2022年云顶新耀商业模式及业务布局分析 云顶新耀持续加大药物研发引进mRNA新冠疫苗产品

一、云顶新耀：License-in商业模式，11款候选药物组合

1.1 公司发展历程

云顶新耀创立于 2017 年 7 月，以 License-in 为主要模式，业务包括新颖疗法的发掘、临 床开发及商业化，以解决中国及亚太区其他新兴市场尚未得到满足的医疗需要为目标。公 司自成立以来，创建了业务发展、临床开发及监管的团队以及一体化的商业平台，打造了 一个由 11 款极具前景的临床候选药物组成的产品组合，覆盖肿瘤、免疫学、心肾疾病、 感染性疾病、新型冠状病毒等多个领域。

云顶新耀在欧美的四个城市设有经验丰富的业务开发团队，已与全球的生物制药公司建立 紧密联系，并系统地在各重点治疗领域中筛选、评估具有差异化、处于研发后期的具有商 业化潜力的产品。云顶新耀以引进授权业务模式运作，产品管线中的所有候选药物及其相 关专利均已从第三方获得授权。此外，云顶新耀在各治疗领域均已建立强大的临床研发能 力，对中国市场及法规有深入认识，以便在中国顺利开展临床试验及实现商业化。

1.2 核心管理团队专业深厚，业内经验丰富

公司管理团队专业实力深厚，业内经验丰富。公司由战略、业务发展、财务、法律以及人 力资源组成共享平台，与知名医学专家领导的治疗领域结合。公司的执行董事及主席傅唯 先生担任 CBC 集团的首席执行官及董事总经理，拥有丰富的投资管理经验；首席执行官 薄科瑞先生曾担任礼来中国高级副总裁及信达生物首席科学官，对医药行业了解透彻；首 席财务官何颖先生曾担任国际知名精品投行 Lazard 纽约与香港医疗咨询团队执行董事及 康桥资本运营合伙人；首席医学官朱煦、朱正缨、时阳在感染性疾病、内科、肿瘤领域具 有丰富的临床开发经验。

BD 团队项目筛选强大，五款产品价值潜力被资本市场高度认可。公司 BD 团队管理能力 强劲，11 款产品中共计 5 款（涉及四个合作伙伴）产品价值被资本市场高度认可，如 2019 年 4 月公司抢先与 Immunomedics 就 ADC 药物 Trodelvy 达成合作协议，2020 年 9 月合 作伙伴 Immunomedics 以 200 亿美元交易总额被吉利德收购，凸显公司产品筛选、合作 伙伴择选、时间节点抢先布局等各方面的 BD 强大管理能力。

1.3 股权结构稳定

公司股权结构清晰稳定。截至 2020 年 9 月云顶新耀上市前，公司完成了三轮融资，2017 年 A 轮融资筹集 50 百万美元，2018 年 B 轮融资筹集 60 百万美元，2020 年 C 轮融资筹 集 310 百万美元，2020 年 10 月于香港主板挂牌上市。公司股权结构清晰稳定，CBC 集 团是公司创始股东同时也是控股股东。

1.4 业绩指标

利润端仍处于亏损状态，研发投入大。2018 年至 2021 年上半年公司扣非净利润亏损 0.19/0.29/1.09/0.59 亿美元。期间费用端公司目前主要来源于管理费用，销售团队正处于 组建期，销售费用率相对处于低位。

二、云顶新耀“引进来”政策利好，License in潜在市场广阔

License in 潜在市场机遇大。据 Frost&Sullivan 数据显示，从 2014 年至 2020 年 6 月 FDA 批准的 277 种新药中，合计 142 种（52%）尚未在国内开展临床试验，由于临床项目及 监管批准的延迟，中国与其他地区药物治疗标准可能存在差异，这为“引进来”发达国家 已证明有临床价值创新候选药提供巨大机遇。

“引进来”政策利好，国内药企 License in 趋于常态化。近些年来国内创新药监管环境 不断得到改善，逐步与国际接轨加快审评审批速度，监管改革及市场准入拓宽利好国内创 新药发展。2017 年中国加入 ICH，原先规定必须是进入临床 2/3 期项目或已上市药物方 可在国内开展国际多中心试验，变更为“鼓励境外原研药品自临床早期研发阶段即在国内 同步开展临床，在相同临床试验设计和实施条件下，对中国患者人群和境外患者人群同步 开展 PK、PD、PK/PD、有效性和安全性等系统临床试验”，且先后于 2018 年、2020 年 发布《接受药品境外临床试验数据的技术指导原则》和《境外已上市境内未上市药品临床 技术要求》，对接受药品境外临床试验数据工作进行了指导规范，鼓励引进国外项目在国 内开发和商业化，大大缩短境外药品在国内上市时间。

国内 License-in 趋于常态化，项目阶段以临床 2/3 期为主。国内药企 license in 已趋于常 态化，通过引进海外企业早期项目，提高创新药研发概率，快速丰富公司产品管线，交易 数量连年创新高，2020 年全年首次突破百件；项目领域一半以上为抗肿瘤类药物，抗感 染类逐渐恢复热度；综合考虑性价比和自身研发实力，项目阶段以临床 2/3 期为主。

权益地区支付体系成熟，商业化上市销售有望迅速释放业绩。近些年国内不断出台相关政 策完善医疗诊疗体系、支付体系等系统，国内市场外，公司授权区域如澳洲、新加坡等医 疗保障支付体系相对成熟，如澳大利亚实行全民医疗保障制度，药品一旦在当地获批上市， 即可向药品审查组织申请加入药品报销目录；新加坡地区国内医药产品需求以进口为主， 依靠政府补贴和强制个人保险实现全面医保。随着公司产品先后上市销售，基于 license in 商业模式，公司在权益地区支付体系下，有望实现业绩快速释放。

三、加大研发投入，战略布局合作&自主研发

3.1 持续加大研发投入

研发投入持续增加，在研管线不断丰富。自成立以来，公司集中资源于开发候选产品，研 发开支主要包括向进行临床前试验及临床研究的 CRO 公司、研究人员及临床试验场应付 的费用及研发人员工资及其他相关开支，未来随着公司扩大业务推进发展计划，及中长期 从“license-in — 合作研发 —自主研发”战略规划，将持续加大研发投入。

11 款在研管线，预计 2022 年三款产品先后上市。公司通过 License in 模式引进了多款处 于研发后期的产品，主要针对肿瘤、免疫学、心肾疾病、感染性疾病领域，在新冠疫情爆 发后，云顶新耀引进加拿大 mRNA 生物科技公司 Providence Therapeutics 的 mRNA 新 冠疫苗产品及新冠小分子特效药产品。公司评估具有差异化、处于研发后期的具有商业化 潜力的产品，以引进授权业务模式运作，多领域多机制构建药物管线矩阵。三款产品 Trodelvy、Nefecon 和 PTX-COVID19-B 预计 2022-2023 年上市。

3.1.1 Trodelvy：首个治疗mTNBC的ADC药物

（1）Trodelvy 简介

首个治疗 mTNBC 的 ADC 药物。Trodelvy(Sacituzumab govitecan)由 Immunomedics 开 发，是一种由 7-乙基-10-羟基喜树碱（SN-38）组成的 ADC，由靶向 Trop-2 的人源单抗 Sacituzumab、马来酰亚胺连接子 CL2A 以及拓扑异构酶Ⅰ抑制剂 SN-38（伊立替康的活 性代谢物）组成，药物-抗体比高达（DAR）7.6:1，药物通过与 Trop-2 蛋白结合，将高浓 度 SN-38 递送至肿瘤细胞，SN-38 作为拓扑异构酶 I 抑制剂伊立替康的活性代谢物，抑制 肿瘤细胞的 DNA 及 RNA 合成而发挥临床疗效。Trodelvy 的临床开发集中在多类经选定实 体肿瘤上，包括转移性三阴性乳腺癌 mTNBC、激素受体阳性/人表皮生长因子受体 2 阴性 转移性乳腺癌 HR+/HER2-mBC、转移性尿路上皮癌 mUC 及非小细胞肺癌 NSCLC 等。

泛癌种靶点，靶向 Trop-2 提供肿瘤治疗研发新靶点。Trop-2 靶点全称为人滋养细胞表面 抗原，是一种癌相关抗原，在正常组织中表达量很低，主要表达于各种人类上皮癌中，包 括乳腺癌、肺癌、胃癌、结肠直肠癌、胰腺癌、前列腺癌、宫颈癌、头颈癌和卵巢癌等。 Trop-2 过表达可促进肿瘤细胞生长、增殖和转移，在肿瘤组织的差异化表达使之成为开发 ADC 药物的新靶点。

ADC 新药研发掀起新浪潮，凸显药企核心研发实力。国内处于临床晚期阶段的 ADC 药物 靶点主要是 HER2 和 Trop-2。ADC 药物开发的关键在于靶点选择、抗体亚型选择、细胞 毒性药物荷载、连接子选择。Immunomedics 公司专有 ADC 平台的核心是使用一种新型 的连接子 CL2A，该连接子不需要酶来释放有效荷载，可裂解的连接子在 ADC 药物被裂 解后释放出来的细胞毒药物可以穿透细胞膜并杀死周围的肿瘤细胞，从而产生旁观者效应。

Trodelvy 药物抗体比达 7.6，高于 DS-1062 药物载荷水平。阿斯利康与第一三共合作的 DS-1062 同样是一款靶向 Trop-2 的 ADC 药物，由人源化抗 Trop-2 IgG1 单克隆抗体，拓 扑异构酶 1 抑制剂 DXd 和基于四肽的可裂解连接子(甘氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-甘氨酸， GGPG)三部分组成。DS-1062 仅采用了 DAR=4 的设计，药物的整体毒性有所下降，而 Trodelvy 可结合 7-8 个 SN-38 分子，高抗体与有效载荷比、SN38 的超毒性以及杀死周围 肿瘤细胞的能力，使 Trodelvy 成为一种非常有前途的癌症治疗药物。

靶向 Trop-2 ADC 临床疗效积极，Trodelvy 具备先发优势。海外企业中，阿斯利康和第 一三共合作，共同开发靶向 Trop-2 的 ADC 药物 DS-1062。国内药企中，云顶新耀在 2019 年引进了 Trodelvy，获得中国以及韩国等东南亚地区的商业化权益。君实生物、百奥泰、 科伦药业也都紧随云顶新耀布局 Trop-2。另外，石药集团、豪森药业以及洛启生物均在此 领域申请了药物专利，2022 年复宏汉霖重金引进日本生物医药公司 Chiome 旗下 Trop-2 抗体，获得中国地区商业化权益。

免疫检查点抑制剂与 ADC 治疗，用药组合再建临床优势。2019 年 3 月 FDA 加速批准 PD-L1 抗体 Atezolizumab（阿替利珠单抗）联合化疗 1L 治疗无法切除的 PD-L1 阳性 mTNBC 患者，成为第一个获批用于治疗乳腺癌的免疫检查点抑制剂；2020 年 11 月 FDA 批准 PD-1 抗体 Pembrolizumab（帕博利珠单抗）与化疗联合 1L 用于 PD-L1 阳性 mTNBC 患者。PD-1/PD-L1 抑制剂全身治疗显著改善了 PD-L1 阳性癌症患者无进展生存期，然而 其对患者预后改善仍有待证实，且异常上调的 PD-L1 表达和缺乏 PD-L1 均会导致 PD-1/PD-L1 抑制剂无效，2020 年 7 月吉利德与罗氏达成合作，评估 Trodelvy 与 PD-L1 单抗 Tecentriq 联合治疗 mUC 和 mNSCLC 潜力，2021 年 10 月与 MSD 达成合作，评估 其与 Keytruda 1L 治疗 mTNBC 疗效，进一步探究用药组合的临床价值性。2022 年 1 月 默沙东宣布与吉列德开展 Trodevly 与 Keytruda 联用治疗 1L 的 mNSCLC。

2020 年 4 月 Trodelvy 在美上市，国内预计 2022 年上市。2020 年 4 月 FDA 加速批准 Trodelvy 用于治疗曾接受至少二线治疗转移性疾病疗法的 mTNBC 成年患者，这是 FDA 批准的首个治疗TNBC ADC药物，也是全球首个获批的靶向Trop-2的抗体偶联药物，2022 年 2 月 mTNBC（3L）于新加坡获批上市。2021 年 4 月 13 日，Trodelvy 获 FDA 加速批 准第二项适应症 mUC。2021 年 5 月 mTNC（3L）适应症国内纳入优先审评，预计 2022 年上市。

（2）临床数据

临床 3 期数据表明 Trodelvy 显著延长 mTNBC 患者无进展生存期。III 期 ASCENT 试验 主要评估了 Trodelvy 治疗接受过至少两线既往治疗、其中至少 1 种针对晚期疾病的不可 切除性或转移性三阴性乳腺癌患者的疗效，数据显示，不论患者 Trop-2 表达水平如何， 均可从 Trodelvy 治疗中获益，无进展生存期显著延长。临床结果显示，在无转移患者群 体，Trodelvy 治疗组/化疗组的中位总生存期 OS 为 12.1 月/6.7 个月，中位无进展生存期 PFS 为 5.6 月/1.7 月，客观缓解率 ORR 为 35%/5%。与化疗相比，在全人群群体无论是 否存在脑转移，Trodelvy 可使死亡或疾病复发的风险降低 57%。

临床 3 期安全数据显示，在安全性方面，最常见的 3 级或以上不良反应包括：嗜中性白血 球减少症（49.5%）、白细胞减少（12.0%）、腹泻（10.7%）、贫血（10.1%）、发热性中 性粒细胞减少（6.6%）、疲劳（5.2%）、低磷血症（5.2%）、恶心（4.1%）和呕吐（3.0%）。

国内 EVER-132-001 2b 期临床试验中达到了总缓解率 ORR 的主要终点。EVER-132-001 是一项单臂、多中心的 2b 期注册研究，在国内招募 80 名患者评估 Trodelvy 用于治疗既 往接受过至少两种系统治疗（其中至少一种为针对转移性疾病的治疗）的不可切除的局部 晚期或转移性三阴性乳腺癌成人患者的疗效。临床数据显示，Trodelvy 治疗中位无进展生 存期 PFS 为 5.6 月，客观缓解率 ORR 为 39%好于全球数据的 35%与全球 3 期 ASCENT 研究显示的结果一致，并且安全性特征与此前研究中所报告的相似，未发现新的安全性信 号。

（3）权益分配

2019 年 4 月，云顶新耀与 Immunomedics,订立许可协议，授予云顶新耀独家许可于中国 大中华地区、韩国和部分东南亚地区开发及商业化 Trodelvy，用于治疗三阴性乳腺癌、其 他肿瘤适应症及经监管机构批准的任何其他适应症。云顶新耀向 Immunomedics 支付首付 款 6500 万美元，后续里程碑付款合计 1.8 亿美元及与销售相关 5.3 亿美元。

3.1.2 Nefecon：全球首款IgA肾病治疗药物

（1）Nefecon 简介

Nefecon 是全球首款 lgA 肾病治疗药物，源头抑制致病性 lgA 形成。IgAN 是全球最常见 的原发性肾小球疾病，以肾小球 lgA 沉积为主要病理特征。在亚洲发病率较高，国内原发 性肾小球肾炎中 lgAN 占比达 30%-37%。lgA 肾病预后较差，即使接受常规治疗，约 50% lgAN 患者于 30 年内发展至末期肾病（ESRD）。从临床表征上看，虽然 lgAN 患者表现为 肾脏受损，但其起源于小肠部位，主要源于回肠中 B 淋巴细胞分化部位派尔氏斑块分泌致 病性 lgA1 抗体。在 lgAN 患者中，产生的 lgA 抗体进入全身循环而引发自身免疫反应并导 致形成沉积在肾脏中的免疫复合物。公司引进的 Nefecon 旨在将强效免疫抑制剂布地奈德 输送到派尔氏斑块，以防止致病性 lgA1 的形成从而在源头上阻止疾病，使该药物与其他 全身治疗候选药物得以区分。

Nefecon 采用创新 TARGIT 技术，靶向释放提供峰值浓度。Nefecon 是布地奈德的口服 靶向制剂，活性成分布地奈德是第二代合成的非卤化皮质类顾准，服用后会出现显著的首 过代谢。Nefecon 设计时采用 TARGIT 技术，剂型为肠溶衣延迟释放胶囊（4mg），该技 术允许药物通过胃和肠时不被吸收，只有到达回肠部位才以脉冲方式释放。Nefecon 胶囊 包被布地奈德，递送至小肠中产生异常 lgA 抗体的部位，通过糖皮质激素的抗炎和免疫抑 制作用，调节 B 细胞的数量和活性，有助提升疗效同时避免全身性糖皮质激素毒性。

Nefecon 延迟释放胶囊获美国专利，TARGIT 技术定位递送药物。TARGIT 技术设计用于 在胃肠道 GI 进行特定部位的药物递送，特别是靶向释放至结肠区域，该技术将 PH 敏感 涂层应用到注塑成型的淀粉胶囊上，临床数据表明胶囊的体内性能好，在γ-扫描研究中， 大约 90%的 TARGIT 胶囊将内容物输送至回肠末端和结肠的目标部位，公司将此技术应 用于 Nefecon 开发，设计布地奈德延迟释放胶囊获美国专利保护。

现有指南疗法具有一定局限性，全身激素治疗副作用大。据 KDIGO 指南治疗建议，lgA 肾病患者蛋白尿大于 1g/天，一线治疗给予 RAS 阻断剂如普利类和沙坦类药物，逐渐加量 至患者最大耐受量至蛋白尿定量小于 1g/天。对于充分的 RAS 阻断剂治疗半年后无果可接 受总疗程 6 个月的糖皮质激素治疗，然而大剂量糖皮质激素副作用大，可引起严重的感染、 高血压、骨质疏松等。目前国内 lgA 肾病在研药物 3 款，公司 Nefecon 国内临床 3 期中， 诺华 LNP023 和荣昌生物 RC18 均处于临床 2 期阶段。

Nefecon 在美获批上市，预计 2022 年国内递交 NDA。2021 年 12 月 Nefecon 在美获批 上市，用于降低患有快速进展风险的原发性 lgA 肾病（尿蛋白与肌酐比 UPCR>=1.5）成 人患者。国内进度 2019 年 12 月 Nefecon 治疗 lgA 肾病获国内 IND 批准，2020 下半年参 加 Calliditas 进行的全球注册 3 期试验，2020 年 12 月 Nefecon 获 CDE 突破性治疗品种 认定，预计 2022 年国内申报 NDA。并于 Calliditas 合作加入全球临床 3 期。用于降低 lgAN 成人患者蛋白尿。

（2）临床数据

临床 2b 数据表明，Nefecon 治疗组 UPCR 显著降低。Nefecon 随机、双盲、安慰剂对照 的 2b 期临床试验在欧洲 10 个国家的 62 家肾病诊所进行为期 6 个月的导入期、9 个月的 治疗期和 3 个月的随访期。研究结果表明，治疗 9 个月患者尿蛋白与肌酐比值 UPCR 显 著降低，48 名接受每天 16mg Nefecon 的患者平均 UPCR 降低 27.3%，51 名每天接受 8mg Nefecon 的患者的 UPCR 平均降低 21.5%，而 50 名接受安慰剂的患者的平均 UPCR 升高 2.7%。在整个随访期间疗效持续，相比安慰剂组， Nefecon 16mg/d 组治疗 9 个月 的 UPCR 有显著差异，但 Nefecon 8mg/d 组没有显著差异，其未达到校正统计 p 值。

Nefecon 治疗组肾小球滤过率 eGFR 保持稳定。临床 2b 期最终分析结果表明，治疗 9 个 月时，治疗组 Nefecon eGFR 保持稳定，而安慰剂组在治疗期间有所下降。安慰剂组 eGFR 相对基线平均百分比变化为-9.8%，16mg/d Nefecon 组为 0.6%，8mg/d Nefecon 为 -0.9%eGFR 水平持续稳定，并未有显著的下降，在 12 个月时，药物治疗组的 UPCR 的 变化具有统计学意义且 eGFR 水平持续稳定。

临床 3 期数据表明治疗组蛋白尿显著减少，达主要疗效终点。Nefecon NDA 的提交是基 于 NeflgArd 关键 3 期 Part A 阳性数据，这是一项随机、双盲、安慰剂对照、国际多中心 研究，旨在评估 Nefecon 与安慰剂在 200 例成人 lgAN 患者中的疗效和安全性。结果表明 与安慰剂相比，实验组达到了蛋白尿降低的主要终点，并且显示 eGFR 在 9 个月时稳定数 据表明，Nefecon治疗9个月后患者的尿蛋白/肌酐UPCR比率显著降低，蛋白尿下降31%， 肾小球滤过率 eGFR 估计值无变化，治疗 12 个月后持续性改善疗效数据表明，在进展为 终末期肾病相关的关键因素上具有显著且有益的效果。此外，结果显示 Nefecon 的耐受性 普遍良好。

（3）权益分配

2019 年 6 月 10 日，公司与 Calliditas 签订合作许可协议，获得在中国大陆、香港、澳门、 台湾及新加坡开发及商业化 Nefecon。2019 年 7 月公司向 Calliditas 支付 1500 万美元首 付款，依据合作协议后续将支付最多 1.06 亿美元里程碑付款及销售提成。2019 年 12 月 Nefecon 国内获批 IND，公司支付第一笔里程碑付款 500 万美元。2022 年 3 月公司与 Calliditas 签订授权协议，将在韩国开发与商业化，扩大现有大中华和新加坡的许可权。根据协议条款，Calliditas 在签署协议时收到 300 万美金预付款。

3.1.3 mRNA疫苗

（1）新冠疫苗

新冠 mRNA 疫苗将编码新冠病毒刺突糖蛋白（S 蛋白）的 mRNA 直接注射进入体内，能 够在人体内合成 S 蛋白，通过模拟病毒感染刺激机体产生抗体，从而激活体内免疫反应以 对抗新型冠状病毒。mRNA 疫苗在临床试验中展现了高达约 95%的保护率。在真实世界 中，相较于其他技术路线疫苗，mRNA 疫苗的高效性得到了验证。在多个不同地区开展的 研究同时也检验了 mRNA 疫苗面对变异株时的表现，虽然效力确有下降，但结果仍旧理 想，且具有横向比较优势。此外 mRNA 疫苗可在短时间内大量扩增；不需要操作具有感 染性的病毒，不存在整合至宿主基因组风险。

已上市 mRNA 新冠疫苗整体保护率均达 95%左右。2020 年 11 月 18 日，辉瑞发布了 BNT162b2 的 III 期临床试验结果，结果显示疫苗整体保护率高达约 95%，但 3.8%和 2% 的人出现疲劳和头疼的不良反应。2021 年 3 月 31 日，Moderna 发布了 mRNA-1273 的 III 期临床试验结果，结果显示疫苗整体保护率也达到 94.1%，与 BNT162b2 的数据非常 接近，但 16.5%和 9.1 的的人出现全身不良反应和局部不良反应。同时，mRNA 疫苗在 65 岁及以上的老年群体中的保护率仍旧接近 90%，能够高效地激发免疫反应。

（2）临床数据

Providence 的主要mRNA新冠候选疫苗 PTX-COVID19-B 目前正处于 2 期临床试验阶段， 结果显示了该疫苗总体上的安全性和良好的耐受性。S 蛋白假病毒中和抗体实验显示，接 种 PTX-COVID9-B 受试者的血清对 SARS-CoV-2 (G614)毒株具有高水平的中和抗体滴度。 所有受试者在第一次接种后均产生了中和抗体，第二次接种后抗体水平增加了 10 倍以上。 PTX-COVID19-B 疫苗接种者对原始毒株以及 Alpha、Beta 和 Delta（德尔塔毒株）等需 要关注的变异株(简称“VOC”)具有高水平的血清中和抗体滴度，相比现有批准的 mRNA 疫 苗表现更为优异。2023 年（2 期+类 3 期+真实世界数据），预计 2022 年中开展与辉瑞头 对头研究，Q3-明年上半年提交申报海外 EUA，2022 年底-2023 年初于东南亚上市销售。

加入 WHO 新冠疫苗团结试验 STV，有助于推进疫苗上市审批。疫苗 2021 年 12 月 20 日 宣布候选疫苗已加入 WHO 新冠疫苗团结试验，WHO 疫苗团结试验是一项国际范围内的 随机临床试验，旨在快速评估具有潜力的新候选疫苗的有效性和安全性。筛选标准包括疫 苗的安全性和已被证实的有效性潜力、疫苗的稳定性、是否能够快速生产以进行全球分销， 以及是否易于接种。WHO 新冠疫苗团结试验已在菲律宾、马里和哥伦比亚选定的研究中 心开展临床招募工作，该试验由 WHO 发起并承担各项费用。WHO 新冠疫苗团结试验将 为云顶新耀和 Providence 在新冠候选疫苗安全性、免疫原性数据设计上将提供进一步的 佐证。有助于推进各国监管机构尤其是东南亚地区对疫苗的审批。

（3）权益分配

公司获得 mRNA 疫苗整个制造过程的全部技术转让。合作方 Providence 具备成熟的可拓 展药物原料工艺流程和药物成品工艺流程，在临床 1 期和 2 期阶段已成功生产制造了多个 批次，包括两个 GMP 批次的药物原料 DS 和药物成品 DP，来自 Genevant 的先进 LNP 技术，在核酸传递方面经验丰富。

两款 mRNA 产品与 Providence 合作开发中，mRNA 技术平台转让加强双方合作。云顶 新耀和 Providence 将开展权益对等（50:50）的全球合作，在合作中双方将开发另外两种 预防性或治疗性产品，合作产品的全球权益将由云顶新耀和 Providence 共同享有。云顶 新耀还将能够使用 Providence 的 mRNA 技术平台研发其它产品，以在广泛的其他预防和 治疗领域进行疫苗和药物发现，该项合作包括将 Providence 当前和未来商业化生产的完 整技术和工艺转让给云顶新耀，协助云顶新耀进行本地化生产及分销，自主开发应对其他 传染性疾病及一系列严重疾病的 mRNA 疫苗。

3.1.4 Xerava：新一代全合成抗生素

（1）Xerava 简介

多重耐药病原体日益流行，推动新型抗菌药研发。复杂性腹腔内感染（cIAI）是一种在医 院或社区感染的常见感染疾病，表现为肠黏膜穿孔或其他损伤，可由原发器官延申至进入 腹膜空间并引起局部腹膜炎或弥漫性腹膜炎的腹腔内感染，易导致感染休克和急性肾损害， 病死率显著高于其他感染，目前推荐的 cIAI 治疗原则为病灶控制和抗菌药物合理应用。全 球范围内多重耐药（MDR）病原体日益流行，新型抗菌剂的研发迫在眉睫。

Xerava 是一种新型广谱全合成抗菌药，与其他类别抗菌药不存在交叉耐药性。四环素抗 菌药是一类广谱抗菌剂，可用于各种感染治疗，从社区获得性呼吸道感染至院内感染等， 然而其在人类医学、兽医学及农业的广泛应用导致大量细菌产生耐药性，传统四环素类药 物如四环素、多西环素及米诺环素在肠道、呼吸道和泌尿道感染等适应症效用降低，外排 泵和核糖体保护蛋白是四环素产生耐药性的主要机制。Eravacycline（Xerava）作为一种 新型、全合成、广谱、含氟四环素类静脉注射用抗菌药物，可治疗包括在中国常见的革兰 阴性菌、革兰阳性菌感染在内的多重耐药菌感染的一线经验性治疗，主要包括复杂性腹腔 内感染和复杂性尿路感染。与其他四环素类抗菌药一样，Xerava 通过可逆结合细菌核糖 体 30s 亚基部位抑制蛋白质合成而发挥抗菌作用，与传统上通过半合成不同，Xerava 采 用全合成工艺进行生产开发，保留抗菌药广谱活性外，对表达四环素外排泵和核糖体保护 机制病毒株同样表现杀菌活性，不存在基于靶点的交叉耐药性。

质量源于设计，Xerava 采用全合成工艺突破传统局限性。传统上通过半合成途径制成， 在四环素核心 D 环的 C-7 和 C-9 处引入官能团多样性方面存在固有局限性，通过开发全 合成路线有助于解决这一限制，允许对四环素核心进行更多的化学修饰，包括在 D 环上的 C-7、C-8 和 C-9。质量源于工艺，Xerava 包含四环核心模架外，在 C-7 位添加氟原子及 C-9 位的吡咯烷基乙酰氨基独特修饰。由于四环素外排泵及/或 RPP（广大耐四环素的两 大作用机制），两个结构部位提升了 Xerava 对耐四环素毒株的效价强度，其结构在任何天 然存在或半合成的四环素如替加环素都不存在，因此对临床相关革兰氏阳性及革兰氏阴性 菌需氧及压氧菌系展现出强大活性，包括以 tet(M)-核糖体保护及/或四环素外排泵表达四 环素抗药性的菌系。

Xerava 全球多地获批上市，国内上市已获受理。Xerava 用于治疗成人的复杂性 cIAI（剂 量为 1.0mg/kg/12h 静脉注射）。2018 年 8 月 27 日 Xerava 获美 FDA 批准上市，10 月开 始在美销售；2018 年 9 月 20 日获欧 EMA 批准上市，准许 Xerava 在欧盟全部 28 个国家 以及挪威、冰岛及列支敦士登用于治疗成人的 cIAI。2020 年 4 月 14 日，Xerava 获得新 加坡 NDA 批准上市，2021 年 3 月国内上市获受理，预计 2022 年国内获批上市。

（2）市场规模

新型抗生素需求强劲，市场规模持续增长。据 Frost&Sullivan 数据显示国内革兰氏阴性 MDR 抗生素市场规模 2015 年至 2019 年复合年增长率 13.2%，2019 年国内有 290 万 cIAI 感染病例，因抗药性病菌引致的感染比率正在上升，现存抗生素的效用有限。预计 2024 年市场规模上升至 351 亿元，2019 年至 2024 年复合增长率 11.4%，2030 年市场规模有 望达 557 亿元，2024 年至 2030 年复合年增长率 8%。

Xerava 有望成为临床优质抗生素药物选择。新型的四环素类抗生素是基于四环素发展而 来，包括替加环素、奥玛环素、Xerava 及萨瑞环素。2010 年替加环素国内获批上市，2017 年纳入国家医保。与 Xerava 相比替加环素毒株覆盖较窄，体外活性效力较低，且临床使用替加环素治疗常伴有恶心、呕吐和腹泻等不良反应，急需可替代新型四环素类抗生素出 现。2019年替加环素样本医院销售规模约 10 亿元，2017年至 2019年复合年增长率45.5%， 销售额强劲增长显示市场对新型抗生素需求的潜力。公司 Xerava 产品结构与替加环素类 似，抗菌活性优于替加环素，在临床试验中显示出良好的安全性，未来有望成为临床上优 质的抗生素药物选择。

（3）临床数据

Xerava 具有广谱抗菌活性。Xerava 对多种 MDR 革兰氏阴性、革兰氏阳性及厌氧病菌展 现高治愈率。在体外研究方面，Xerava 对革兰氏阴性病菌（包括产 ESBL 肠杆菌目、CRE、 MCR-1 基因表达病菌、鲍曼不动杆菌包括耐碳青霉烯毒株）、革兰氏阳性病菌（包括耐甲 氧西林金黄色葡萄球菌及耐万古霉素肠球菌）及厌氧病原体展现出强大的抗菌活性。相比 于替加环素，Xerava 体外 MIC90 均低至 2-4 倍。

Xerava 对主要四环素耐药机制具有活性。四环素耐药主要机制为获得编码外排泵基因和 核糖体保护蛋白 RPP 的存在，最常见的外排泵在革兰氏阴性菌中由 tetA 和 tetB 编码，革 兰氏阳性菌主要为tetK和tetL，而RPP通过削弱四环素与核糖体蛋白结合位点发挥作用，最常见的编码为 tetO 和 tetM。体外数据显示 Xerava 对表达普通外排泵和 RPP 四环素的 大肠杆菌菌体活性没有变化，且对其他类抗生素有耐药的革兰氏阴性病原体同样保持体外 活性。在全球监测研究中，显示 Xerava 的敏感性随时间过去只有轻微下降。

临床三期显示 Xerava 较好耐受性和较高临床治愈率。Xerava 批准是基于两项随机、双盲、 阳性对照、国际多中心临床 3 期试验，以完全消退或症状显著改善为临床治愈率标准。在 与厄他培南对照的临床试验中，依拉环素治疗组的临床治愈率为 86.8%，厄他培南治疗组 为 87.6%；在与美罗培南对照的临床试验中，依拉环素治疗组的临床治愈率为 90.8%，美 罗培南治疗组为 91.2%。两项临床试验中，依拉环素均显示出较好的耐受性和较高的临床 治愈率，与已上市的阳性对照物疗效相似。依拉环素在临床试验中显示出良好的安全性， 无需对肾脏损害患者调整剂量，也可安全地用于青霉素过敏患者。这种新型治疗方法对于 复杂性腹腔感染患者可能有很大的益处。安全性上 Xerava 并无患者出现药物相关的严重 不良事件，除出现注射部位的轻度反应、恶心及呕吐外，Xerava 的安全性及耐受性与各 项临床试验的活性对照组相似。

（4）权益分配

2018 年 2 月，公司与 Tetraphase 订立许可协议，获授 Xerava 的商业化权利，可于中国 大陆、台湾、香港、澳门、南韩及新加坡将其用于治疗 cIAI 及其他适应症。2019 年 7 月， 修订与 Tetraphase 的现有许可协议，将商业化权利扩大至马来西亚、泰国、印尼、越南 及菲律宾。首付款于 2018 年支付 700 万美元，于 2019 年 7 月支付 200 万美元，里程碑 付款包括开发相关的 1100 万美元及销售相关的 2000 万美元。

3.2 自研转型

短期 licesen in 产品权益分成，3-5 年战略转型自主研发创新药企。公司中长期发展战略 以稳健转型为自主研发创新药企为目标，基于目前 License -in 商业模式下积累的专业人 才团队、合作伙伴技术合作借鉴、管理高层创新药研发前沿视角等，公司拟逐步稳健转型 为自研创新药企。短期来看以合作研发为主，中长期将逐步搭建自研管线梯队。2021 年 9 月公司与 Providence 就 mRNA 新冠疫苗达成合作协议，基于合作伙伴领先的 mRNA 技 术平台，公司持续加深双方合作，共同开发两款传染病领域 mRNA 产品，此外公司自主 搭建 CMC 团队 20 余人，基于 Providence mRNA 技术授权，独立开发另一款 mRNA 疫 苗，公司合作开发及自研开发的这三款 mRNA 产品目前正处于临床前阶段，预计 2022 年 底至 2023 年初公布初步数据结果，此外公司在肾病、肿瘤领域均已布署自研产品梯队， 目前正处于临床前开发阶段，预计 2023H1 公布初步数据。截至目前公司车间 1 期用于生 产 mRNA 疫苗，2 期拟用于生产 Nefecon。

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