2025年云顶新耀深度系列报告（二）：mRNA平台赋能，肿瘤疫苗+In vivo CAR_T打开成长天花板

mRNA 平台：自研 AI+平台赋能工程化设计， LNP 系统精准递送

云顶新耀已建立了整合型 AI+mRNA 平台，重点布局肿瘤疫苗与自体生成 CAR-T 等领 域。mRNA 技术具备平台化开发能力，可应用于肿瘤、自身免疫、代谢性疾病、传染病 等多种疾病的药物研发。该技术通过信息设计替代传统分子筛选，利用人体自身生成药 物。 mRNA 平台的核心竞争力集中在两方面：一是抗原序列及其工程化设计，这直接关系到 mRNA 的稳定性、翻译效率与免疫原性，是药效的基础；二是递送系统的选择与优化， 决定了 mRNA 能否安全、精准地递送至目标组织。

1）在抗原设计方面，云顶新耀已完成三代 AI 算法迭代：第一代侧重于密码子优化与生 产风险控制，第二代实现了密码子与 RNA 二级结构的协同优化，第三代则整合 UTR 与 CDS 进行联合优化，提升了靶蛋白表达水平。其自主研发的 EVER-NEO-1 算法系统能 够识别包括部分以往未报道的肿瘤新抗原。

2）递送平台方面，在递送平台方面，云顶新耀建立了自主的 LNP 递送技术平台，并在 可电离脂质与隐形脂质等领域拥有专利。公司自有的脂质库包含超过 500 种专有脂质， 可支持疫苗及自体生成 CAR-T 等项目的开发。体内研究显示该平台具备可调控的肝脏 及肝外靶向递送能力，能够实现组织与细胞的特异性递送。

肿瘤疫苗前沿赛道：EVM14+EVM16 力争上游

近年来，肿瘤免疫疗法（IO）的临床应用已彻底改变了癌症的治疗格局，但仍有多数患 者对现有疗法应答率较低，或在临床治疗的过程中产生耐药性。IO 疗法难以全面适用的 核心障碍在于缺乏强有力且特异性的肿瘤 T 细胞应答，尤其是在低抗原性和免疫抑制性 肿瘤微环境（TME）中的肿瘤。尽管肿瘤疫苗作为单一疗法在临床上成功有限，但近年 来被重新定位为免疫治疗的“助推器”，即肿瘤疫苗可恢复 T 细胞的初始激活、扩大新 抗原特异性 T 细胞库，并将“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤，有望极大地拓展免疫治疗的 获益人群，成为新一代肿瘤免疫疗法的重要组成部分。

免疫系统具备识别并清除肿瘤的天然能力，抗肿瘤免疫依赖于先天免疫与适应性免疫的 协同作用，其中 T 细胞处于核心地位。T 细胞的有效启动需要三种信号的协调作用。第 一信号来自 T 细胞受体（TCR）对树突状细胞（DC）呈递的肿瘤抗原与 MHC 复合物的 识别；第二信号由 DC 表面的共刺激分子（如 CD80、CD86、CD40L、OX40 等）提供； 第三信号来自 DC 分泌的促炎细胞因子（如 IL-12、IFN-γ 等），有助于 T 细胞分化与存活。肿瘤抗原通常来源于癌细胞凋亡或坏死过程中释放的内源性蛋白，经 DC 摄取、加 工并呈递给 T 细胞。当 T 细胞被成功激活后，会迁移至肿瘤微环境（TME），识别并杀 死肿瘤细胞，引发免疫性细胞死亡（immunogenic cell death），从而释放更多抗原，进 一步刺激免疫循环。这种持续的“肿瘤–免疫循环”是维持抗肿瘤免疫反应的基础。

然而，在多数肿瘤中，这一“肿瘤–免疫循环”往往被中断，导致肿瘤免疫逃逸。以免疫 检查点抑制剂（如 CTLA-4 或 PD-1/PD-L1 抗体）的应用局限性举例来说，部分患者无 法对免疫检查点抑制剂产生应答，这主要取决于肿瘤微环境的免疫特征，而能否应答免 疫检查点抑制剂主要取决于肿瘤微环境的免疫特征，可分为 T 细胞浸润丰富的“热”肿 瘤和 T 细胞稀少的“冷”肿瘤。前者往往具有高突变负荷（TMB），能生成丰富的新抗 原（neoantigen），促进 T 细胞启动与浸润；后者则缺乏有效抗原、促炎信号与 T 细胞 募集，是多数免疫治疗失败的根源。

一般来说，T 细胞启动不足的原因主要包括：抗原问题、抗原呈递与树突状细胞功能障 碍、免疫抑制性微环境、趋化与物理屏障等。多数肿瘤同时存在这几个问题时就会使得 T 细胞无法获得完整的三重激活信号，导致 T 细胞启动不充分、功能失活和浸润减少。 而这正是肿瘤疫苗想要解决的关键目标。具体来说，肿瘤疫苗的作用在于恢复 T 细胞的 正确启动，克服免疫惰性和治疗耐药。此外，肿瘤疫苗还能增加新抗原特异性 T 细胞的 多样性与克隆扩增，激活低频 TCR，增强免疫记忆。这种效应不仅限于突变负荷高的肿 瘤（如黑色素瘤），也在突变较少的癌症（如肾癌、胰腺癌）中观察到。疫苗接种能诱导 原本检测不到的新抗原特异性反应，扩大活化 T 细胞库，复苏耗竭或失活的抗肿瘤 T 细 胞，并可能间接改善患者的生存期。

过去几十年中，癌症疫苗作为单药疗法的临床疗效有限，仅靠 T 细胞启动无法克服免疫 抑制性微环境。近年来的多项临床研究表明，将肿瘤疫苗与免疫检查点抑制剂联合使用 能显著提高疗效。具体来看，肿瘤疫苗主要由抗原和佐剂两个有效部分组成。 佐剂部分：佐剂通过增强抗原免疫原性、促进树突状细胞成熟及细胞因子释放，从而强 化 T 细胞启动。常用佐剂包括铝盐、弗氏佐剂、单磷酰脂 A、脂质体、CpG 寡脱氧核苷 酸、MF59、AS04、TLR 与 STING 通路激动剂等。它们能延缓抗原扩散、增加摄取、 诱导促炎细胞因子（如 IL-12）分泌、上调趋化因子（CXCL9、CXCL10），并促进 T 细 胞向肿瘤归巢。例如，TLR7/8 激动剂 R848 可增强 T 细胞募集，TLR9 激动剂联合 PD1 阻断能提升Ⅰ型干扰素水平与 CD8⁺T 细胞浸润，cGAS-STING 激动剂及 IL-2、IL-15 等细胞因子局部递送亦可增强免疫反应。合理组合佐剂与抗原是提升癌症疫苗疗效的关 键。 抗原部分：理想情况下，癌症疫苗的候选肿瘤抗原必须在肿瘤组织中高表达。根据表达 频率，肿瘤抗原可分为共有抗原和特异性抗原（TSA）。1）共有抗原是多种癌症类型中 普遍表达的抗原，其中肿瘤疫苗中常见的策略是使用肿瘤相关抗原（TAA）来开发疫苗， 这种抗原开发的疫苗具有适用于多个瘤种适应症的潜力（取决于肿瘤相关抗原的表达），常被用来开发现货型的肿瘤疫苗。2）特异性抗原主要指新抗原（neoantigen），即肿瘤 DNA 发生某些突变时仅在癌细胞上形成的一种新蛋白抗原，此类抗原特异性高，常被用 来开发个体化肿瘤疫苗项目。

将抗原精准递送至目标部位是有效开发肿瘤疫苗的一大挑战，而选择合适的癌症疫苗平 台时，必须考虑多种因素，包括疫苗成分和递送方法。目前已建立的递送方法包括 DNA 疫苗、RNA 疫苗和病毒载体疫苗等。其中，mRNA 具备较高的免疫原性、可全身性免 疫激活、长效的免疫记忆等优点，多个 mRNA 肿瘤疫苗已取得了初步的临床进展。

云顶新耀目前共有三款肿瘤疫苗在研，分别为个性化肿瘤疫苗 EVM16、肿瘤相关抗原 疫苗 EVM14 以及现货型免疫调节肿瘤疫苗 EVM15。其中 EVM16 及 EVM14 位于临床 I 期，EVM15 位于临床前的研究阶段。从目前竞争格局来看，海外知名药企布局者众多， 包括默沙东、基因泰克、BioNTech、BMS 等，涵盖了 mRNA-4157 (V940)、BNT111、 BNT122 等产品。

EVM16：个性化肿瘤疫苗

EVM16 是云顶新耀自主研发的一款个性化 mRNA 癌症疫苗基于每位患者肿瘤的特异性 突变定制。云顶新耀借助专有的 EVER-NEO-1 算法（一种基于 AI 的肿瘤新抗原预测算 法，可以识别大多数已报告的肿瘤新抗原，以及部分此前未报告的新抗原），预测出具有 高免疫原性潜力的肿瘤新抗原，并通过 LNP 递送系统，将表达肿瘤新抗原的 mRNA 高 效递送至人体，激活肿瘤新抗原特异性 T 细胞免疫反应，实现对肿瘤细胞的杀伤，从而 抑制肿瘤生长。 在临床前研究中，EVM16 疫苗接种在不同的鼠模型中均能刺激产生强烈的肿瘤新抗原 特异性 T 细胞反应，并在同源 B16F10 小鼠黑色素瘤模型中显示出显著的肿瘤生长抑制 作用。EVER-NEO-1 是 Everest 公司自主研发的基于人工智能的肿瘤新抗原预测算法， 能够识别大多数已报道的肿瘤新抗原以及一些此前未报道的新抗原。此外，多项独立验 证研究表明，EVER-NEO-1 的肿瘤新抗原预测能力与业内领先的算法相当或更优。临床 前数据还表明，EVM16 与 PD-1 抗体联合使用具有协同效应，这支持了 EVM16 与免 疫检查点抑制剂在临床应用中的联合用药。在临床前毒性研究中，重复给药 EVM16 耐 受性良好且安全。2025 年 3 月 6 日，云顶新耀宣布其自主研发的个性化 mRNA 癌症疫 苗 EVM16 已在北京大学肿瘤医院完成首例患者给药。该试验为研究者发起的临床试验 （IIT）EVM16CX01。EVM16CX01 是 EVM16 的首次人体试验（FIH），由北京大学肿 瘤医院和复旦大学附属肿瘤医院联合开展，旨在评估 EVM16 作为单药疗法以及与 PD1 抗体联合疗法治疗晚期或复发性实体瘤患者的安全性、耐受性、免疫原性和初步疗效。

以 Moderna 原研的 mRNA-4157 疫苗来看个性化肿瘤疫苗在临床应用中的潜力。 KEYNOTE-942 为一项随机 II 期、开放标签研究，入组已完成根治性切除且复发高风险 的皮肤黑色素瘤患者，患者按 2:1 随机并按分期分层进入两组：联合组接受 mRNA-4157 （V940）1 mg 肌注 Q3W 最多 9 次＋帕博利珠单抗 200 mg 静脉 Q3W 最多 18 个周期 （两药总疗程≤1 年，n=107），对照组仅用帕博利珠单抗同剂量同频次（n=50）；主要终 点为无复发生存（RFS）。在约 3 年随访的分析中，mRNA-4157（V940）+帕博利珠单 抗相较单药将复发或死亡的风险率降低约 49%（HR=0.51），远端转移/死亡风险呈现出 显著的下降趋势。

EVM14：肿瘤相关抗原疫苗

EVM14 是一种现货型的治疗性 mRNA 癌症疫苗，基于云顶新耀专有的 mRNA 平台开 发而成。它由编码 5 种肿瘤相关抗原（TAA）的 mRNA 配制而成，旨在治疗多种鳞状细 胞癌，包括鳞状非小细胞肺癌（sq-NSCLC）和头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）。在临床 前研究中，EVM14 在小鼠体内诱导了剂量依赖性的抗原特异性免疫反应，并在多种同 源肿瘤模型中显著抑制了肿瘤生长，展现出了诱导免疫记忆和预防肿瘤复发的能力，为 长期无癌生存带来了希望。此外，临床前数据表明，EVM14 与免疫检查点抑制剂（ICIs）， 例如抗 PD-1 或抗 CTLA-4 抗体，联合用药可显著增强抗肿瘤活性，降低肿瘤复发率。

In vivo CAR-T 热度攀升：EVM18 正出发

CAR-T（Chimeric antigen receptor T cell，嵌合抗原受体 T 细胞）疗法，是指通过基因 修饰技术，将带有特异性抗原识别结构域及 T 细胞激活信号的遗传物质转入 T 细胞，使 T 细胞直接与肿瘤细胞表面的特异性抗原相结合而被激活，通过释放穿孔素、颗粒酶素 B 等直接杀伤肿瘤细胞，同时还通过释放细胞因子募集人体内源性免疫细胞杀伤肿瘤细 胞，从而达到治疗肿瘤的目的，而且还可形成免疫记忆 T 细胞，从而获得特异性的抗肿 瘤长效机制。

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