2025年siRNA药物行业深度报告：小核酸，大时代，靶向治疗新纪元

1. 曙光已现，小核酸药物迎来大时代

1.1. 小核酸调节蛋白生成，siRNA 和 ASO 是目前主要开发方向

小核酸药物为人工合成的核酸序列，可根据成药技术进一步划分为 siRNA、 ASO 等多个药物技术。核酸药物是指人工合成的 DNA 或 RNA 片段，通过 靶向 mRNA，在蛋白质翻译前端发挥作用，从而实现对疾病的干预与治疗。 小核酸药物是核酸药物中的重要分支，具备高度靶向性和序列特异性，正 逐步成为继小分子和抗体药物之后的重要成药路径。小核酸药物可以主要 分为反义寡核苷酸 （ASO）、小干扰 RNA（siRNA)、微小 RNA（miRNA）、 小激活 RNA（saRNA）、信使 RNA（mRNA）、RNA 适配体（Aptamer）等， 其中全球的药物开发重点主要为 siRNA 和 ASO。

ASO 与 siRNA 的成药机制不同，可实现的临床治疗潜力因此不同。ASO 为单链核酸，其长度通常在 13 至 30 个核苷酸之间，该类药物作用机制多， 包括但不限于：1）通过碱基互补与目标 mRNA 结合并招募 RNase H 介导 mRNA 降解；2）通过空间阻断影响剪接或起始密码子识别导致翻译停滞； 3）干扰 mRNA 成熟的拼接机制，通过与 pre-mRNA 相互作用，调节可变剪 接和增加目标蛋白表达。因此除了沉默目标 RNA，具有入核能力的 ASO 也 可以作用于 pre-mRNA 用于增加蛋白质活性，理论上能够覆盖更多疾病种 类，如治疗因蛋白表达缺少而造成的疾病如脊髓型肌萎缩症等。siRNA 是 双链 RNA 分子，长度约为 21-23 个核苷酸，成熟的 siRNA 被组装到 RNA 诱导的沉默复合体（RISC）中，然后 siRNA 被分离成正义链和反义链，正 义链从复合体中释放出来形成成熟的 RISC，反义链则作为引导复合体的向 导，并将其与靶 mRNA 序列进行比对。向导与靶 mRNA 互补结合触发 RISC 中的 AGO 2 内切酶切割靶序列，从而导致 mRNA 的降解。

小核酸药物具有较强的靶点拓展能力，在罕见病领域率先验证平台价值。 截至目前，全球已获批的小核酸药物共计 23 款，其中 siRNA 药物 7 款， ASO 药物 14 款（其中 2 款已退市）、Aptamer 药物 2 款（其中 1 款已退市）。 从企业端来看，siRNA 获批药物中，大部分由 Alnylam 开发或者参与开发， 而 ASO 药物产品获批较多的企业为 Ionis 和 Sarepta。从适应症来看，小核 酸药物在罕见病上率先突破，已经获批上市的小核酸药物针对的罕见病有 11 种，涉及 19 个产品，我们认为主要的原因包括：1）罕见病可以利用孤 儿药政策快速获批，且通过高定价迅速回收成本，以便后续推进其他更大 的疾病领域的开发；2）小核酸药物可通过二维的 mRNA 与 Watson-Crick 碱基配对，理论上只需要选择沿靶向 mRNA 的正确核苷酸序列，有靶向现 有治疗方式中“无法成药”的靶点的潜力。

1.2. 复盘海外龙头，Alnylam 底层技术和商业化优势显著

小核酸先发企业出现市值分化，主要原因来自成药技术选择与关键节点突 破性技术创新。Alnylam、Ionis、Arrowhead 和 Sarepta 是小核酸药物领域的 代表企业，其中 Alnylam 和 Arrowhead 主攻 siRNA 药物领域，Ionis 和 Sarept 则专注ASO药物领域。截至2025年10月8日，四家公司的市值分别为590.75 亿美元、111.51 亿美元、51.07 亿美元和 22.85 亿美元，出现了明显分化， 我们认为这种差异来自于成药技术选择、关键节点（例如化学修饰和递送 系统方面）突破性技术创新以及研发效率和质量。

1）成药技术差异带来的安全性和给药周期差异：siRNA 药物龙头企业和 ASO 药物龙头企业的市值有明显差异，我们认为主要原因在于 ASO 药物因 安全性和给药周期问题，在需要敲降基因的疾病的想象空间不如 siRNA 药 物。ASO 药物在临床试验中的不良反应多样：①免疫刺激反应是 ASO 药物 的主要反应之一，在临床上常导致注射部位反应、流感样症状和血小板减 少；②有 3 款 ASO 上市药物因临床出现瘙痒和荨麻疹等过敏反应而被 FDA 列入黑框警告；③大多数 ASO 药物更倾向于通过肾脏清除，超过一半的 ASO 上市药物的肾毒性被 FDA 列为黑框警告。作用时间方面，由于 ASO 药物会直接进入肝细胞，只在细胞质中积累，所以需要频繁给药。而在化 学修饰和 GalNAc 缀合递送技术的共同进步后，siRNA 进入细胞后，会在细 胞核内不断积累，能保持比较长的药物半衰期，后续开发的药物在依从性 上更具优势。

2）高效递送技术突破：Alnylam 自创立首日即强调递送的重要性，递送技 术投入占公司研发投入 80%以上，目前应用最成熟的是针对肝脏的 N-乙酰 半乳糖胺（GalNAc）缀合 siRNA。Alnylam 至今已更新了 3 代 GalNAc 技 术，包括 STC 修饰技术（将 2’-OH 全部替换为 2’-F 和 2’-Ome）、ESC 修饰 技术（提高 2’-Ome 含量，在 Passenger 的 5’端增加 2 个硫代磷酸酯）和 ESC+ 修饰技术（在 siRNA 片段中添加乙二醇核酸），经由 Alnylam 开发上市的 6 款 siRNA 药物中，有 5 款是基于 GalNAc 缀合物的直接靶向递送的 siRNA。 目前 GalNAc 共轭物成为了寡核苷酸交付的领先技术，几乎所有 siRNA 药 物都采用了它来实现肝脏递送。Arrowhead 至今未有产品获批上市，主要因 为其此前探索的技术平台 DPCivTM（EX1）递送系统争议较大，考虑到临床 毒性和不确定性，Arrowhead 最终于 2016 年放弃 EX1 递送 RNA 药物 ARC520、ARC521、ARC-AAR 的临床开发，构建了全新的递送平台 TRiMTM （Targeted RNAi Molecule），因而在产品的商业化进度上慢于 Alnylam，第 一款商业化药物 Plozasiran（ARO-APOC3）已于 2025 年 1 月向 FDA 提交 NDA，用于治疗家族性乳糜微粒血症综合征。Alnylam 的递送工作并没有 止步于肝脏靶向，研发人员开始尝试用 C16 共轭物把 siRNA 送到中枢神经 系统和眼部，并取得具有潜力的临床前数据。

3）管线推进和商业化能力：Alnylam 曾提出 “5x15” 、“P 5x25”等战略 规划，计划在 2025 年底前实现上市产品超过 6 个、临床项目超过 20 个、收入复合增速超过 40%等目标。在这些战略指导下，Alnylam 实现了极高的 临床转化率，2015 年末，Alnylam 成功将 8 个项目推进临床研发，3 年后， 其研发的 siRNA 药物 Onpattro（Parisiran）获得 FDA 批准，用于治疗 hATTR （遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性神经病）。2024 年，Alnylam 的产品销 售额为 16.46 亿美元，同比增长 33%，主要是因为 Amvuttra（Vutrisiran） 销售增长，以及 Givlaari（Givosiran）和 Oxlumo（Lumasiran）的销量增加。 2025 年上半年，Alnylam 的产品销售额为 11.4 亿美元，同比增长 47.1%， 主要是因为 Amvuttra 用于 ATTR 心肌病（ATTR-CM）在美国的成功推出， 截至第二季度末，约有 1400 名 CM 患者接受了 Amvuttra 治疗，该季度 ATTR-CM 收入约为 1.5 亿美元。多个品种商业化上的成功也让市场看到了 siRNA 疗法的商业前景，推动 Alnylam 的股价再创新高。 Alnylam 成立于 2002 年，致力于通过 RNAi 技术开发创新药物，以治疗各 种疾病。公司在多个治疗领域推进基于 RNAi 的创新药物深度管线，包括 罕见病、心血管疾病、代谢疾病、神经系统疾病等。除自己商业化以外， Alnylam 还与罗氏、诺华、赛诺菲、再生元等多个 MNC 合作推进在研管线。 Alnylam 目前有上市药物 5 款（Inclisiran 权益属于诺华），进入 III 期临床研 究阶段的药物 3 款，其中 C5 补体抑制剂 Cemdisiran（已授权再生元）有 3 个适应症处于 III 期临床阶段。

1.3. siRNA 药物技术优势突出，适应症已拓展至常见病领域

siRNA 药物能够实现长效调控且不易耐药，可提升患者用药依从性。小核 酸药物已成为继小分子药物、抗体药物后的第三大类药物，研发潜力巨大。 小分子药物和抗体药物主要通过调节细胞信号通路和代谢等方式发挥治疗作用，可能会由于补偿通路上调或抗原表达下降等因素产生耐药性；siRNA 药物直接作用于蛋白质表达上游的 RNA 分子，不易产生耐药性，有机会解 决慢病管理中后期耐药后无药可用问题。此外，慢病管理中患者依从性使 得药效受到挑战，据统计每 100 片开出处方的药物中仅有 25-30 片能够被正 确服用，通常来说，小分子药物的体内半衰期以小时计算，抗体药物的体 内半衰期以天或周计算，而 siRNA 药物的体内半衰期可以按照月计算，药 效相对更持久，因此可提高患者依从性。

siRNA 药物研发延展性极强，成熟的平台搭建和适应症的率先卡位至关重 要。在递送技术相对成熟后，基于相同技术平台开发类似药物的速度会明 显加快。Alnylam 率先在 siRNA 药物中采用 LNP、GalNAc 等递送系统，并 不断加强递送技术的平台化发展，为后续的研发提供了模块化、可重复的 开发模式，因此在 2018 年上市第 1 款 siRNA 药物 Patisiran 之后，4 年内相 继获批了 5 款产品，从临床 I 期到 III 期的累计转化率达到 66.7%，相比靶 向药（10.3%）和医药行业整体的研发成功率（5.7%）整整高 6-12 倍。我 们认为靶向肝内靶点的 GalNac-siRNA 平台具有较高的通用延展性，在突破 了递送系统和化学修饰的专利限制下，拥有独立知识产权的平台可以快速 推进不同适应症和不同靶点的药物开发，分子可以快速 PCC，因此成熟的 平台搭建和适应症的率先卡位至关重要。 Leqvio 的成功商业化引领 siRNA 药物进入常见病领域，国内外管线迅速跟 进。诺华的靶向 PCSK9 的 siRNA 药物 Leqvio 是首个获批的慢性病的小核 酸药物，该药物于 2013 年由 Alnylam 向 The Medicinesshou 授权合作研发， 2019年时诺华收购The Medicines并获得该产品权益。2021年Leqvio获FDA 批准上市，适应症为需要额外降低 LDL-C 的临床动脉粥样硬化性心血管 疾病或杂合子型家族性高胆固醇血症的成人患者，可实现一年两次维持给 药。2021-2024 年 Leqvio 的销售额由 0.12 亿美元提升至 7.54 亿美元，2025H1 同比大增 66%至 5.55 亿美元，占比已接近诺华心血管板块新增收入的 1/3。 2025 年 8 月，FDA 批准了该药物标签更新，允许其作为治疗高胆固醇血症 的一线药物。目前诺华正凭借 ORION-13、ORION-16 两项 III 期数据向“青 少年高胆固醇”新人群递交上市申请，同时启动 VICTORION-2P 与 VICTORION-1P 两大事件驱动型 III 期研究，分别针对高血脂患者心血管事 件的二级预防与一级预防。在标杆产品的示范效应下，国内外管线迅速跟 进，siRNA 药物正在迈向更广阔的疾病领域。

1.4. 技术低谷已过，MNC 在小核酸领域的交易火热

siRNA 药物发展历史进程中经历过两次行业低谷，自 2018 年起进入快速发 展期。2009 年，首批推进的 siRNA 药物由于未进行有效的序列修饰和免疫 原性控制，在临床中暴露出严重安全性问题，2010 年前后，罗氏、辉瑞与 默沙东相继终止了小核酸药物项目研究，诺华也终止了与 Alnylam 为期五 年的合作。2013-2014 年，核酸化学修饰和靶向递送系统的出现为 siRNA 药 物的研发带来突破。对 siRNA 药物分子进行一系列的化学修饰，能够在增 强 siRNA 药物体内稳定性的同时减少毒副作用。此外，N-乙酰半乳糖胺 （GalNAc）递送方法的出现使得靶向递送 siRNA 药物成为可能。经 GalNAc 修饰的 siRNA 药物能够与肝细胞表面高表达的去唾液酸糖蛋白受体 （ASGPR）特异性结合，将 siRNA 靶向递送到肝细胞内并发挥药理活性。 在这一时期，多个经化学修饰并结合了靶向递送系统的 siRNA 药物相继进 入临床研究。2016 年，行业进入第二次低谷，首个经 GalNAc 递送的产品 Revusiran 的 III 期试验因 18 名患者死亡而终止，行业进入新一轮技术反思 与迭代，开始聚焦于序列优化与递送系统革新。2017 年后，一方面随着化 学修饰由不修饰到部分修饰再到全修饰的迭代，另一方面随着递送系统等 平台技术成熟、安全性和有效性不断验证，小核酸药物产业信心得以重建。 2018 年，首个 siRNA 药物 Patisiran 获批上市，用于治疗 ATTR 神经病变， 为接下来 siRNA 药物的发展开辟了先河。 2017 年以来，跨国药企结合自身禀赋，使用不同策略不同程度地下注小核 酸技术。根据近年来 MNC 在小核酸赛道的交易统计，市值靠前的 MNC 大 多都参与了小核酸赛道布局，我们按照交易频次和近两年交易意愿将公司 分为三类：1）罗氏、诺华、礼来和赛诺菲是布局最多的四个药企，在 2016 年到 2025 年期间通过管线许可授权、技术平台合作或公司收购等多种方式 进行布局，通常结合自身适应症领域优势，例如罗氏和赛诺菲参与了较多 罕见病管线和技术平台的交易，诺华参与较多心血管疾病的交易，礼来多 次进行技术平台合作；2）BI、GSK 及艾伯维近两年有布局动作，其中 BI 在小核酸领域参与 4 笔交易都与 NASH/MASH 适应症相关；3）Merck、辉 瑞、BMS、诺和诺德、安进、武田等公司在 2023 年及以前有相关布局，近 两年处于观望状态。

近几年值得重点关注的几笔交易包括：1）2023 年 7 月 24 日， 罗氏牵手 Alnylam，就高血压治疗（AGT 靶点）的 siRNA 药物达成合作， 潜在交易总额 28 亿美元（首付 3.1 亿美元）；2）2024 年 1 月 3 日，BI 牵手 瑞博生物，共同开发治疗 NASH/MASH 的 siRNA 创新疗法，潜在交易总额 超 20 亿美元；3）2024 年 1 月 7 日，诺华与舶望制药就 RNAi 疗法达成亮 相独家许可合作协议，包括 1 款心血管疾病产品的全球开发和商业化权益 和另一款心血管疾病的大中华区域开发和商业化权益，以及针对信心管疾 病的最多额外 2 个靶点化合物的选择权，潜在交易总额 41.65 亿美元（首付 1.85 亿美元）；4）2025 年 9 月 2 日，诺华与 Arrowhead 达成全球许可和合 作协议，共同开发用于治疗帕金森病等突触核蛋白病的 siRNA 疗法 ARO-SNCA，潜在交易总额 20 亿美元（首付 2 亿美元）；5）2025 年 9 月 3 日，诺华与舶望制药深化战略合作，共同开发多项心血管产品，总潜在里 程碑价值高达 52 亿美元（首付 1.6 亿美元）。可以看到，有更多的常见病 管线正在被交易，有更多的中国企业参与到了交易，有肝外的递送系统进 入了交易。

我们认为小核酸领域的交易仍将持续，而 MNC 引入小核酸资产的动机主 要体现在以下两方面： 1）管线组合迭代优化：当前大量药企正面临专利悬崖，需要依赖下一代产 品来弥补管线组合中的潜在风险。从深耕小核酸技术平台的公司获取管线， 是一种高效的“补强”方式。以诺华为例，公司曾长期在心血管药物领域 保持领先，但随着核心降压药 Diovan 于 2012 年专利到期，年销售额高达 60 亿美元的重磅品种迅速下滑，而短期内又缺乏后续创新药物，导致其市 场竞争力减弱。为应对这一局面，诺华于 2019 年以约 97 亿美元收购 The Medicines Co.，获得小核酸疗法 Inclisiran，从而重塑心血管疾病产品组合。 我们认为，以产品管线为导向的受让方更关注药品的创新性，具备显著优 效临床数据的创新药品更容易与 MNC 在既有适应症领域形成“强强联合”。 2）新技术获取：如前所述，小核酸相较其他成药技术具备诸多优势，商业 前景广阔，布局该领域已成为大势所趋，通过授权交易引入小核酸技术平 台的部分权益或合作开发，能让 MNC 快速补齐技术平台，建立领先优势。 同时，许可授权亦可保障 MNC 在研发和商业化过程中规避知识产权风险。 例如，勃林格殷格翰（BI）与瑞博生物合作开发治疗非酒精性或代谢功能 障碍相关脂肪性肝炎的创新小核酸疗法，正是基于瑞博在热门领域的技术 积累及其 RIBO-GalSTAR 平台。我们认为，以技术为目标的 MNC 更看重 平台的研究深度和专利壁垒，因此具备高技术壁垒和持续创新能力的平台 型公司将更受青睐。 授权交易或将发生在比较早期的阶段。如前所述，小核酸药物具有很强的 平台化属性，且研发成功率较高，在较早的阶段就能很好地体现管线的价 值。近期发生的多笔 BD 交易都出现在较为早期的阶段，如 Arrowhead 授权 给诺华的靶向 CNS 的 ARO-SNCA，以及迈威生物 NewCo 出海的心血管双 靶点 siRNA 药物，均为临床前项目。 中国企业或将在今后的交易中大放异彩。海外 MNC 结合自身在适应症方面 的理解，通过授权引进管线和或者合作技术平台等方式布局小核酸领域。 我们认为，后续小核酸领域的交易供给方会更多来自于中国，因为小核酸 药物的研发具有较强的平台属性，可充分发挥中国药企的工程师红利，特 别的是化学合成方面的优势，可在龙头的技术基础上快速迭代，在敲降效 果、给药周期、注射方式等多方面取得差异化优势。

2. 平台化特点显著，关注适应症卡位和肝外递送的突破

2.1. 修饰和递送的壁垒较高，专利规避和肝外靶向或为出海关键 点

siRNA 药物产业链多个步骤环环相扣，专利规避和差异化集中在修饰和递 送。小核酸研发通常需要经历适应症选择、靶点筛选序列设计、化学修饰， 药物递送、扩大生产的流程：1）适应症选择决定了小核酸药物的应用场景， 通常配合靶点筛选与序列设计，通过生物学实验筛选具有明确作用机制的 靶点，并依据基因特性进行序列优化；2）序列设计一般遵循相应的原则， 比如与非目的基因连续匹配的碱基数目、序列 CG 含量范围对基因沉默效果 的影响、反向重复序列致使行程的发卡结构对结合的影响、连续 A 或 T 序 列对转录的影响等等；3）原始核酸分子稳定性差，极易被体内酶降解，通 过化学修饰可显著提升其抗酶能力、体内半衰期和组织分布特性；4）药物 递送系统是小核酸药物能否成功发挥作用的关键，通过递送平台可助力药 物跨膜转运，并规避免疫系统清除，提高疗效和安全性；5）工艺放大与生 产纯化决定了小核酸药物的商业化可行性。复杂的合成过程会产生较多杂 质，需借助高效的色谱纯化系统，或依赖专业的 CDMO 企业。我们认为， 国内大部分公司采用穷举法进行目标基因的活性位点筛选，并通过 IP 保护 率先卡位，因此在同一靶点同一适应症的开发上具有很明显的先发优势， 专利规避和差异化研发集中体现在在化学修饰和递送环节。

2.1.1. 化学修饰为稳定性基石，龙头企业的专利覆盖范围广

化学修饰技术是提升药物特异性和稳定性的关键工具。化学修饰技术的更 新换代使得 siRNA 药物的活性得到提升，主要体现在给药频率和剂量上。 目前，小核酸的化学修饰可分为三大类：骨架修饰，碱基修饰和核苷酸结 构修饰，其中 Alnylam 在核苷酸单体修饰上的专利壁垒较高，给后续其他 企业的布局造成了极大的专利障碍。

天然存在的碱基结构不存在专利限制，主要专利风险来自于其在 RNA 上的 应用方式。碱基修饰是通过对核苷碱基本身进行取代或添加修饰基团，这 些修饰可以提高转录和翻译效率，增加核酸识别的特异性，并减弱天然免 疫识别以改善免疫相容性。主流策略多采取天然存在的碱基结构，包括 N6- 甲基腺苷（m6A）、假尿嘧啶（ψ）等，此类碱基结构并不存在专利限制， 主要专利风险来自于其在 RNA 上的应用方式。非天然碱基修饰，可能涉及 个别专利案例，例如 Alnylam 递交的 PCT/US2005/025967 专利家族涉及包 含至少一个非天然核碱基的双链寡核苷酸，权利要求限定寡核苷酸的通式 结构，其中碱基部分包含多种非天然碱基的类型。 磷酸二酯骨架修饰应用在 siRNA 药物时需注意结构基序风险， 5'端的磷酸 酯修饰是重要的修饰策略。骨架修饰主要是针对核酸主链的磷酸二酯键进 行结构改造，其中，硫代磷酸酯（PS）是最常用的骨架修饰方式，主要用 于提高核酸酶抗性、与血浆蛋白的结合能力。PS 技术本身已经没有宽泛的 专利风险，早期 Ionis 获得的专利已经涉及包含至少一个硫代或氨基取代的 磷酸酯骨架修饰和至少一个 2'-OMe 修饰的寡核苷酸，该权利要求可以阻止 他人使用至少一个 PS 修饰和至少一个 2'-OMe 修饰的寡核苷酸，但 PS 修饰 在 siRNA 的应用的修饰位置、数量或手性（即涉及到具体的结构基序）大 概率会存在风险。另外，对于 5'端的磷酸酯修饰是比较重要的修饰策略， siRNA 反义链的 5'-磷酸对于 RISC 的识别是必不可少的，5'-磷酸盐的磷 酸酶抗性类似物可以提高其体内功效。Ionis 于 2011 年递交了 5'-(E)-乙烯基 磷酸酯（5'-(E)-VP）相关专利家族涉及 5'修饰核苷的结构通式，后进行扩充， 将磷酸盐稳定核苷定义为包含 5'末端修饰的磷酸盐和包含 5'修饰的修饰糖 部分，将硫代磷酸酯在内的 5'-末端修饰的磷酸酯可能的结构进行了极大范 围覆盖，该专利族中美欧同族专利均已授权，相关专利最早于 2031 年到期， 我们预计如果只是在 5'-(E)-VP 的结构上进行小的改构，仍有可能会落入专 利权利要求的通式范围内。

核苷酸修饰专利挑战较多，国内药企突破主要体现在新修饰单体。核苷酸 结构主要通过对核糖上的 2'-OH 进行改造，以增强靶标结合亲和力并提高 对核酸酶的稳定性。Alnylam 通过收购 Sirna Therapeutics 获得的 McSiggen Parents 涉及 siRNA 的正义链和反义链中 2’核糖修饰的类型和个数，包括 2’-F、2’-O-甲基和 2’-脱氧修饰等。此外，通过改变糖环的构型可以进一步 调控小核酸的热稳定性与配对能力。Alnylam 仅从 ESC 到 ESC+修饰，涉及 的主要平台 型 修 饰 专 利 数 量 众 多 ， 涵盖了 WO2019105418A 、 WO2018185241A、WO2018098328A、WO2012058210A、WO2013165816、 AWO2013074974A 等在内的众多通式型修饰专利，保护范围互相交叉且彼 此延伸，覆盖了无数种现行常规核苷单体各种可能的空间排布。在此背景 下，引入新型修饰单体是国内药企的一个可行方向，无论是提升长期稳定 性还是降低毒性，它们在小核酸中的应用都可能拓展技术创新与专利布局 空间。新修饰单体方面，炫景生物提出关于反义链不同位点 TBDMS 修饰 方案使用基本不减弱 Tm 值的核苷酸修饰策略；瑞博生物使用开环和无碱基 修饰，两项专利都实现了降低 dsRNA 序列的脱靶效应，同时保持良好的药 效活性的效果。另有公司在新核苷酸类似物上有所突破，例如舶望制药提 出了一种新的双环脱碱基核酸类似物单体化合物，这种化合物可以并入到 寡聚化合物的末端，增强对细胞核酸酶的抵抗力，还可以扩展到肝外组织， 如眼科和中枢神经系统；大睿生物专利提出在正义链的 3’末端引入 STM1 修饰，并且实现比 IB（已知的核苷酸类似物）更优的靶基因抑制效果。

2.1.2. GalNAc 是肝内递送的主流策略，肝外递送亟待突破

递送系统为小核酸产业化核心壁垒，GalNAc 已成为肝内递送主流策略。核 酸是携带负电荷的生物大分子，很难通过细胞膜的表面带负电荷的脂质双 分子膜层，而且 RNA 容易被血浆和组织中 RNase 酶降解，被肝脏和肾脏快 速清除和被免疫系统识别，因此，能够克服系统循环、外渗、组织渗透、 细胞摄取以及内涵体逃逸等重大挑战的递送平台是小核酸领域的“卡脖子” 技术。递送载体可以使核酸免受血清核酸酶活性和免疫成分的影响，而且 可以决定药物的生物分布。 在小核酸体内递送技术中，脂质纳米颗粒（LNPs）为临床应用的主力平台 之一，具有中性表面和反向胶束结构，能够高效包载小核酸，保护其在体 内稳定性并促进胞内释放。LNP 递送范围主要为肝脏和网状内皮系统，其 局限性体现在其潜在毒性，且 LNP 的专利布局较早且较为严密，难以绕开。 目前已获批的 7 款 siRNA 药物中仅 Patisiran 采用 LNP 递送，Alnylam 后续 开发的管线均采用 GalNac 介导的内吞系统。N-乙酰半乳糖胺（GalNAc） 递送系统通过偶联物实现肝脏递送，解决了 LNP 的免疫原性问题。GalNAc 可高亲和力结合肝细胞基底侧膜上高密度表达的唾液酸糖蛋白受体 （ASGPR），该受体具有专一性糖识别结构域，能够介导 GalNAc 偶联药物 的高效胞吞，已成为肝脏靶向小核酸药物的主流策略之一。

Alnylam 针对 GalNAc 构建了专利保护，但后来者可通过改变 GalNAc 与 siRNA 的连接方式和位置来绕开 Alnylam 搭建的专利壁垒。GalNAc 和核 酸共价连接构成 GalNAc-核酸偶联物，整体可以分为 3 部分：GalNAc 靶头、 连接臂、小核酸分子。GalNAc 本身作为天然配体不存在专利限制，但 Alnylam 等 RNAi 龙头更多通过布局 GalNAc-siRNA 连接结构、合成过程以 及应用领域来设置专利壁垒。Alnylam 的专利布局涉及 GalNAc 靶头、连接 臂、GalNAc-寡核苷酸偶联物等。以 L96 相关专利家族的布局为例，L96 是 通过五元环 linker 延申到三叉戟状分支进而连接三个 GalNAc 分子的结构， 但由于 L96 结构比较复杂，如果直接对整个分子进行马库什保护，非常容 易导致存在范围过小或过大的问题，于是 Alnylam 对 GalNAc 进行了拆分， 基于不容易规避的五元环单元和/或三叉分支单元进行了保护。也正是因为 基于结构片段进行马库什构建，使得后来者容易进行规避：避开环状 linker 和三分叉单元设计，例如将 2-4 个 GalNAc 分子分别连接到不同碳原子即可 规避侵权风险。Dicerna 对 GalXC™递送平台代表性专利授权权利要求范围 较宽，其引入了独特的四环结构，可增强偶联物的稳定性，同时还能准确 定位多个 GaINAc 配体。Arrowhead 则是选择把 GalNAc 连到寡核苷酸的 5' 端，GalNAc 从固相合成的起点变成了终点，同时去掉环状 linker 结构，形 成了专属的递送平台 TRiM™。 中国多家药企建立了 GalNAc 介导的 siRNA 平台，并进行专利布局。瑞博 生物开发出差异化的多胺连接结构，瑞博-RISC2.0 修饰平台技术专利 PCT/CN2018/1182 已经在 12 个国家或地区受理，其中美国、澳大利亚、加 拿大、中国等均已得到授权；舶望制药公开的专利通过二胺支架构建多价 GalNAc 配体簇，显著增强与肝细胞受体的结合能力；圣诺医药针对传统 GalNAc-寡核苷酸偶联物开发了多个平台，其中一个具有代表性的平台设计 了肽锚定载体（PDoV） 这一功能性肽骨架，PDoV 的组氨酸成分会在酸性 环境中质子化，从而增强 siRNA 的内含体逃逸效率，并能同时递送 2 个 siRNA 发挥协同作用，提高最终的递送效率；悦康药业提供了一种新型 GalNAc 化合物及其硫代寡核苷酸缀合物和偶联方法，该新型 GalNAc 化合 物主要采用液相合成方法，可实现 GalNAc 系列化合物与硫代寡核苷酸的定 点偶联。

肝外递送研发火热，多个递送系统在蓝海适应症正在进行临床验证。现有多数药企肝内递送策略仍基于GalNac进行改造，由于其在肝内递送效率高， 我们认为药企后续通过序列筛选和化学修饰在同一靶点上做出显著差异化 的难度较大，靶肝适应症的在研产品已进入研发效率和适应症卡位的比拼 中。此外，我们认为肝内靶点聚焦适应症有限，未来更多竞争优势需要依 靠肝外递送系统争取。当前国内外多家药企着手肝外递送系统的探索，研 究中的靶器官包括肾、脂肪、CNS、心肌、骨骼肌等。

肌肉递送方面，以 Avidity 为首的公司以抗体寡核苷酸偶联物（AOC） 为解决方案，将核酸药物的高精度选择性与抗体的靶向递送性结合。 其率先进入临床的AOC1001由3部分组成：靶向转铁蛋白受体1（TfR1） 的全长单抗、linker、靶向 DMPK mRNA 的 siRNA，适应症为 DM1。 临床前研究表明，单次剂量 2mg/kg siDMPK，在猴子体内观察到 DMPK mRNA 持续下降~75%。Avidity 先后与礼来和 BMS 达成许可和研究合 作协议，根据《金融时报》近期报道，诺华或将收购 Avidity。

CNS 递送方面，Alnylam 已开发 C16 偶联递送平台，通过 C16 的物理 化学性质促进组织分布和细胞吸取，首款采用该递送技术的药物 ALN-APP 由 Alnylam 与再生元共同合作开发，I 期试验结果显示通过 鞘内注射给药的 ALN-APP 单剂治疗的患者脑脊液（CSF）中 sAPPα 和 sAPPβ快速并持续减少，最大降幅分别为 84%和 90%；Arrowhead 靶向 CNS 的递送平台采用 TfR1 靶向偶联配体，该平台的特点是可以 通过皮下注射给药，通过转铁蛋白受体靶向配体实现非侵入性血脑屏 障穿透，可每月或每季度给药，且安全窗口充足。使用该递送系统的 临床前产品 ARO-SNCA 近期与诺华公司达成全球许可和合作协议，未 来将应用于帕金森等突触核疾病，Arrowhead 将获得 2 亿美元首付款和 高达 20 亿美元的潜在里程碑付款以及商业销售的特许权使用费。

脂肪递送方面，Arrowhead 的 TRiM™ 平台可利用配体介导 siRNA 实现组织特异性递送，其在 2024 年的研发日介绍了其基于脂肪递送 siRNA 技术的减重药物开发计划，针对 INHBE 和 ALK7 靶点，旨在实 现减脂不减肌，并披露与替尔泊肽联用的临床方案。 当前国内外企业在肝外递送系统的开发均处于早期阶段，我们认为国内企 业有望凭借在肝内递送系统底层平台搭建的经验，在肝外递送系统上实现 弯道超车。

2.2. 靶肝药物研发提速，多种常见病即将进入摘果阶段

海外与国内有不同的适应症开发偏好，国内药企多数聚焦于心血管疾病的 应用。海外巨头如 Alnylam，其商业化路径遵循“从罕见病到常见病”的经 典模式，先通过高价值的罕见病药物完成技术验证和自我造血。根据医药 魔方的数据，截至 2025 年 9 月，全球 siRNA 药物研发热度最高的适应症为 肿瘤（264 例），心血管疾病（260 例）和神经系统疾病（173 例）。在中 国，siRNA 临床研究主要集中在大病种，排名前三依次为心血管疾病（163 例）、肝病（80 例）和代谢疾病（68 例），我们认为，国内的 siRNA 药物 的研发聚焦适应症与海外有所不同主要原因为：1）国内多数企业的小核酸 产品递送系统仍基于成熟的 GalNAc 改造，该递送系统仅支持靶肝适应症的 开发，递送效率差异不大且竞争激烈，通过瓜分具有更大市场前景的适应 症可能获得更大收益；2）国内慢性病患者基数庞大，有长期用药需求，量 价因素有望兑现可观商业化前景。

siRNA 药物在降低 LDL 主要的靶点有 PCSK9、Lp(a)、ApoC3 和 ANGPTL3。 心血管疾病可以很好地发挥小核酸的制剂长效化优势，提高患者依从性， 并为前序疗法响应不充分的患者提供后续治疗方案。例如，他汀类药物是 降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平的常用药物，从美国的情况来看， 经他汀药物治疗后，仅 20%的患者达到了 LDL-C 控制的目标，存在较大的 临床未满足需求。

LDL-C 水平的升高是导致心血管疾病发生的主要危险因素，低密度脂 蛋白受体（LDLR）介导的 LDL 清除是决定循环中 LDL-C 水平的主要 因素。PCSK9 直接与细胞表面的 LDLR 相互作用，二者一起通过网格 蛋白小窝内化进入细胞，并在溶酶体上被降解，使肝细胞表面 LDLR 减少，导致血浆中的 LDL-C 不能进入肝脏代谢，进而导致血浆 LDL-C 的水平增高，因此阻断 PCSK9 功能已成为治疗高胆固醇血症的新策略。 随着诺华的 Inclisiran 的率先上市，国内多个药企开始布局靶向 PCSK9 的 siRNA 药物，其中石药集团的 SYH2053 以及齐鲁制药的 SR043 已 进入 II 期临床阶段。

Lp(a)是心血管疾病的独立风险因子，且难以通过饮食和运动等生活方 式改变而降低，针对该靶点全球进展最快的 siRNA 药物是 Olpasiran （Amgen）和 Lepodisiran（Lilly），目前正在开展 III 期临床研究，国 内药企中进展靠前的包括 BW-20829（舶望制药）、SRSD216（靖因药 业）、SYH2068（石药集团），均处于临床 I 期阶段。

ApoC3 是富含甘油三酯的致动脉粥样硬化脂蛋白颗粒中的关键成分， 研究表明，血浆 ApoC3 水平能够独立于 LDL-C 对冠状动脉事件进行预 测。靶向 ApoC3 的小核酸药物中，已有两款 ASO 药物获批上市，siRNA 药物中进展最快的管线为 Arrohead 的 Plozasiran，中国企业维亚臻生物 拥有其大中华区权益，其用于治疗家族性乳糜微粒血症综合征（FCS） 的适应症的 NDA 于 2025 年 1 月先后获得了美国 FDA 和中国 NMPA 的受理。国内企业中进度最快的为瑞博生物的 RBD5044，其混合型高 脂血症正在欧洲开展 II 期临床研究。

ANGPTL3 是 LPL 天然的抑制剂，抑制 ANGPTL3 的功能可以抑制脂 蛋白脂肪酶以及内皮脂肪酶，从而降低 LDL-C、VLDL-C、HDL-C 以 及 TG 水平。以 ANGPTL3 为靶点的 siRNA 的药物的开发中，Arrowhead 的 Zodasiran 进展最快（维亚臻生物拥有其大中华区权益），已进入临 床 III 期，国内企业中，舶望制药的 BW-00112 正在开展 II 期临床，君 实生物的 JS401 已完成 I 期临床。

长效降压药产品主要靶向 AGT，Zilebesiran 的临床研究显示同时服用利尿 剂的患者或为获益最大的患者群体。降压药种类繁多，且需要每天服用， 而高血压在症状不严重的情况下不易察觉，会导致患者忘记吃药，依从性 差成为了当前高血压疾病治疗的一大挑战，因此只有不到 20%的高血压患 者能够得到长期有效控制，这为小核酸疗法提供了介入契机。血管紧张素 原（AGT）是肾素-血管紧张素-醛固酮系统的最上游前体，该靶点在血压调 节中的作用已得到证实，抑制 AGT 具有公认的抗高血压效果。由 Alnylam 开发的 Zilebesiran 的 I 期临床数据显示，单次皮下给药即可维持长达 6 个月 的降压效果且安全性良好，基于此突破性进展，罗氏于 2023 年 7 月以 28 亿美元获得该药物美国以外地区独家权益。近期 KARDIA-3 研究（II 期临 床研究）的结果显示，单剂量 300 毫克皮下注射的 Zilebesiran 在第三个月 的主要终点达到了 p 值为 0.0431 的 5.0 mmHg 降低，并持续至 6 个月，但 600 毫克剂量第 3 个月或第 6 个月没有额外溢出，该研究未能达到预设的统 计学显著性定义。尽管如此，该项研究支持了 Zilebesiran 与利尿剂联合用 药的显著益处，2025 年 9 月，Zilebesiran 开启了全球 III 期临床研究，将在 30 多个国家招募 11000 例经至少 2 种标准抗高血压药（至少一种利尿剂）治疗未控制高血压且具有心血管疾病或高心血管疾病风险患者，评估 Zilebesiran 作为加载疗法与安慰剂相比的有效性和安全性。国内企业亦加速 布局 AGT 靶向疗法，舶望制药 BW-00163 的海外临床研究已进入 II 期临床 阶段，该药物是舶望制药与诺华制药在 2024 年签订的独家授权合作协议的 重要组成部分，基于该资产进入 II 期临床开发，舶望制药已于 2025 年 6 月 收到一笔里程碑付款。国内最先进入 II 期临床阶段的先衍生物开发的 LDR2402，另有多家企业正在开展 I 期临床研究。

国内多家企业的慢乙肝 siRNA 药物进入 II 期临床阶段，联合用药或为重要 开发思路。乙型肝炎的标准治疗主要依赖口服核苷（酸）类似物和皮下注 射干扰素制剂，尽管上述治疗手段可显著降低肝病进展及肝细胞癌发生的 风险，且药物可及性显著提高，但当前已上市的抗乙肝病毒药物在实现功 能性治愈方面仍存在明显局限，其治疗后 HBsAg 转阴率仅 0-9%。在小核 酸治疗方案中， GSK 开发的 ASO 药物 Bepirovirsen 进展最快，根据 GSK 的 2024 年财报，Bepirovirsen 上市时间敲定为 2026 年，优先在美国、中国、 欧洲、日本递交上市申请，其 II 期临床数据显示，约三分之一的受试者实 现了 HBsAg 及 HBV DNA 的双重清除，显著降低了病毒对肝脏的损害；此 外，在停药 24 周后，仍有约 10%的患者维持了该清除状态，显示出该疗法 在实现长期、稳定治疗效果方面的潜力。全球有多个针对 HBV 的 siRNA 药物正在开发中，其中腾盛博药/Vir Biotechnology 的进度最快，多家企业 在国内的开发也已进入 II 期临床阶段。同时，我们也注意到，有多个 siRNA 慢乙肝疗法没有继续开发下去，提示我们单药或许难以完全解决复杂的肝 病问题，联合用药是一个重要的开发思路，如 GSK启动了 Bepirovisen（ASO） 和 Daplusiran/Tomligisiran 在慢乙肝患者中序贯用药临床试验，腾盛博药的 ENSURE 研究表明 Elesiran 联合长效干扰素治疗可实现额外获益。

siRNA 药物入场减重领域，发掘减脂增肌潜力。减重领域需求巨大，两款 重磅减肥药替尔泊肽和司美格鲁肽的 2024 年全球销售额已突破 160 亿美元。 GLP-1 类药物的优势在于显著的减重效果，但该类仍具有缺点，包括停药 后的体重反弹、肌肉流失 25-40%，及胃肠道耐受性差等局限。我们认为， 小核酸药物从脂肪代谢机制上减重，可避免中枢神经系统 GLP-1 受体激活 导致的胃肠道不良反应。小核酸药物在减重领域布局的主要靶点为 INHBE 和 ALK7，两者同属 TGF-β 超家族，是肥胖代谢疾病的关键调控靶点，其 中 INHBE 主要在肝脏系统中表达，作为一种抑制性因子，负责编码并分泌 Activin E，这一分子与其他配体共同作用，通过结合 ALK7 来调控脂肪代 谢；ALK7 主要在脂肪细胞中表达，是 INHBE 发挥作用的受体，当 Activin 与 ALK7 结合后，抑制了脂肪分解过程，导致非酯化脂肪酸水平下降。 Arrowhead 是首个将靶向 INHBE、ALK7 的 siRNA 药物推进临床的公司， 临床前研究显示：1）在 DIO 小鼠模型中，ARO-INHBE 和 ARO-ALK7 均 能显著控制体重增长，与对照组相比，ARO-INHBE 最大抑制体重增长 19%， 而 ARO-ALK7 的抑制效果更为显著，达到 39%，且起效更快；2）两款药 物均能够在不影响瘦体重的情况下降低脂肪含量，ARO-ALK7 的降脂幅度 更大；3）与替尔泊肽联用可降低替尔泊肽的剂量，且能有效改善替尔泊肽 引起的肌肉流失，目前两条管线均处于 I/II 期临床研究阶段。Alnylam 也在 2025 年研发活动日上重点发布了其在代谢性疾病领域的全新战略蓝图，在 肥胖症的治疗上锁定了锁定了包括 INHBE、ACVR1C、GPR75 和 GRB14 等在内的多个潜力靶点。此外，还有一些靶点也被用于研究减重，包括 KHK、 ASXL2、MARC1、SPTBN1 等，目前均处于临床前研究阶段。国内企业中， 进度较快的管线均是靶向 INHBE，随着其他递送系统的不断成熟，我们预 计会有更多的靶点药物逐步推进至临床阶段。

其他靶肝 siRNA 药物中，重点关注抗凝类 FXI 药物和补体相关的自身免疫 性疾病相关药物。类似心血管疾病和代谢疾病，尽管靶肝的 siRNA 药物预 计很快会进入内卷时代，但我们认为大适应症仍然有足够的空间容纳 3 个 左右的玩家，其中我们比较看好的市场为血栓性疾病和补体介导的自免类 疾病。

根据百谏方略研究统计，2024 年全球抗凝血药市场规模达到 2089.9 亿 元，预计以 4.87%的 CAGR 增长到 2030 年的 2780.6 亿元。阿哌沙班由 BMS 和辉瑞联合研发，相较利伐沙班有更好的安全性和有效性，是仅 有的对不适宜给予华法林治疗的患者与阿司匹林进行“头对头比较” 的抗凝药物，2024 年的销售额为 206.99 亿美元，仅次于 K 药。但该药 面临较大的专利挑战，2019 年 12 月，FDA 就已批准两家公司的首仿 药申请，2022 年华海药业向 FDA 申报的阿哌沙班片新药简略申请也获 得暂时批准；此外，由于凝血因子 X 位于内源性及源性两种凝血激活 系统的交汇处，使用该药会增加全身性的出血风险。靶向 Factor XI 的 siRNA 可以通过抑制 FXI 和阻断内源性凝血途径的激活从而实现抗凝 血/抗血栓的作用，相较现有的治疗方式出血风险小，且具备半年一针 的超长效抗血栓潜力。该靶点目前在全球进展较快的是 SR-059（瑞博 生物）和 SRSD-107（靖因生物），均处于 II 期临床阶段。

补体系统作为固有免疫的重要组成部分，其中补体成分 C3 和 C5 是该 系统的关键效应分子。C3 作为血浆中含量最丰富的补体蛋白，主要由 肝脏合成，在经典途径、旁路途径和凝集素途径三条补体激活通路中， 均会被 C3 转化酶裂解为 C3a 和 C3b。C3a 作为强效过敏毒素，可介导 促炎反应；而 C3b 不仅具有调理素功能，能促进病原体清除，还可参 与形成 C5 转化酶，进一步激活下游补体级联反应。目前针对补体 C3 靶点的研发管线主要聚焦于补体介导的疾病领域，包括 C3 肾小球病 （C3G）、阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）、非典型溶血尿毒综合征 （aHUS）和年龄相关性黄斑变性（ AMD）等。C5 同样由肝脏合成， 经 C5 转化酶作用后生成 C5a 和 C5b，前者是强效炎症介质，后者则启 动膜攻击复合体的组装，介导细胞裂解等生物学效应。C5 异常激活与 多种疾病相关，包括阵发性夜间血红蛋白尿（PNH）、非典型溶血性尿毒症综合征（aHUS）、重症肌无力（gMG）及视神经脊髓炎谱系疾病 （NMOSD）等。国内企业在 C3 补体相关的自身免疫性疾病相关 siRNA 药物的开发中处于国际领先的地位，包括靶向 SGB-9786（圣因生物） 和的 RG002C0106（炫景生物），均处于 II 期临床阶段。

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