2022年ADC行业之荣昌生物研究报告 ADC、融合蛋白及核心药物专利布局完善

1.ADC行业分析

什么是ADC药物？

抗体药物偶联物(antibody-drug conjugate，ADC)：是由单克隆抗体、强效细胞毒性药物和它们之间的连接物组成的生物治疗药物。单抗作为载体将小分子药物靶向运输到目标细胞中，从而提高肿瘤药物的靶向性并减少毒副作用。

三大核心组分：

抗体：目前技术已比较成熟，主要是靶点选择，实体瘤涉及HER2_乳腺癌， Nectin-4_尿路上皮癌，Trop-2_乳腺癌，血液瘤涉及CD22，CD30，CD33， CD79b，BCMA ；

Linker：在细胞内是否被裂解分为两大类：裂解型和稳定型，各有优劣势 ；

毒素小分子：主要分成两类，关键是杀伤肿瘤细胞的能力（一般需要IC50在 nM级别以下）。

全球ADC药物竞争格局

目前全球已经获批上市14个ADC，其中实体瘤7个，血液瘤7个，2019-2020年上市6个ADC药物，疗效与安全性均提高很多，预计ADC上市和销售都将爆发性增长。

全球ADC药物近两年进入爆发期

从具体产品来看，目前销售已经上规模的主要为Adcetris和Kadcyla两个ADC药物，分别于2011年和2012年上市用于治疗淋巴瘤和乳腺癌，Clarivate Analytics预计未来Adcetris和Kadcyla峰值销售超20亿美金。

全球ADC药物近两年进入爆发期，HER2靶点最多

全球开发ADC药物的 靶点数量统计： HER2最成熟，数量 最多 ； CD系列靶点数量多， 因为血液瘤没有肿 瘤微环境，相对实 体瘤更容易治疗。

资本市场认可：Seattle Genetics, Inc. (NASDAQ: SGEN)股票20年上涨超过20倍， 2019 年至今上涨超过2倍，目前市值达到250亿美元，核心产品即为2款ADC药物 ADCETRIS（CD30，淋巴瘤）和PADCEV（NECTIN-4，尿路上皮癌） ； 2020年9月，默沙东宣布与Seattle Genetics达成高达45亿美元合作。Immunomedics, Inc. (NASDAQ: IMMU)股票2020年4月初至2020年10 月上涨超过4倍，9月13日被吉利德210亿美元收购，溢价超108%，为 Trodelvy预期销售峰值的5倍以上。

中国抗HER2 ADC市

中国抗HER2 ADC药物市场规模

1. 乳腺癌 ：2020年1月，Kadcyla成为中国第一种上市的抗HER2 ADC药物，获准用于 早期HER2阳性乳腺癌的辅助治疗 ； 国内开发的ADC药物在2021年开始陆续上市（荣昌生物HER2-ADC 维迪西 妥单抗为国产第一个上市ADC） ； 根据弗若斯特沙利文，预期HER2阳性乳腺癌的抗HER2 ADC药物的总市场 规模将在2025年达到75亿人民币，2020-2025年复合年增长率为158.6%。

2. 其他靶点及癌种的ADC市场：HER2蛋白的过度表达与乳腺癌、胃癌╱胃食管交界处癌、尿路上皮癌、卵 巢癌和结肠直肠癌等多种恶性肿瘤进展都有关，HER2-ADC有望扩展应用 范围 ； 除HER2外，其他靶点的ADC在胃癌、乳腺癌、尿路上皮癌、肺癌等适应 症中也表现出优于标准疗法的效果。

2.荣昌生物基本情况

成熟的融合蛋白、ADC药物开发平台和临床推进能力，继续在眼科等其他领域获得成功

ADC、融合蛋白及核心药物的专利布局完善

在中国拥有19项已授权专利，在美国拥有5项已授权专利， 在其他司法管辖区拥有58项已授权专利； 拥有67项待决专利申请，包括21项中国专利申请、四项美国 专利申请、9项《专利合作条约》下的专利申请及其他司法管 辖区的33项专利申请 ； 三种核心候选药物泰它西普、disitamab vedotin和RC28拥 有三项已授权中国专利、六项待决中国专利申请、两项已授 权美国专利、一项待决美国专利申请、四项待决PCT申请、 在其他司法管辖区拥有36项已授权专利及15项专利申请 ；但是核心产品在国外仍可能有部分专利冲突，可能需在相关 司法权区商业化产品前从第三方取得使用专利技术的许可以 及支付许可费用。

产品介绍

RC18

1. RC18临床进展

泰它西普 (RC18)为荣昌生物自研的一种同类首创的融合蛋白，靶向两类对B淋巴细胞发 育至关重要的细胞信号分子：B淋巴细胞刺激因子(BLyS)和增殖诱导配体(APRIL)，有效 降低B细胞介导的自身免疫应答，治疗系统性红斑狼疮(SLE)、视神经脊髓炎频谱系疾病 (NMOSD)和类风湿性。关节炎(RA)等多种自身免疫疾病 ；

竞争优势：目前系统性红斑狼疮(SLE)的生物药领域国外仅一个上市（GSK的贝利木单 抗），国内没有竞争对手，而贝利木单抗仅针对BLyS一个靶点，临床试验中第52周有效 率(SRI-4应答率)数据41%-58%，比泰它西普在第48周的有效率(SRI-4应答率)数据 70%-79%更低，因此值得期待泰它西普成为世界SLE领域的best-in-class药物 ；

泰它西普是全球首个用于治疗SLE上市的BLyS/APRIL双靶点融合蛋白药物，目前在多种 自身免疫性疾病上进行多项中后期临床试验，包括用于治疗NMOSD和RA的III期注册性 临床试验，以及用于治疗SS、IgA 肾病、MS 和MG 的II 期临床试验，其中SS、IgA 肾 病的Ⅱ期临床试验已完成。

2. 药物优势：双靶点疗效更佳，明显优于竞争对手贝利木单抗

双靶点机制和优化的结构设计令生物活性、分子稳定性及生产率得到提高；完全人源氨基酸序列可以将潜在免疫原性降至最低 ； 优异的临床疗效和良好的安全性 ； 从药物结构及原理来看，泰它西普与主要竞争对手——GSK的贝利木单抗对比的主要优势 在于除了BlyS之外，还靶向APRIL，这两个靶点都与B淋巴细胞发育和异常引起的自身免 疫疾病直接相关，因此从机理来说比贝利木的疗效更强，令IgM及IgG在食蟹猴和人体内 的下降都比贝利木单抗更多 ；

泰它西普可有效降低SLE 患者IgM、IgG 和IgA 的浓度水平，且在80mg 至240mg 的剂量范围 内，均呈现剂量依赖的降低效果。根据公开数据，泰它西普对IgM、IgG 及IgA的降低效果整体 优于GSK的贝利尤单抗，且有效剂量相对更低（非头对头试验）。

3. 竞争对手：全球仅一个SLE生物药上市，国内无对手

系统性红斑狼疮(SLE)：用于治疗系统性红斑狼疮的药物包括小分子 药与生物药。其中，小分子药主要包括激素、抗疟药、免疫抑制剂等， 例如泼尼松、羟氯喹准、硫唑嘌呤、霉酚酸酯及甲氨蝶呤，这些药品 的原研专利均已过期，被多家制药公司仿制药。目前全球创新生物药 仅贝利尤单抗获得批准用于系统性红斑狼疮治疗，泰它西普于2021 年3月获NMPA批准在中国用于系统性红斑狼疮治疗 ； 贝利尤单抗于2011年3月9日获得美国FDA批准，于2019年获得中国 NMPA批准，专利预计2025年到期。贝利尤单抗2020年在全球销售 额9.2亿美元，且仍处于上升趋势。

视神经脊髓炎频谱系疾病国外3个上市，国内仅一个对手，其它国内竞争者进度落后

视神经脊髓炎频谱系疾病：视神经脊髓炎谱系疾病适应症 患者使用的主要非生物药品为免疫抑制剂，主要包括硫唑 嘌呤、霉酚酸酯、环磷酰胺及他克莫司等。目前相关药物 多以仿制药形式上市 ； 目前共有3款生物药在美国获批上市并用于视神经脊髓炎 谱系疾病的治疗，分别为依库珠单抗、伊比利珠单抗及萨 特利珠单抗，其中仅有萨特利珠单抗于2021 年在中国获 得上市批准； 泰它西普是中国唯一处于III 期临床开发阶段的视神经脊髓 炎谱系疾病候选创新生物药，且进度远快于百奥泰及和铂 医药 3. 竞争对手：视神经脊髓炎频谱系疾病国外3个上市，国内仅一个对手，其它国内竞争者进度落后 公司介绍-RC18；中度到重度类风湿关节炎(RA)：国内外上市产品都很多 ；干燥综合症(SS)、IgA肾炎等适应症较早。

RC48

1.维迪西妥单抗临床试验主要进展情况（GC,UC已上市，BC在III期）

RC48(Disitamab vedotin) 为荣昌生物自研 的抗HER2抗体-药物偶联物（ADC），主要 用于治疗人类表皮生长因子受体2（HER2） 表达（包括低表达）的实体瘤；RC48的抗体部分为靶向 HER2 的人源化 IgG1 单克隆抗体，连接子部分为 Mc-VCPAB（一种可被组织蛋白酶剪切的连接子）， 荷载的细胞毒素为 MMAE（一种毒性较强的 微管蛋白抑制剂，IC50在亚纳摩尔级别）。

2.RC48针对HER2低表达提高了疗效，胃癌略差于DS-8201但好于T-DM1，尿路上皮癌优于Padcev和PD-(L)1

疗效：在中国的两项II期临床试验中，disitamab vedotin在患有HER2表达晚期或转 移性胃癌(GC)及尿路上皮癌(UC)患者中显示出令人期待的疗效，特别是在对HER2过 表达转移性或不可切除泌尿道上皮癌(UC)患者的II期临床试验中，RC48的ORR （51.2%）和PFS（6.9月），明显优于PD-1/PD-L1疗法在二线UC患者中的ORR （20-30%），中位PFS为2-3月，且RC48在低水平HER2表达的UC患者中疗效也很 好（ORR =40%）。

竞争优势：  相比国外几种已上市的ADC药物，disitamab vedotin的分子设计针对 低表达HER2的肿瘤细胞进一步提高了疗效，2期临床数据在尿路上皮 癌上优于安斯泰来/Seattle Genetics的Padcev，胃癌略差于第一三共 /阿斯利康的DS-8201，但优于罗氏的Kadcyla (T-DM1，III期临床研 究中未显示出优于紫杉醇对照组的疗效) ； 相比国内浙江医药╱Ambrx、杭州多禧生物科技等竞争对手，RC48在 中国和美国进度均更快（RC48已上市，浙江医药，杭州多禧ADC还在I 期）。

3. 药物优势：针对低表达HER2的肿瘤细胞进一步提高疗效，降低耐药性

高HER2亲和力的新型人源化抗体：disitamab，对HER2低表达癌症具有更强的抗肿瘤作用 ； 有效且较高膜穿透性的细胞毒性药物：MMAE，比T-DM1更高膜通透性，因此更有效的对周围的 肿瘤细胞强大的旁杀效应（不论HER2表达水平） ； 不具溶酶体耐药性的可裂解的连接子：MC-Val-Cit-PAB肽，在血浆中具有出色稳定性，在细胞内 被溶酶体蛋白酶剪切，释放出细胞毒素。相比之下，DM1要求在细胞内的溶酶体的高酸性的微环 境中降解，而胃癌细胞溶酶体中V-ATPase的异常活性，会导致T-DM1耐药性。

4. 竞争对手：国内胃癌ADC竞争格局良好

HER2+胃癌GC 

现有药物局限：2020年CSCO胃癌治疗指南中，阿帕替尼和O药都是胃癌三 线治疗的I级推荐，但对HER2高表达的GC仍然缺乏有针对性的治疗，所以 RC48依靠单臂II期临床数据上市 ；

ADC竞争对手

罗氏的Kadcyla(T-DM1)：针对先前接受治疗的胃癌及胃食管连接部 (GEJ)患者进行的III期临床研究中未显示出优于紫杉醇对照组的疗效。  第一三共/阿斯利康的DS-8201：正在开发用于治疗多种HER2表达 的癌症，包括乳腺癌和GC。DS8201在该领域凭着亮眼的II期数据已 在日本递交三线治疗HER2胃癌 ； 中国HER2胃癌ADC在研的还有浙江医药和杭州多禧，都仍在I期。

HER2+尿路上皮癌UC

现有药物局限：在中国，以铂类药物为基础的联合化疗是转移性尿路上皮癌基础一 线治疗方案，但疗效不好。对于铂类不耐受，尤其是顺铂不耐受的患者推荐一线免 疫治疗，帕博利珠单抗以及阿替利珠单抗为不能耐受以铂类药物为基础的化疗患者 的一线治疗选择；另外，阿维鲁单抗也被推荐为转移性尿路上皮癌的一线化疗后的 维持治疗方案。

对于转移性尿路上皮癌的二线治疗方案，指南推荐优先考虑替雷利珠单抗、特瑞普 利单抗、帕博利珠单抗、度伐利尤单抗等免疫治疗，但单药ORR在20%~25%之间， 不少患者不能获益。指南同时推荐厄达替尼（一种靶向FGFR抑制剂）用于治疗携 带有FGFR3或FGFR2突变的铂类化疗后疾病进展的局部晚期或转移性膀胱癌成人患 者，包括新辅助或辅助铂化疗12个月内的患者，但无FGFR突变的患者不能使用。

对于转移性尿路上皮癌的三线治疗策略，除单抗等免疫治疗、靶向治疗外，指南还 推荐Padcev 用于铂类化疗及免疫治疗失败后的转移性尿路上皮癌患者。

ADC竞争对手

  安斯泰来/Seattle Genetics的Padcev为一种nectin-4靶向ADC，于2019 年12月获FDA批准用于治疗局部晚期或转移性UC，成为首个也是唯一获批 准用于此适应症的ADC，但对于HER2高表达的UC也同样缺乏针对性治疗 ；DS8201和O药联合治疗HER2+膀胱癌正在进行临床I期，暂未体现出疗效数 据。

（本文仅供参考，不代表我们的任何投资建议。如需使用相关信息，请参阅报告原文。）