Laboratories、Emcure Pharmaceuticals、 Hetero Labs Limited 和 Sun Pharmaceutical）签订了非排他性自愿许可协议， 根据协议，默沙东将向这些生产商提供许可证，用以向印度和 100 多个中低收 入国家供应 Molnupiravir。目前，多项临床试验正在印度开展。

2021年 7 月 12 日，印度 Hetero 公司公布了 Molnupiravir 在印度的开放性 III 期临床试验数据（TrialTroveID-405454），试验入组 1218 例患者，评估 Molnupiravir 在印度成人轻度 COVID-19 患者中的疗效和安全性。数据显示 Molnupiravir 在症状改善、转阴率和住院率等多个指标上表现出良好的治疗效 果。

2. 罗氏/Atea：AT-527

作用机理

AT-527 由罗氏与 Atea Pharmaceuticals, Inc. 共同开发，该药物分子是一 种口服嘌呤核苷酸前药，靶向病毒的非结构蛋白 12（nonstructural protein 12, nsp12)。Nsp 12/7/8 聚合酶复合物负责病毒 RNA 的复制和转录。Nsp12 有两 个功能域：

1) RdRp =RNA 依赖的 RNA 聚合酶

2) NiRAN = Nidovirus RdRp 关联的核苷酸转移酶

目前研究表明，AT-527 可能的作用机制是其的代谢产物会合并到新生成的 RNA 链中，随后与 NiRAN 功能域结合，过早终止 RNA 的继续复制，进而抑制 新病毒的生成。因此，AT-527 也属于 RdRp 抑制剂。

临床试验进展

目前，罗氏与 Atea 正在开展多项针对轻中度门诊患者的临床试验，同时也 在积极探索针对住院患者的临床试验。

针对住院中度患者的临床数据

2021年 6 月 30日，Atea 更新了 AT-527用于 COVID-19 住院的中度患者 安全性与有效性试验（II 期，NCT04396106）的中期分析报告。该项中期分析 纳入了 70 名住院、高危 COVID-19 患者，其中 62 名患者的数据可用于病毒学 分析。病毒学结果表明 AT-527 迅速降低了病毒载量水平。 在第 2 天，与安慰 剂相比，接受 AT-527 的患者比基线病毒载量平均降低了 80%，病毒载量下降 的差异一直持续到第 8 天。

此外，AT-527 组早在第 2 天(6%的患者)、第 8 天(7%的患者)、第 10 天 (33%的患者)和第 12 天(31%的患者)就实现了 SARS-CoV-2 清除，而安慰剂组 在同一时间点的实现病毒清除的患者为 0%。到第 14 天(病毒取样研究的最后 一天)，AT-527 组约 47%的患者和安慰剂组 22%的患者没有可检测到的 RNA 病毒。

安全性方面，与之前的研究一致，AT-527 普遍安全且耐受性良好。在该项 住院研究中，未发生与药物相关的严重不良事件。非严重不良事件平均分布于 各治疗组，大多数为轻度到中度，评估为与研究药物无关。没有发现安全问题 或新的风险。

预计 2021 年底，罗氏将会更新其全球多中心的 III 期临床数据，建议密切 关注。

3. 辉瑞：PF-07321332

作用机理

在 SARS-CoV-2 进入细胞释放出病毒 RNA 感染正常细胞的过程中，需要 携带一种 3C 样蛋白酶(3C like protease, 3CLpro)。 3CLpro 在也被称为主要蛋 白酶（main protease)，负责将翻译的多蛋白切割成单独的片段，从而形成病 毒所需的多种非结构蛋白，包括解旋酶，单链 RNA 结合蛋白，RNA 依赖的 RNA 聚合酶（RdRp），2’-O-核糖甲基转移酶，核糖核酸内切酶和核糖核酸外 切酶，这些蛋白广泛影响病毒转录和复制的多个环节。由于 3CLpro 在病毒基 因组的转录和复制中具有重要的作用，且其结合袋残基具有很强的保守性，被 认为是 SARS-CoV-2 等冠状病毒的理想药物靶点。辉瑞开发的口服新冠药物 PF-07321332 正是一款 3CL 蛋白酶的抑制剂。在病毒吸附和脱壳后，通过宿 主细胞的核糖体产生两种病毒多蛋白。通过使用宿主和病毒蛋白酶，包括 3CLpro 和 PLpro，这些多蛋白被分解成更小的病毒非结构蛋白，如 RdRp 等。

临床试验进展

目前，辉瑞正在开展多项针对治疗非住院患者的 II/III 期临床，以及针对预 防家庭接触者感染的 III期临床。

在此前的临床前研究及临床 I 期药代动力学研究中，PF-07321332 显示出 强大的临床前抗病毒作用和良好的初步人体药代动力学特征。在健康志愿者的 1 期药代动力学研究中，PF-07321332 显示出超过 10 天的高药物暴露活性， 超过预期抑制 SARS-CoV-2 病毒复制的暴露水平五倍以上。

基于这些数据，辉瑞于 2021 年 7 月启动了针对非住院新冠患者的 II/III 期 试验。该试验的数据预计将于 2021 年第四季度发布，可能在 2021 年第四季度 提交美国 EUA，建议密切关注。

4. 开拓药业：普克鲁胺

普克鲁胺是开拓药业研发的雄激素受体（AR）拮抗剂，除了前列腺癌及脱 发等雄激素相关疾病以外，开拓药业也在积极开展普克鲁胺治疗新冠的临床试 验。普克鲁胺通过降低 ACE2 和 TMPRSS2 的表达，抑制新冠病毒侵入宿主细 胞，同时通过激活 Nrf2 通路抑制炎症因子产生，下调巨噬细胞中的 iNOS 抑制 细胞因子风暴的发生，从而降低中重度新冠患者严重程度。此前，普克鲁胺在 巴西的研究者发起的 III 期临床中，针对轻中症非住院患者和重症住院患者均取 得了积极的临床数据。目前，开拓药业正在开展针对轻症和重症的全球多中心 注册临床。预计 2021年 Q4 会完成一项轻中症全球多中心临床的中期数据分析， 建议密切关注。

作用机理

目前研究表明，普克鲁胺对新冠病毒的作用可能主要体现在两个方面：

1）调控 ACE2 和 TMPRSS2 表达，抑制新冠病毒侵入宿主细胞：如前文 描述，新冠病毒利用 TMPRSS2 和 ACE2 介导的双重启动作用，引发病毒刺突 蛋白水解，进而帮助病毒 RNA 侵入宿主细胞。而 ACE2 和 TMPRSS2 受到人 体雄激素受体(AR)信号通路的正向调控。普克鲁胺靶向 AR-ACE2/TMPRSS2 信号轴，通过抑制 ACE2 和 TMPRSS2 的表达来降低或阻断 COVID-19 进入宿 主细胞， 从而在源头上阻断新冠感染可能性。

（获取优质报告请登录：未来智库）

2） 激活 Nrf2 通路抑制炎症因子产生，下调巨噬细胞中的 iNOS 抑制细胞 因子风暴的发生，从而降低中重度新冠患者严重程度。新冠肺炎患者的一个共 同点是氧化还原内稳态转化为了氧化应激，即活性氧 (ROS)的积累；新冠病毒 结合 ACE2，而 ACE2 下调增强 AT1R 轴并产生氧化应激；而 Nrf2 信号的上调 能够抑制白细胞介素-6 (IL-6)、促炎细胞因子、以及趋化因子的过度产生；同时， Nrf2 也抑制了涉及氧化应激的核因子κB (NFĸB)的激活；激活 Nrf2 可抑制新 冠肺炎感染中后期多种炎症因子的产生，从而可降低中重度新冠患者严重程度。 另一方面，新冠患者感染严重程度与诱导型一氧化氮合酶(iNOS)介导的细胞风 暴密切相关。普克鲁胺能下调巨噬细胞极化/活化标记物—诱导型一氧化氮合酶 (iNOS)，这表明普克鲁胺能抑制新冠患者 M1 型巨噬细胞介导的细胞因子风暴 的产生，从而降低新冠患者的疾病严重程度。

临床试验进展

目前，普克鲁胺正在开展 3 项全球多中心 III 期临床试验，分别针对非住院 患者和住院患者。而此前， 在巴西开展的 3 项研究者发起的临床实验中，普克 鲁胺治疗住院患者和非住院患者都已经取得了积极的临床数据。

巴西住院患者临床

针对住院患者的巴西临床试验一共招募了 645 例住院患者，包括男性患者 和女性患者，患者 1:1 随机进入普克鲁胺治疗组或安慰剂对照组。在第 14 天， 普克鲁胺治疗组的康复出院率比安慰剂对照组增加了 128%；在第 28 天，普克 鲁胺治疗组的住院患者死亡风险比安慰剂对照组降低了 78%，住院至康复时间 缩短了 5 天。

在安全性方面，普克鲁胺治疗组的患者发生胃肠道副作用的比例更高，而 在肾衰竭和肝损伤方面的发生率低于安慰剂组，但是没有显著区别。

巴西非住院患者临床

针对非住院的轻中症患者，巴西研究者发起了两项临床试验，分别针对男 性患者和女性患者。针对男性患者的研究一共纳入了 268 例患者，在第 30 天， 普克鲁胺显著降低了患者住院率，同时在辅助吸氧、机械通气率、高流量氧气、 死亡率等次要终点也表现出优于安慰剂的临床结果。针对女性患者的研究，在 2021 年 1 月 7 日公布了 95 名患者（普克鲁胺治疗组 60 名患者，安慰剂对照 组 35 名患者）的中期数据分析，普克鲁胺治疗组在住院率、ICU 比例、机械通 气率、死亡率等临床终点的数据均优于安慰剂对照组。

巴拉圭真实世界数据

2021 年 7 月，普克鲁胺获得巴拉圭的 EUA 批准，用于新冠住院患者的治 疗。目前在巴拉圭，普克鲁胺也已经积累了一些真实世界数据。

全球多中心 MRCT

目前，普克鲁胺正在分别进行针对轻症患者和重症住院患者的国际多中心 注册临床。

其中，针对轻症患者，由于各地临床治疗环境不同，以及对临床终点的要 求不同，分为了两个国际多中心临床。NCT04870606 在美国，南美（包括巴 西），欧洲，印度等地开展，试验计划纳入 668 名轻中症非住院的男性患者和女性患者，主要临床终点设臵为住院率。据开拓药业近期披露，这项临床目前 已经入组了约 300 名患者，以美国患者为主，预计今年 Q4 会完成中期分析。 NCT04869228 将会在中国，南美（包括巴西），东南亚等地开展，试验计划纳 入 724 名轻中症的男性患者，由于中国等地轻中症均采用住院隔离治疗，这项 研究设臵了吸氧率作为主要临床终点。这项临床在 9 月 1 日获得了中国 NMPA 的批准。

针对重症患者，开拓药业计划进行一项纳入 1030 名男性及女性重症住院 患者的临床试验，该项临床计划在美国、中国、巴西等多个国家和地区开展， 主要临床终点为患者康复所需时间，次要临床终点为第 30 天的患者死亡率。 这项临床目前也已经取得美国 FDA 和中国 NMPA 的批准，并在 10 月 1 日完成 了美国首例患者给药。

商业化进展

2021 年 4 月，开拓与华益泰康就扩大普克鲁胺产能达成战略合作协议。依 托华益泰康在制剂研发生产领域技术实力和美国 FDA 认证经验，提速普克鲁胺 的商业化进程。

2021 年 7 月 15 日，开拓药业宣布，与上海复星医药产业发展有限公司就 普克鲁胺治疗新冠在印度和 28 个非洲国家的商业化达成合作协议，双方相互 合作、共同推进普克鲁胺新冠适应症的紧急使用授权(EUA)申请、推广和销售 工作。根据协议条款，复星医药产业将获得普克鲁胺在合作区域的独家注册和 商业化销售权益，并就此支付开拓药业不超过人民币 5.6 亿元款项，包含首付 款、开发里程碑约人民币 1.1 亿元以及商业化里程碑不超过人民币 4.5 亿元。 此外，开拓药业将基于普克鲁胺在合作区域内的未来净销售额，分级收取不低 于利润总额的 50%作为销售提成。

2021 年 7 月 16 日，公司公告称，巴拉圭国家公共卫生和社会福利部 (MSPBS)于近期正式授予普克鲁胺紧急使用授权(EUA)，用于新冠住院患者的 治疗。

2021 年 8 月 25 日，开拓药业宣布，与印度尼西亚生物科技公司 Etana Biotechnologies 关于普克鲁胺治疗新冠在印度尼西亚的商业化达成合作协议。 根据协议，开拓药业将获得来自 Etana 的首付款以及里程碑付款，此外，还将 获得普克鲁胺在印尼上市销售相关的经济利益。

5. 礼来：巴瑞替尼

礼来的瑞替尼为 JAK1/2 抑制剂，此前已获批用于治疗类风湿关节炎。针 对新冠病毒，巴瑞替尼可能的作用机制包括：

1. 抑制炎症反应：严重疾病患者可能出现细胞因子风暴，巴瑞替尼通 过抑制炎症反应，可以缓解新冠患者的症状。

2. 巴瑞替尼对参与病毒内吞过程的内吞调节物 AAK1（AP2 相关蛋白 激酶 1）具有高亲和力，可能通过抑制 AAK1 和 GAK 抑制病毒的内吞。

临床试验进展

巴瑞替尼已完成两项针对新冠住院患者的 III期临床。

联合瑞德西韦

巴瑞替尼与瑞德西韦联用的 ACTT-2 临床试验显示出积极的结果，并获得 FDA 的 EUA 批准。这项试验共纳入 1033名住院患者，对比巴瑞替尼联合瑞德 西韦和安慰剂联合瑞德西韦的有效性。结果显示，巴瑞替尼联合瑞德西韦组的 中位康复时间为 7 天，安慰剂联合瑞德西韦组为 8 天，具有显著性差异。而在 入组时接受高流量氧气或无创机械通气的患者中，巴瑞替尼联合瑞德西韦组的 中位康复时间为 10 天，安慰剂联合瑞德西韦组为 18 天，两组的 28 天死亡率 分别为 5.1%和 7.8%。基于这项研究，2020 年 11 月巴瑞替尼获得 FDA 的 EUA 批准，用于与瑞德西韦联合治疗新冠住院患者。

巴瑞替尼单药治疗重症患者

另一项 COV-BARRIER 试验为单药临床，这项试验共纳入了 1585 名接受 标准疗法的住院患者，患者接受巴瑞替尼或安慰剂治疗。该项试验的主要终点 是一项复合终点，为第 28 天疾病进展到需要补充氧气、无创通气、有创机械 通气或死亡的患者比例。次要终点包括第 28 天和第 60 天的全因死亡率。试验 结果显示，在第 28 天，巴瑞替尼治疗组进展到复合终点的患者比例为 27.8%， 相对于安慰剂组的 30.5%没有显著差异。巴瑞替尼组在第 28 天和第 60 天的全 因死亡率分别为 8%和 10%，显著低于对照组的 13%和 15%。对该项临床的 101名机械通气或 ECMO 患者的亚组分析显示，巴瑞替尼组在第 28 天和第 60 天的全因死亡率分别为 39.2%和 45.1%，显著低于对照组的 58.0%和 62.0%。 基于这项数据，巴瑞替尼单药方案于 2021 年 7 月获得 FDA 的 EUA 批准，用 于治疗 2 岁以上需要补充氧气、无创或有创机械通气或 ECMO 的新冠重症患者。

（获取优质报告请登录：未来智库）

此外，巴瑞替尼在全球还有多项临床研究正在进行中。

6. 日本富山/浙江海正：法维拉韦

作用机理

法维拉韦与 AT-527 类似，都是通过干扰 RNA 依赖的 RNA 聚合酶 （RdRp）的作用，从而抑制病毒复制。

临床试验：

目前较小样本的临床试验表明，法维拉韦针对轻中度新冠患者在临床改善、 病毒清除等临床终点上显示了一定的有效性数据，但尚缺乏大规模的全球多中 心临床来验证其有效性。

5 关注新冠相关CDMO放量潜力

小分子 CDMO

小分子药物的生产过程大致可以分成以下几个阶段：偏精细化工阶段 （nonGMP）→RSM（nonGMP）→GMP 中间体、高级中间体→API （GMP）→制剂（GMP）。过去 15-20 年时间，国内头部的 CDMO 企业 不断实现国际医药创新高端制造供应链上的突破，国际认可度持续提升， D（Development）和 M（Manufacture）的产品不断升级（RSM→GMP 中间体→GMP 高级中间体→API）。参考我们对口服新冠药物稳态市场规 模的分析和小分子创新药制造产业链的价值链切分，我们预计完整的口服 新冠药物制造环节空间较大，中国境内口服新冠药物的高级中间体、原料 药 CDMO 订单有望快速放量。

疫苗及中和抗体 CDMO

新冠疫情后，相关疫苗和中和抗体等项目快速立项、推进，与之相关的研 发、开发和生产需求激增。全球来看，高效、优质、稳定的研发、开发和 生产大分子的产能相对稀缺，LONZA\CATALENT\药明生物相关订单需求 快速增长。目前疫情后的第一阶段，疫苗产能逐渐释放，相关大分子 CDMO 企业的疫苗类订单及业绩快速增长；我们预计未来 12-24 个月，随 着新型疫苗和中和抗体管线的逐渐向后推进和获批放量，新冠相关大分子 CDMO 订单仍有望进一步增长。

药明生物在疫情期间爆发了强大的紧急事件应变能力和执行力，高效地推 进新冠疫苗及中和抗体项目，并成功将新冠中和抗体的 DNA 到 IND 交付 时间缩短到 3-5 个月，成功赋能了 2 个新冠疫苗和 12个新冠中和抗体项目。

（本文仅供参考，不代表我们的任何投资建议。如需使用相关信息，请参阅报告原文。）