2026年医药生物行业专题：小核酸突围，大服务赋能——CXO行业系列专题报告（3）

小核酸药物：拓宽传统治疗新边界

小核酸药物包括多种类型

小核酸药物主要包括反义寡核苷酸(antisense oligo-nucleotide，ASO)、小干扰RNA(small interferingRNA，siRNA)、微小RNA(microRNA，miRNA)、小激活RNA(small activating RNA，saRNA)、向导RNA(small-guide RNA，sgRNA)、适配体(aptamer)以及抗体核酸偶联药物(antibody-oligonucleotide conju-gates，AOCs)、多肽核酸偶联药物(peptide-oligonu-cleotide conjugates，POCs)等。

小核酸药物的优势：研发周期短、治疗领域广、疗效持续久、研发成功率高

小核酸药物具有研发周期短、治疗领域广、疗效持续久、研发成功率高等优势。相较于传统药物，小核酸药物突破既有治疗边界，凭借靶向基因调控的独特作用机制，理论上各类由特定基因异常表达引发的疾病，均有望通过该类药物实现精准治疗。

小核酸药物的两种主要形式：小干扰RNA、反义寡核苷酸

小核酸药物是由十几个至几十个核苷酸串联组成的短链核酸，通过干扰或调控基因表达实现疾病治疗目的。其中，小干扰RNA（siRNA）和反义寡核苷酸（ASO）是小核酸药物的两种主要形式：siRNA通过RNA干扰靶向降解mRNA，ASO通过空间位阻抑制翻译或调控pre-mRNA剪切等方式，抑制相关靶点蛋白的表达。

小核酸药物发展历程

探索期（1978年-2005年）：1978年，研究人员首次提出ASO抑制病毒mRNA的翻译；1985年，小核酸药物的硫代膦酸修饰初步解决了易降解的问题；1998年，全球首款ASO药物Fomivirsen获批，用于治疗巨细胞病毒引起的视网膜炎，标志着小核酸药物商业化的开启，后因销售额低迷，该药物于2003年退市。此后由于小核酸药物的免疫原性、递送系统缺乏和易降解等问题，该领域发展缓慢。

验证期（2005年-2016年）：2006年，siRNA及RNAi的作用机制研究获诺贝尔生理学或医学奖，默沙东、罗氏等制药巨头加速布局，但受限于该领域的技术限制，仍进展缓慢。2014年，随着小核酸GalNAc肝靶向递送技术的突破，小核酸领域迎来复苏。

发展期（2016年-至今）：化学修饰、递送系统等核心技术逐渐成熟，行业迈入快速发展期，多款重磅药物相继上市，小核酸药物的治疗潜力得到进一步验证。

技术趋势：化学修饰

小核酸在细胞外稳定性低，易被核酸酶降解，肝肾快速清除，同时还易被免疫细胞识别，进而影响其作用效果。而化学修饰技术可有效改善上述问题，显著提升小核酸的稳定性、亲和力与递送效率，并降低其免疫原性，目前主要有三种修饰形式：

磷酸基团修饰：一般采用硫代膦酸修饰的方式，有利于提高核酸的抗酶解能力和与血浆蛋白的结合能力，但修饰后其与靶序列的结合力较弱，且高含量的硫代磷酸酯键可能会带来细胞毒性和免疫刺激等副作用；

碱基修饰：对碱基的修饰主要为碱基的取代基修饰或碱基的替换。用假尿苷代替尿嘧啶是常见的碱基修饰之一，可降低免疫原性；

核糖修饰：核糖2'位修饰可以增强药物与靶mRNA的结合性、抑制核酸酶的水解、减弱体内免疫原性，并赋予核酸结构一定的脂溶性。在核糖的2'、4'位甚至整个糖环进行修饰也会产生较好的效果，可以提高核酸类药物的稳定性和亲和力。

市场持续扩容，BD交易热度升温

全球小核酸药物市场呈持续扩容态势

全球小核酸药物市场呈持续扩容态势。2019-2023年，全球小核酸市场规模从27亿美元增长至46亿美元，期间CAGR为14.25%。伴随技术进步与应用场景拓宽，行业增长动能进一步释放，预计2033年市场规模将攀升至457亿美元，对应CAGR高达26.08%。

小核酸药物的获批情况

截至2025年1月16日，FDA和EMA历史获批上市的小核酸药物共23款，主要的适应症为罕见病。从已上市的小核酸药物的布局来看，TTR、DND、APOC3靶点三大靶点已形成多药竞争格局，均有两款及以上不同技术路线的药物获批上市。其中TTR靶点聚焦遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性多发性神经病，布局药物达4款，其中Amvuttra(Vutrisiran)表现最为亮眼，2024年销售额达9.7亿美元。高脂血症是小核酸药物中目前唯一商业化的常见病，2024年该领域的Leqvio(Inclisiran)销售额达7.54亿美元。

国内药企的小核酸药物BD交易加速

国内药企的小核酸BD交易加速。2024-2025年国内药企小核酸BD交易频次与规模实现双重突破，不仅涌现出舶望制药与Novartis超90亿美元累计合作、瑞博生物与Boehringer Ingelheim20亿美元平台授权等重磅出海交易，还出现中国生物制药12亿元收购赫吉亚生物的本土重磅并购案例。交易模式呈现多元化特征，涵盖海外权益许可、平台联合开发、全资并购等，背后是国内小核酸递产业链成熟化带来的竞争力提升，以及全球市场对中国创新小核酸药物价值的认可，推动行业从早期探索向商业化落地与国际化拓展阶段加速迈进。

CXO赋能小核酸研发生产关键环节

小核酸药物研发和生产环节挑战与CXO专业化破局

研发与生产面临双重壁垒。小核酸药物凭借精准靶向、长效治疗等独特优势，已成为创新药领域的核心增长点。然而，在行业高速增长的背后，小核酸药物仍面临研发与生产的双重核心壁垒，成为制约药物研发进程与商业化转化的关键瓶颈。

赋能小核酸研发生产：CRDMO专业化外包分工

小核酸药物领域面对的挑战需要跨领域技术积累与规模化能力支撑，企业独立突破成本高、风险大，而CRDMO为小核酸药物提供一体化解决方案。

CRO环节：聚焦小核酸药物研发全周期的技术赋能，覆盖从靶点筛选验证、核酸序列设计与化学修饰优化，到非临床药效学/安全性评价等全链条服务，助力创新药企高效完成从药物发现到IND申报的核心流程；

CDMO环节：承接研发端的技术成果，围绕小核酸原料药的固相亚磷酰胺合成或酶法合成工艺开发、中试放大与商业化量产，实现从实验室到生产线的无缝衔接，帮助药企降低生产成本、保障产品批次稳定性，最终推动小核酸药物快速走向临床与市场。

编辑：火腿肠