2022年和黄医药研究报告 差异化产品优势，全球化市场布局助力其领跑TKI市场

1. 差异化产品优势，全球化市场布局助力其领跑 TKI 市场

和黄医药是中国最先开始创新药研发并进行全球化布局的药企之一，并已在纳斯达 克，港交所以及伦敦证交所成功上市。在产品研发方面，和黄现有 13 款创新抗癌药物 正在全球开展临床研究，其中的 12 款药物由和黄自主研发，并有三款具备各自差异化 特色的创新药品种已经上市，分别为疗效性和安全性全面优于竞品的抗血管生成抑制剂 呋喹替尼（商品名为爱优特）、同时具备免疫激活和抗血管生成机制的索凡替尼（商品名 苏泰达）和国内第一款 cMet 抑制剂塞沃替尼（商品名沃瑞沙），其中索凡替尼以 52%的 降幅首次被纳入医保，呋喹替尼以 5%的降幅成功续约，三款优质产品推动未来业绩稳 步增长。此外，其血液瘤管线内产品逐渐丰富，临床数据已初步证明其优异的疗效。其 大分子管线也将迎来第一款进入临床阶段的产品。在商业化方面，和黄已逐渐搭建起自 己的海内外商业化团队，稳步迈向肿瘤治疗领域头部创新药企业。

1.1. 立足自主研发，面向国际市场

和黄医药创立于 2000 年，是中国最早一批进行小分子创新药研发的药企，早在 2006 年即在伦敦交易所上市，2016 年在纳斯达克上市，2021 年正式在港交所上市，实现中、 美、欧的“三地”上市。2006 年即开始立项进行 VEGFR 小分子免疫抑制剂的研发，在 2011 年成功将自己的 cMet 抑制剂塞沃替尼的海外权益及国内商业化的权利授权给阿斯 利康，2013 年和礼来达成协议共同开发 VEGFR 特异性抑制剂呋喹替尼。在当时那个国 产创新药的荒漠时代，展现了自己卓越的研发能力，并早早获得了国际大药企的认可。 截至 2021 年年底，和黄已拥有一个 820 人的研发团队，专注于肿瘤和免疫系统疾病创 新药物的研发。其管线内产品均具备各自独特的疗效、安全性或机制上的优势。2018 年 呋喹替尼获批上市进入三线结直肠癌的治疗，这是一款安全性很好的 VEGFR1/2/3 特异 性靶向的抗血管生成抑制剂；2020 年索凡替尼上市，进入神经内分泌瘤的治疗，是目前 国内唯一一个适用于所有器官类型神经内分泌瘤的靶向药物，竞争格局好；2021 年国内 第一款 cMet 抑制剂获批用于治疗 Met 14 跳变的非小细胞肺癌。

1.2. 国际化管理团队经验丰富，人员稳定

和黄拥有一个国际化且经验丰富的管理团队，从成立至今，在伦敦交易所上市的 14 年，以及纳斯达克上市的 5 年时间内，零治理问题。团队成员稳定，14 位高级管理人 员，团队内任职时间中位数为 11 年，充分彰显了公司极具吸引力的管理环境，以及内 部职员对公司未来发展的充足信心，拥有陪伴公司成长的决心。 首席执行官和首席科学官为苏慰国博士，2005 年加入和黄，2012 年起于和黄担任 首席科学家，2017 年起担任执行董事。加入和黄后，负责制定科学研发策略，领导所有 药物研发，亦负责发掘管线中的每一种小分子候选药物。此前，他于辉瑞美国中央研究 院工作，于 2017 年获得中国医药创新促进会（PhIRDA）授予“最具影响力的药物研发 领军人物”奖。拥有复旦大学化学学士学位，哈佛大学化学博士学位，且师从诺贝尔奖得 主 E. J. Corey 教授，拥有很强的专业能力和丰富的药物研发经验。

全球首席医学官及研发负责人为石明博士，石明博士在诺华任职 15 年多，担任过 多个高管职位，包括诺华全球项目临床负责人，并在多个新型肿瘤 / 血液病产品的临床 开发中发挥了关键领导作用，包括从临床概念验证到成功执行全球关键试验、产品注册 和生命周期管理。石博士是美国临床肿瘤学学会、欧洲临床肿瘤学学会、美国血液学学 会、美国癌症研究协会、中美医药协会的成员，也是美中抗癌协会（USCACA）的执行 委员会成员。 首席营销官为陈洪先生，负责为肿瘤及免疫业务建立政府事务和商业化团队。他最 初以白云山和黄中药副总经理的身份加入和黄医药，负责监督非处方药产品的生产，营 销和分销。 2012 年，他开始兼任主营保健品业务的和黄健宝总经理。 2014 年，他从 白云山和黄中药离任，成为新成立的国控和黄的总经理，专注于为第三方生产的处方药 提供营销、分销和物流服务。2018 年，陈先生晋升为和黄医药中国区首席商务官。 加 入和黄医药之前，陈先生曾于百时美施贵宝公司任职 12 年，任其中国区的全国销售和 营销总监。 美国商业化负责人为 Tom Held，2020 年开始担任和黄高级副总裁，主要负责建立 和领导和黄医药的美国商业化运营团队。Tom Held 先生在医药行业拥有 30 年以上的经 验，专注于肿瘤商业化领域。曾担任第一三共 ADC 战略平台副总裁，1997-2017 年于诺 华负责肿瘤商业化，并在实体瘤尤其是神经内分泌瘤领域拥有宝贵的经验，帮助和黄即 将在美上市的索凡替尼进行商业化推广。

1.3. 和黄股权结构分析

截至 2022 年 03 月 01 日，公司最大的股东为长江和记实业有限公司（38.5%），公 众股东包括 The Capital Group Companies 和高盛集团有限公司等。首席执行官苏慰国先 生持股近 1%。虽然股东中 The Capital Group Companies 和高盛集团近期减持较大比例 股份，但我们认为和公司基本面无关，主要为外资公司对国内投资的战略性投资收紧， 这也释放了一定的流动性，有利于港股投资者进入。第一大股东长江和记实业的持股比 例较稳定。

值得注意的是控股子公司—上海和黄药业是一家拥有 74 个产品的中药公司，核心 产品为麝香保心丸、胆宁片和正气片等。2021 年全年营业收入为 3.3 亿美元（同比+20%）， 净利润约 0.89 亿美元，销售额和净利润保持逐年增长。这部分资产和和黄的主营创新药 业务相距较大，后续和黄将择机以合适的价格出售这部分业务，由于这部分优质资产的 价值不容小觑，也将为和黄医药扩充大量现金流，加快后续创新药管线的推进。

1.4. 以高质量 TKI 为核心，向联用治疗探索

以高质量的 TKI 产品为基础：和黄的在研管线主要为一系列小分子激酶抑制剂， 涉及 cMet、VEGFR、CSF-1R、PI3Kδ和 Syk 等重要靶点。 呋喹替尼：公司首个上市的产品，其有效剂量小，安全性好，适合联合用药。 2018年国内获批治疗三线结直肠癌，关键性全球3期研究已达到总生存期（OS） 这一主要终点。计划于 2023 年在美国、欧洲和日本递交上市申请。 索凡替尼：可通过抑制血管生成以及提高免疫活性两种途径抗肿瘤，2020 年底 和 2021 年 6 月分别获批了非胰腺和胰腺来源的神经内分泌瘤，是全球唯一一 个可以治疗所有来源神经内分泌瘤的小分子靶向药。 塞沃替尼：目前已在国内上市的首款 cMet 抑制剂，获批 MET 14 外显子跳变 的非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗，它改善了一代产品的肾脏毒性且具有更好 的疗效；

可以看出同一个产品针对不同适应症和黄选择了不同的 PD(L)-1 抑制剂作为联合用 药的搭档，核心目的是为了控制合作搭档对项目重视程度以及试验用药供给的不确定性 风险，保证自己小分子产品的联用开发计划及适应症上市脚步不会由于任何一个单一合 作对象的原因被大范围耽搁，展现了和黄缜密的临床设计思路。

1.5. 强大的商业架构，助力中国销售额增长

公司充分利用其经营处方药业务的经验，建立了一支专注于肿瘤和免疫业务的合规 性很强的营销团队。截至 2021 年 12 月 31 日，公司设有中国约 630 名员工、美国约 30 名员工的肿瘤商业团队，为爱优特、苏泰达、沃瑞沙及其他候选药物的商业化提供支持， 并计划于 2023 年底将中国的自有肿瘤药物销售团队扩张至 700 人。截至今年 6 月 30 日，公司已覆盖全国约 325 个城市、3,000 家医院以及超过 30,000 名肿瘤科医生。 自 2020 年 10 月起，团队开始负责爱优特（呋喹替尼胶囊）在全国的所有医学信息 沟通、推广以及本地和区域市场活动。2020 年实现肿瘤/免疫业务综合收入 3,022 万美 元，2021 年收入同比增长 296%至 1.20 亿美元。尽管 2022 年上半年受到上海等地新冠 疫情影响，公司肿瘤/免疫业务综合收入依然达到 9,110 万美元，同比 2021 年上半年增 长 113%。2022 年全年肿瘤业务综合收入指引为 1.6~1.9 亿美元，鉴于公司强大的销售 能力以及产品处于快速放量期，我们预计今年全年很有可能超额完成目标。

1.6. 和跨国药企强强联手，助力核心产品全球销售

与礼来针对呋喹替尼在国内的合作：和黄中国医药科技于 2013 年 10 月起，就呋喹 替尼在中国的专利许可、合作开发及商业化与礼来签订协议。海外：和黄医药拥有所有 权利；国内：礼来将以特许权使用费、制造费以及商业化服务费的形式向和黄医药支付 约呋喹替尼 70-80%的销售总额。自执行协议以来，和黄医药已收取首付款项以及后续 开发和注册的里程碑付款。自呋喹替尼于 2018 年 11 月底上市起，公司亦已开始分批从 其净销售额中取得许可费。 与阿斯利康合作助力其 cMet 抑制剂塞沃替尼海内外销售：和黄中国医药科技于 2011 年与阿斯利康就赛沃替尼签订全球专利许可、合作开发及商业化协议。根据原始条 款，和黄和阿斯利康共同承担赛沃替尼在中国的研发成本，阿斯利康负责赛沃替尼在其 他世界各地的研发费用。阿斯利康拥有全球销售权（和黄医药将收取中国区销售额的 30%，以及海外销售额的 9-18%）。阿斯利康凭借其一代（易瑞沙）和三代（泰瑞莎） EGFR-TKI 和在非小细胞肺癌治疗领域和县域市场深耕多年，拥有广泛的创新资源和市 场覆盖。而和黄的 MET 抑制剂赛沃替尼能够解决由于 MET 基因突变驱动的非小细胞 肺癌，阿斯利康给予塞沃替尼商品名“沃瑞莎”，延续了两款重磅 EGFR -TKI 的商品名， 也说明了塞沃替尼在阿斯利康 NSCLC 疾病领域的重要地位。在此合作中和黄主要负责 生产和供应赛沃替尼，而阿斯利康则负责凭借自己在 NSCLC 领域的销售资源积累，最 大程度得挖掘赛沃替尼的商业化价值。

2. 三款差异化优势产品已上市，迈入管线收获期

2.1. 呋喹替尼——靶向特异性最好的抗血管生成 TKI，联合用药前景广阔

2.1.1. 呋喹替尼特异性靶向 VEGFR1/2/3, 抗血管生成安全有效

和黄的第一款上市产品——呋喹替尼（爱优特）在中国获批准用于晚期转移性结直 肠癌（mCRC）的三线治疗，它是一种高选择性及强效的血管内皮生长因子受体(VEGFR 1、2 及 3)的口服抑制剂，对 VEGFR3 的选择性是非 VEGFR 靶点的 250 倍，相比于其 他的抗血管生成激酶抑制剂具有更好的靶点选择性，良好的安全性。呋喹替尼通过抑制 血管内皮细胞表面的 VEGFR 磷酸化及下游信号转导，抑制血管内皮细胞的增殖、迁移 和管腔形成，从而抑制肿瘤新生血管的形成，肿瘤便无法获得肿瘤血管提供的生长所必 需的营养和氧气，达到“饿死肿瘤”的目的。

2.1.2. 抗血管生成药物适应症广，市场容量大，安全性欠缺

VEGF/VEGFR 抑制剂由于其抗瘤内血管生成的作用，而成为多种发病人群广的实体瘤治疗的常用药物。根据弗若斯特沙利文估计 2020 年 VEGF/VEGFR 疗法的全球市场 约 200 亿美元，其中包括在约 26 种肿瘤类型中获批准的大分子和小分子药物。预期至 2030 年，全球 VEGF/VEGFR 疗法市场将增至 521 亿美元。目前，肿瘤领域中美获批上 市的抗 VEGF/VEGFR 类药物约 14 个，其中 3 个大分子药物，其余均为小分子 TKI, 获 批的适应症多为结直肠癌、肝癌、胃癌、肾癌、甲状腺癌、肺癌等实体瘤。较早上市的 小分子抗血管生成抑制剂如索拉非尼、舒尼替尼的全球销售峰值达 10 亿美金以上，新 一代的仑伐替尼 2020 年全球销售额达 18 亿美金，国内安罗替尼的销售额高达 40 亿人 民币，抗血管生成抑制剂的适用患者范围广，市场容量大。

2.1.3. 呋喹替尼潜在适应症范围广，多项试验充分挖掘其临床价值

肿瘤血管生成作为促进肿瘤生长的主要机理之一，其抑制剂的临床适用范围广， 单药用于末线和联用用于前线都有很大的潜力，和黄为充分挖掘呋喹替尼的临床价值， 在国内申请了多项注册性临床试验。核心适应症为晚期结直肠癌、晚期胃癌、晚期乳腺 癌，其中：

核心适应症结直肠癌：已于 2018 年在国内上市，2020 年 3 月在全球开展多中 心 III 期临床(FRESCO-2)，该试验已完成患者入组，2022 年 8 月宣布该临床试 验已经达到主要OS终点，即将在国际学术会议上公布这项数据，并尽快向FDA 申报上市，预计 2023 年底或 2024 年年初可在美上市。

胃食管癌：此外其和紫杉醇联用治疗胃及胃食管结合部癌正于国内处于 III 期 临床阶段，已完成患者招募，当前已入约 700 名患者，数据即将披露。

和 PD1 联用探索多项实体瘤：和信达的信迪利单抗联用探索多种晚期实体瘤， 包括二线肝癌、二线子宫内膜癌、二线肾癌，其中二线肾癌适应症 III 期临床 试验已经开展；和百济的替雷利珠单抗联用探索多种晚期实体瘤以及三阴性乳 腺癌；随着这些 PD1 逐渐占领市场，也将带动呋喹替尼的临床使用及商业化销售。

2.1.4. 呋喹替尼成为国内转移性结直肠癌三线治疗核心药物

呋喹替尼在 2018 年获批用于既往接受过氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为基础化 疗以及既往接受过或不适合接受抗 VEGF、EGFR 治疗的转移性结直肠癌患者的三线治 疗。根据 Global Cancer Observatory 的数据，结直肠癌（CRC）是全球发病人数第三，我 国发病人数第二的癌症，2020 年全球发病人数约 193 万，而其中超过 25%为中国人， CRC 亦是全球死亡人数第二的癌症。2020 年，美国约有 15.5 万个新发 CRC 患者，而中 国高达 55.5 万。其中转移性结直肠癌（mCRC）约占美国新确诊的 CRC 患者的 23%， mCRC 的预后并不理想，患者生存期短，五年总生存率约 14.7%。而中国新发的 CRC 患 者中约 27.5%为转移期，五年生存率仅 10%，存在极大未满足临床需求。

呋喹替尼现已成为 CSCO 指南中，mCRC 三线治疗的 I 级推荐用药，成为 mCRC 患者三线治疗的又一标准用药，其已上市的核心竞品为瑞戈非尼以及曲氟尿苷替匹嘧啶 (TAS-102)。从临床数据的比较中可以看出：

从疗效上看，同为亚洲人群，呋喹替尼相对于安慰剂为患者带来的 PFS 获益优 于瑞戈非尼和曲氟尿苷替匹嘧啶（HR=0.26 vs. 0.31&0.43），但从 OS 的角度看呋喹替尼带来的生存获益稍劣于瑞戈非尼而优于曲氟尿苷替匹嘧啶。单独比较 呋喹替尼的FRESCO和瑞戈非尼的CONCUR两项III期临床的患者基线水平， 两个临床患者基线水平类似，呋喹替尼的患者组中之前接受三次以上治疗的患 者比例低于瑞戈非尼患者组，但多发性转移患者比例高于瑞戈非尼患者组。

进一步对不同亚组的患者分析生存获益情况，结果显示各个亚组呋喹替尼患者生存 均可以获益且 HR 数值和瑞戈非尼差异不大，但明显优于曲氟尿苷替匹嘧啶，特别是在 中国患者亚组。综合来看，我们认为呋喹替尼和瑞戈非尼在亚洲患者人群中的疗效并无 明显差异，均对三线结直肠癌患者具有显著疗效，且二者的疗效均优于曲氟尿苷替匹嘧 啶，但呋喹替尼的用药剂量仅 5mg/d 远远低于其他抗血管生成药物。

从安全性上看，瑞戈非尼和呋喹替尼总体安全性相似，呋喹替尼最常见的高级 别不良反应是尿蛋白，而瑞戈非尼则会带来严重的手足皮肤反应和肝毒性（出 现了 2%的五级胆红素血症以及 1%的 5 级 AST 升高，有患者因为肝毒性死 亡），这可能和瑞戈非尼多靶点抑制所带来的毒性相关，且 FDA 给与瑞戈非尼 严重致死性肝毒性黑框警告，因此使用瑞戈非尼的患者需要重点关注其肝功能 变化。肝功能异常的结直肠癌患者可能更适合使用呋喹替尼，此外由于呋喹替 尼靶点特异性好，其有效剂量仅为瑞戈非尼的三十分之一，药物使用的安全性 更高。

从价格的角度来看，呋喹替尼医保续约谈判后，其年治疗费用仅 9.8 万，假设 医保报销 70%，患者仅需自费 3 万元，对肿瘤患者而言是完全可以接受的。而 瑞戈非尼医保后的年费约 18.8 万。呋喹替尼存在较大的价格优势，同时保持和 瑞戈非尼相似的疗效且肝毒性优于瑞戈非尼，这种竞争格局下，呋喹替尼的商 业化优势极大，有助于其放量。

和 PD1 联用拓展呋喹替尼疗效边界。2022 年 ASCO 上公布了呋喹替尼联合特 瑞普利单抗在微卫星稳定（MSS, 这类患者占 95%左右，且对免疫检查点单药 治疗不敏感）三线结直肠癌种的单臂单中心 II 期临床试验结果，该临床共入组 30 个患者，接受 240mg Q3W 特瑞普利单抗+5mg 呋喹替尼，在 24 位符合统计 标准的患者中，患者的 ORR 高达 16.7%，DCR 为 54.1%，中位无进展生存期 为 6 个月，中位总生存期为 8 个月。安全性方面，三级以上 TRAE 发生率为 25%，12.5%的患者因为不良反应停药。2021 年 ASCO 公布呋喹替尼联合信迪 利单抗在三线结直肠癌种的疗效，5mg 剂量组 ORR 为 27.3%，DCR 高达 95.5%， PFS 达 6.8 个月。这些数据显示了呋喹替尼联合 PD1 能够明显提升其在晚期结 直肠癌患者中的疗效，显示二者联用的潜力。

2.1.5. 呋喹替尼有望成为二线胃癌治疗又一重要产品

呋喹替尼另一个重要适应症为二线胃癌，目前正在开展呋喹替尼联合紫杉醇对比安 慰剂联合紫杉醇的随机双盲对照临床，主要终点为 PFS 和 OS 的双终点，只要任何一个 达到统计学显著性，整个研究就达到了统计学阳性。这个临床试验目标入组 700 个人， 截至 2022 年 11 月 15 日，数据已快要完成分析，即将公布数据，和黄将用此数据申报 二线胃癌的适应症。 我国胃癌发病率高，晚期患者二线及之后治疗总生存期仅 5 个月左右存在大量未满 足临床需求。根据弗若斯特沙利文的统计，2019 年我国胃癌患者人数约 45.6 万人，复 合年增长率为 3.1%, 2030 年患者人数可达 61.4 万人。一线接受过含铂化疗的患者，二 线的可选手段比较少，I 级推荐均为紫杉醇/多西他赛/伊立替康单药治疗，2022 雷莫西 尤单抗联合紫杉醇进入二线胃癌的一级推荐，目前二线胃癌治疗手段依然比较欠缺。

呋喹替尼前期临床数据显示在二线胃癌上显著的 ORR，在 RP2D 剂量组呋喹替尼 联合紫杉醇患者的 ORR 可高达 35.7%，表观数字高于伊立替康和雷莫芦单抗联合紫杉 醇。且在伊立替康和紫杉醇的头对头临床试验（WJOG 4007 Trial）中伊立替康相比紫杉 醇也并未显示出显著的 OS 和 PFS 获益，在雷莫芦单抗联合紫杉醇对比安慰剂联合紫杉 醇的 III 期临时试验中（RAINBOW-Asia）在亚洲人群中雷莫芦单抗组在 OS 上也无显著 获益，仅在 PFS 组存在显著获益（HR=0.765）且 ORR 仅为 26.5%。呋喹替尼的二线胃 癌 III 期同样是 PFS 和 OS 双终点，只需一个达到终点即可判断临床试验阳性，期待呋 喹替尼早日披露数据上市获批成为二线胃癌治疗又一个安全有效的选择。

2.1.6. 呋喹替尼国际多中心数据优异，海外申报 NDA 获批可能性大

2022 年 ASCO GI 会议上公布呋喹替尼单药治疗难治性末线结直肠癌患者的美国 Ib 期（NCT03251378），开放标签剂量扩展临床试验的数据，截止 2021 年 7 月 27 日，共 入组 81 位结直肠癌患者，临床数据显示呋喹替尼在美国末线结直肠癌患者中具有显著 的疗效，对三线标准疗法瑞戈非尼和曲氟尿苷替匹嘧啶治疗进展后的患者依然具有缓解 效果，疾病控制率可达 68.3%，和可耐受的安全性。

为了将呋喹替尼推入海外市场，和黄开展了名为 FRESCO-2（NCT04322539）的国 际多中心 III 期临床，该临床试验纳入来自美国、欧洲、澳大利亚、日本等地的晚期难 治性转移性结直肠癌患者(大多为三线及以上), 共入组约 691 名患者，探索呋喹替尼加 最佳支持治疗对比安慰剂加最佳支持治疗的疗效差异，2022 年 ESMO 和黄公布此项数 据，该研究中入组患者为之前接受过包括奥沙利铂、伊立替康、曲氟尿苷替匹嘧啶、瑞 戈非尼治疗进展或者对曲氟尿苷替匹嘧啶、瑞戈非尼治疗不耐受的难治性晚期 CRC 患 者，主要终点 OS 上呋喹替尼相比安慰剂组显著提升患者生存时间 2.6 个月，次要终点 中位无进展生存期显著延长 1.9 个月，ORR 和 DCR 也有显著提升。这个数据显示了呋 喹替尼在三线及以上结直肠癌患者中显著的疗效，和上述的 Ib 期数据一样，也显示了呋 喹替尼在瑞戈非尼、曲氟尿苷替匹嘧啶进展或不耐药患者上的疗效。

这个临床试验显示患者 OS 的获益是很显著的，在欧美入组的患者人数占比近 90%， 白人占比高达 80%，且各个患者亚组均显示明显获益，即使在既往已经接受了 VEGF 治 疗的患者中 PFS（HR=0.335）和 OS (HR=0.683)都能显著获益, 数据在 2022 年 ESMO 会 议上口头汇报，临床数据质量高。和黄也将基于此国际多中心的 III 期以 OS 为终点的临 床（FRESCO-2）向美国 FDA、欧盟 EMA 及日本 PMDA 同步提交上市申请，公司预计 2023 年完成提交。

一方面是改临床数据的高质量，另一方面根据 2022 年 NCCN 指南，对于无驱动基 因突变阳性以及非 MSI-H 的结直肠癌患者，三线及以上治疗的药物主要是瑞戈非尼，曲 氟尿苷替匹嘧啶（联合以及不联合贝伐珠）等抗血管生成为机制的药物以及化疗，三线 结直肠癌患者的疗法有限，对比这三个药物的全球多中心多人种试验的数据，可见呋喹 替尼具有更好的安全性和有效性，患者的生存获益大幅度领先竞品，且对瑞戈非尼及曲 氟治疗进展或者其他 VEGF 治疗后的患者依然有显著的疗效，显示其良好的市场前景。 在 FRESCO-2 高质量全球多中心数据的支持下， FDA 同意批准的可能性大，有望为和 黄获取美国市场收益。

2.1.7. 呋喹替尼与 PD-1 联用治疗多种实体瘤，潜在用药市场大

呋喹替尼联合信迪利单抗（VEGFR+PD-1）用于治疗晚期子宫内膜癌、肝细胞癌和 肾细胞癌的 II 期初步临床结果显示了明显的抗肿瘤疗效和持续的有效性，为这些实体瘤 的二线治疗提供了一种新的选择。我们认为呋喹替尼和免疫疗法的联合使用未来潜力较 大，有待覆盖更多实体瘤瘤种，特别是子宫内膜癌，呋喹替尼联合 PD1 在一线子宫内膜 癌患者上 ORR 可高达 100%，经过一线化疗治疗后的患者 ORR 可达 32%， 目前呋喹替尼联合 PD1 在二线子宫内膜癌上的单臂以 ORR 为终点的注册性临床研究已经于 2021 年 10 月完成首例患者入组，公司预计 2023 年底出数据报上市。

2.1.8. 呋喹替尼未来市场测算

上市时间假设：呋喹替尼暂时确定性比较强的适应症是三线结直肠癌以及二线 胃癌，结直肠癌已上市，二线胃癌预计 2023 年初提交 NDA，预计 2024 年二 线胃癌适应症开始产生收入。

药物降价幅度假设：呋喹替尼目前的年治疗费用约为 9.8 万一年，2021 年刚续 约谈判，2022 年不谈判，2023 年需要续约降价，由于占用医保资金比较少， 假设续约降价 10%，2024 年上半年二线胃癌适应症上市，当年新增适应症参与 谈判，二线胃癌相比三线结直肠癌医保资金的额外多出的金额不多假设降幅为 15%，假设后续续约谈判维持 10%的降幅。

渗透率假设：三线结直肠癌疗法更加有限，呋喹替尼上市时间更早，这个市场 的三线治疗的结直肠癌患者中峰值渗透率会更高，假设峰值渗透率为 35%；二 线胃癌的疗法更多，竞争更加激烈，假设能够成功上市，我们预计在二线治疗的胃癌患者中峰值渗透率低于三线结直肠癌，可以达到 20%。 基于上述假设，我们预计呋喹替尼在三线结直肠癌以及二线胃癌上的峰值销售额有 望在 2026 年达到 21 亿人民币。

2.2. 索凡替尼——针对所有来源 NET 唯一获批的靶向药，国内商业化加速

2.2.1. 通过抗血管和免疫调节的双重机制攻克神经内分泌肿瘤

索凡替尼是一种新型的酪氨酸激酶抑制剂，靶向 VEGFR、FGFR 和 CSF-1R，具有 独特抗血管生成及免疫调节双重活性。索凡替尼选择性抑制与 VEGFR 和 FGFR 相关的 激酶活性来阻断血管生成，同时通过抑制 CSF-1R 调节肿瘤相关巨噬细胞（TAM）。TAM 通过分泌促血管生长因子及释放免疫抑制细胞因子抑制 T 细胞效应功能来促进肿瘤增 长。若干肿瘤类型已显示伴有过表达 CSF-1。索凡替尼通过抑制 TAM 的 CSF-1R，解除 免疫抑制作用，促进人体对肿瘤细胞的免疫应答。

目前，索凡替尼在国内外开展的核心临床试验共计十余项。其中，除了单药治疗神 经内分泌瘤（NET）患者的临床试验外，公司正在积极探索索凡替尼联合 PD-1 单抗用 于治疗神经内分泌癌（NEC）和部分实体瘤的应用方案。其中，索凡替尼联合特瑞普利 单抗（PD-1 单抗）用于治疗二线晚期 NEC 的临床 III 期试验（SURTORI-01），是全球首 个针对 NECs 患者进入临床 III 期的联合疗法。若研究结果达到主要终点（总生存期）， 预计将于 2024 年国内递交上市申请。

索凡替尼欧美出海受阻，日本桥接实验进行中：在美国，FDA 于 2019 年 11 月授予索凡替尼用于治疗胰腺 NET 的孤儿药资格，并于 2020 年 4 月授予索凡替尼用于治疗胰 腺 NET 和非胰腺 NET 的快速通道资格。然而，美国 FDA 拒绝了索凡替尼的上市申请， 主要是认为基于中国人的数据无法判断对欧美人群的适用性，缺乏国际多中心临床试验， 但对索凡替尼对中国患者的安全性/有效性数据没有疑问。公司也在欧洲撤回了索凡替 尼的上市许可申请。目前，公司正在与监管机构积极沟通中。在日本，索凡替尼用于晚 期 NET 的注册性桥接实验正在进行中，将于 2023 年研究结果公布后向日本医药品和医 疗器械局(PMDA)申请上市。 入医保后快速放量，2022H1 销售额同比增长 69%：索凡替尼于 2021 年起在中国 正式商业化，用于治疗非胰腺 NET（2020 年 12 月获批）和胰腺 NET（2021 年 6 月获 批）。现由和黄自有的商业化团队以商品名“苏泰达”在国内销售，公司拥有索凡替尼的 全球权益。索凡替尼自 2022 年 1 月起纳入国家医保药品目录，医保后价格为 2035 元/ 盒，较 21 年标价降价 52%，产品销售因此得以迅速放量，惠及更多患者。2022 年上半 年索凡替尼销售额为 0.93 亿元，同比增长 69%。接受索凡替尼治疗的新患者人数同比 增长 280%。

2.2.2. NET 存量患者较多，NEC 缺乏有效治疗手段

NET 为长期疾病，存量患者较多：神经内分泌肿瘤（NEN）是一种始于神经内分泌 细胞（一种特殊细胞）的癌症。神经内分泌细胞同时具有神经细胞和内分泌细胞的相似 特性。神经内分泌肿瘤分为神经内分泌瘤（NET）和神经内分泌癌（NEC）。WHO 将神 经内分泌肿瘤按照组织分化程度和细胞增殖活性进行分级：G1（低级别：核分裂象数＜ 2/10 高倍视野或 Ki-67 指数≤2%）；G2（中级别：核分裂象数 2~20/10 高倍视野或 Ki-67 指数 3~20%）；G3（高级别：核分裂象数＞20/10 高倍视野或 Ki-67 指数＞20%）。根据 肿瘤是否具有激素分泌功能和有无出现激素引起的临床症状，也可将 NEN 分为非功能 性（约占 80%）和功能性（约占 20%）两大类。NET 可发生于人体的各类器官，具有复 杂且零散的流行病学特征，其中胰腺神经内分泌肿瘤（p-NENs）占比约为 10%，非胰 腺神经内分泌肿瘤（ep-NENs）占比约为 90%。

索凡替尼覆盖中/低级别 NET 全人群，扩充了 NET 的治疗方案：目前，针对转移 性晚期 NET 治疗方案有限，尽管长效生长抑素类似物(SSA)在治疗 NET 患者中占有一 席之地，但仍需要其它治疗方案。由于化疗治疗 NET 的疗效有限，故不常用于 NET 的 治疗。索凡替尼在中国注册之前，NET 的批准靶向疗法仅限于舒尼替尼及依维莫司，而 这两种药物仅针对 NET 的部分亚类患者。在中国，舒尼替尼获批用于治疗胰腺 NET， 依维莫司获批用于治疗胰腺、肺部及胃肠道的非功能性 NET。然而，两种药物仅涵盖约 一半晚期 NET 患者的需求。

神经内分泌癌（NEC）是恶性程度最高的神经内分泌肿瘤，分为小细胞型和大细胞 型。与 NET 相比肿瘤分化程度差，癌细胞增殖活性更高，疾病进展更快。G3 级别的 NET 有一部分仍为 NET，一部分持续恶化，发展成 NEC。

目前，国内针对恶性程度高的 G3 级别 NET 和神经内分泌癌（NEC）尚无获批的靶 向药物疗法。一线治疗仍以化疗为主，二线治疗缺乏标准治疗方案，针对 dMMR/MSIH 或 TMB-H 的这部分患者，可考虑应用 PD-1 单抗（帕博利珠单抗）。

根据 Frost & Sullivan 公司的数据，2020 年美国共有 19,700 例新确诊的 NET 病例， 与之相比，中国的新发确诊病例为 71,300 例。NET 发病率逐年上升，估计 2020 年 NET 疗法的全球市场约为 60 亿美元，至 2030 年预计增至 215 亿美元。重要的是，与其他肿 瘤相比，G1G2 级（低、中级别）的 NET 患者有相对较长的生存期，1 年生存率可达 72.8%，5 年生存率达 50%。因此，虽然发病率不高，但是有大量的存量 NET 患者。

2.2.3. 索凡替尼更新 NET 治疗指南，有效性和安全性俱佳

同类靶向药物竞争格局良好，国内第三：目前，国内只有 3 款小分子口服抑制剂获 批上市。索凡替尼第三个上市，并且覆盖 NET 所有患者。后续小分子药物玩家不多，且 处在临床早期开发阶段。索凡替尼的竞争格局良好，在国际上处在第一梯队中。

针对 NET 治疗指南的不同药物竞争格局分析：索凡替尼现已成为 2021 年 CSCO 指南中，针对无法手术切除的局部晚期或转移性 G1G2 级别的 NET 治疗的 IA 类推荐 用药，成为了 NET 患者的又一标准疗法。核心竞品为小分子靶向药舒尼替尼和依维莫 司。从临床数据的比较中可以看出：

索凡替尼在国内批准用于治疗中低级别 NET 的各种亚型，覆盖人群更广，是 首个治疗所有器官来源的晚期中低级别 NET 的口服激酶抑制剂。有效性方面： 非头对头的临床数据显示，索凡替尼在反映有效性的客观缓解率（ORR）上略 有优势，中位无进展生存期（mPFS）与舒尼替尼及依维莫司相比都为 9-11 个 月左右，疗效相当。此外，患者基线数据显示索凡替尼临床试验招募了肿瘤病 灶数量更多和更多级别高的晚期患者，既往接受过抗肿瘤血管生成治疗的患者 比例也更高，表明肿瘤增殖能力更强、既往已接受过抗血管治疗的患者仍然受 益于索凡替尼。因此，索凡替尼具有疗效略优于舒尼替尼和依维莫司的潜力。

从安全性看，索凡替尼的安全性最佳。舒尼替尼安全性欠佳，有肝毒性的黑框 警告，肝功能相关和血液相关不良反应发生率较高，而索凡替尼没有明显的肝 毒性。依维莫司的口腔炎和高血糖相关不良反应发生率较高。因此，整体来看 索凡替尼的安全性是针对 NET 治疗的小分子靶向药中最佳的。良好的安全性 数据有助于索凡替尼在医院的快速推广，有利于快速抢占国内 NET 市场。

从价格看，索凡替尼价格优势明显。国产药物索凡替尼进入医保后，每盒药物 的价格约为 2035 元（降幅 52%）。12 个月用药费用为 8.16 万元。相比舒尼替尼的原研药（辉瑞）12 个月用药费用 16.97 万元和诺华公司的依维莫司 12 个 月用药费用区间 8.9-11.7 万元，具有明显的价格优势。

舒尼替尼的仿制药预计不会对索凡替尼的销售造成较大影响。原研药舒尼替尼 的专利于 2021 年在全球范围内陆续到期。目前，国内已有 5 家公司的舒尼替 尼仿制药通过一致性评价获得上市。共有 4 家企业的舒尼替尼的仿制药经过第 七批全国集采后，平均降幅 80%以上，12 个月的用药费用不足 2 万。舒尼替尼 仿制药的低廉价格会影响部分价格敏感的患者，但是考虑到舒尼替尼仅获批用 于胰腺 NET 患者，这部分患者仅占 NET 的 10%。因此，我们推测对索凡替尼 的销售影响较小。

从销售额看，索凡替尼销售额快速增长。虽然目前索凡替尼仅在国内市场销售， 但自从 2022 年进入医保后，销售额同比大幅度增长 69%，而舒尼替尼和依维 莫司近几年销售额逐年下滑。索凡替尼有望在国内继续抢占舒尼替尼和依维莫 司的市场。

2.2.4. 索凡替尼联合疗法潜力较大，有望填补 NEC 治疗领域空白

目前，国内针对恶性程度高的 G3 级别 NET 和神经内分泌癌（NEC）尚无获批的靶 向药物疗法。一线治疗仍以化疗为主。索凡替尼/PD-1 联合疗法是目前进展最快的治疗 NEC 的二线疗法，用于填补 NEC 治疗空白：针对 NEC 的治疗目前只有化疗和 K 药， 且疗效不够理想，存在极大未被满足的临床需求。目前，索凡替尼与君实的 PD-1 单抗 （特瑞普利单抗）联用正在国内开展二线及以上 NEC 的 III 期临床试验，已于 2021 年 9 月完成首例患者入组。是目前国内最先进入临床 3 期的靶免联合疗法。 特瑞普利单抗单药在治疗复发或转移性神经内分泌肿瘤已显示出抗肿瘤活性和安 全性。根据索凡替尼与特瑞普利单抗 II 期研究在 2021 年 CSCO 上首次公布的研究结果 显示，21 例患者中的 ORR 为 23.8%（特瑞普利单抗单药 18.7%），mPFS 为 4.1 个月（特 瑞普利单抗单药 2.5 个月），相较于帕博利珠单抗疗效优势更加明显，证明了索凡替尼与 特瑞普利单抗联用的合理性。

2.2.5. 索凡替尼的未来市场测算

上市时间假设：2020 年底和 2021 年 6 月国内分别获批了非胰腺和胰腺来源的 G1/2 级别的晚期 NET 的适应症。国内针对二线 NEC 的适应症正在开展 III 期 临床试验，预计 2025 年获批，预计成功概率为 70%。

基于流行病学的用药患者人数假设：根据 Frost & Sullivan 公司的预测，2020 年 约有新增确诊病例 7.13 万人。根据多项回顾性研究显示，国内确诊病例数逐年增加。如：北京协和医院肿瘤内科的数据显示 2010 年-2020 年，复合年增长率 为 11.59%。由于国内缺乏 NET 的流行病学数据，根据 SEER 数据库估计，NET 患者的 1 年生存率较高，可达到 72.8%。其中，G1/2 级别的 NET 患者约占总 NET 患者的 44.44%。NEC 患者平均无进展生存期为 4 个月，故不考虑存量患 者的数量。一线治疗 NET 患者的疾病控制率约为 69%，控制失败后考虑可能 成为潜在的 NEC 患者。

年用药费用假设：索凡替尼 2022 年进入国家医保目录，每两年进行一次价格 调整。医保前索凡替尼每盒价格为 4250 元（50mg x 42 粒），医保后每盒价格 为 2035 元。每日口服一次，每次口服 300mg（6 粒），连续服用直到病情进展。 12 个月用药费用为 9.79 万元。考虑到 NET 患者的平均无进展生存期为 10 个 月，NET 患者的平均用药时长为 10 个月，NEC 患者为 4 个月。因此，2022- 2023 年医保后索凡替尼针对 NET 的年用药费用为 8.16 万元。2024 年预计索 凡替尼简易续约谈判，降价幅度为 5%；之后以 25%-10%的降幅每两年降价。

销售峰值预测：暂不考虑索凡替尼在海外上市贡献的收入。由于针对实体瘤的 相关临床试验目前仍处在临床早期，也暂不考虑这部分贡献的收入。预计 2030 年达到销售峰值，峰值销售额为 14.14 亿元。

2.3. 赛沃替尼——国内首个 MET 抑制剂，AZ 助力其全球商业化

赛沃替尼是一种强效、高选择性的口服 MET 抑制剂，2021 年 6 月在国内上市，成 为国内第一款也是目前唯一一款 MET 抑制剂，2021 年下半年销售额为 0.159 亿美金， 2022 年上半年在有疫情且未进医保的情况下环比增长 46%，获得 0.233 亿美金的销售额。塞沃替尼大概率参与 2022 年医保谈判。这款产品核心适应症是非小细胞肺癌，产 品的商业化权益给了阿斯利康，AZ 在肺癌科室的资源丰富，助力赛沃替尼销售。

2.3.1. MET 突变在多癌种中常见，靶向抑制剂市场空间大

MET 是一种受体酪氨酸激酶，MET 信号的异常在一系列不同癌症包括肾癌、肺癌、 胃癌、结直肠癌、食道癌及脑癌的的增长、存活、侵袭、转移、抑制细胞死亡以及肿瘤 血管生成起重要作用(主要通过 MET 基因扩增、过表达及基因突变等方式参与)。MET 也在多种肿瘤类型中针对耐药性起作用，例如，在抗 EGFR 治疗后耐药的 NSCLC 及 CRC 患者中发现 MET 基因扩增而导致的耐药性。因此 MET 抑制剂也被研究用于治疗 原发 MET 突变的肿瘤，或者靶向药耐药后的 MET 突变的患者。 许多癌症类型中都存在 Met 基因的异常表达，如：非小细胞肺癌、胃癌、结直肠癌 和肾癌等。2020 年，仅在 NSCLC 的患者中，与 MET 异常表达相关的全球新增人数就 达到了 187.58 万人。

根据 Global Cancer Observatory 的数据，2020 年我国新发肺癌患者达到 81.5 万人， 美国新发 22.7 万人，全球新发 220.6 万人。根据弗若斯特沙利文数据，全球非小细胞肺 癌新患人数复合年增长率为 2.8%。根据 2021 年发表在 Journal of Thoracic Oncology 上 的文章显示，在新发的非小细胞肺癌中，欧美人群中 MET 突变的患者占比为 4-5%，东 亚人群中占比为 5-6%。 此外，EGFR 突变的患者在使用 EGFR-TKI 后会出现耐药，耐 药的这部分患者中有 20%左右的患者都是由于激活 MET 这一旁路信号通路。此外，MET 扩增也被发现是 ALK 融合阳性 NSCLC 患者对 ALK 抑制剂耐药的机制之一。因此， MET 抑制剂除了可以作用于一线原发 MET 突变的患者，还可以作用于一代二代 EGFR-TKI 耐药后且患者具有 MET 突变的患者，MET 抑制剂在非小细胞肺癌领域每年新增的 MET 突变的适用患者人数在中国大约为 8-10 万人（一线+耐药 MET 突变）。除了 MET 突变之外，MET 过表达的患者也有潜力使用 MET 抑制剂，而 MET 过表达占 NSCLC 患者的占比根据检测方法以及筛选标准的不同介于 22%-75%之间是很大一部分患者市 场。

2.3.2. 赛沃替尼结构优化后拥有更低的肾脏毒性

第一代的 Met 抑制剂都含有喹啉环结构，在人体内代谢过程中产生的喹啉铜代谢 物溶解度较低，可能会在肾脏中结晶从而导致不可忽视的肾脏毒性。第一代选择性 MET 抑制剂获得不错的临床前数据，具有高度 MET 选择性及药代动力学和毒理特征，但由 于肾毒性过大而进展不大。赛沃替尼采用不同的环设计，同时在多类 MET 畸变中保持 高度的 MET 抑制特性。根据阿斯利康与和黄医药在全球合作超过 1200 名患者进行的研究，赛沃替尼迄今未显示肾毒性，也没有出现第一代 MET 化合物的代谢物结晶问题。 具备显著的安全性优势。

2.3.3. 赛沃替尼多适应症布局，全方位探索其临床价值

塞沃替尼 2021 年 6 月上市了 14 外显子跳变的二线非小细胞肺癌，目前在探索多个 适应症的临床试验：

非小细胞肺癌：非小细胞肺癌是塞沃替尼最核心的适应症，和黄在此布局了多 项临床，在国内主要包括单药治疗 14 外显子跳变 NSCLC 的（一线和二线以 上，二线治疗已获批上市）；联合度伐利尤单抗治疗 MET 驱动 EGFR 野生型 NSCLC（二线及以上，SOUND 研究），以及联合奥希替尼探索 EGFR 突变且 MET 阳性患者的一线治疗（SANOVO 研究，III 期）以及 MET 扩增导致 EGFR TKI 耐药患者的二线治疗（SACHI 研究，III 期）。而赛沃的海外临床试验主要 由阿斯利康主导，主要探索联合奥希替尼治疗奥希替尼进展后且伴有 MET 过 表达/扩增等突变的患者（SAFFRON 研究，关键性 III 期），联合奥希替尼二线 /三线治疗 EGFR 突变阳性奥希替尼难治性且 MET 阳性的 NSCLC。由于阿斯 利康在非小细胞肺癌领域优异的商业化能力，以及出于延长核心产品奥希替尼 患者用药时长以及生命周期的考虑，赛沃替尼对 AZ 具有重要战略价值，会作 为重点品种快速推进。

肾癌：乳头状肾细胞癌，占肾癌的 15%-20%， 其中 MET 突变的是乳头状肾细 胞癌的主要驱动基金，和黄在肾癌上开展了多项全球研究，包括 SAVOIR 单药 全球多中心研究、SAMETA 联合度伐利尤单抗一线治疗全球多中心研究、 CALYPSO 联合度伐利尤单抗国内 II 期。SAVOIR 和 CALYPSO 两项数据显示 优异数据。T

胃癌：MET 扩展的胃癌占胃癌患者的 5%，患者的预后很差，目前和黄主要在二线及以上的胃癌患者中布局该适应症，且主要在中国推广。在和黄此前的大 型伞式研究 VIKTORY 研究中，显示塞沃替尼单药治疗 MET 扩增的胃癌，ORR 可高达 50%，PFS 达到 4-6 个月，在后续的注册性研究中有望取得优异的数据 上市。

2.3.4. 赛沃替尼国内竞争具备先发优势，海外适应症可顺接奥希替尼市场资源

整理国内和海外目前在研即将上市的 MET 靶向疗法：

国内市场: 2022 年 2 月，3 月，9 月海和药物的谷美替尼、默克的特泊替尼、以 及浦润奥的伯瑞替尼分别提交了上市申请，预计相继于 2023 年上市，国内赛 沃替尼具备先发优势，今年若成功谈入医保，快速进院，在阿斯利康商业化能 力的加持下，依然能成为市占比第一的 MET 抑制剂。

海外市场：2020 年和 2021 年分别获批诺华的卡马替尼和默克的特泊替尼。这 两个产品获批的均为 14 外显子跳变的适应症，因此我们看到赛沃替尼并没有 在海外申报此适应症从而避免了竞争。赛沃替尼的海外临床主要聚集在和奥希 替尼联用治疗一线和二线奥希替尼耐药的 NSCLC 患者，从 2022 年 WCLC 发 表的 SAVANNAH 研究即可看出，赛沃替尼的加入可以逆转奥希替尼耐药，延 长奥希替尼用药时长。这样的临床设计，一方面可以延长奥希替尼的用药时长， 从阿斯利康的角度出发，推动赛沃临床以及商业化的意愿大；另一方面可以直 接顺接奥希替尼的庞大的市场资源，商业化易推广。

2.3.5. 赛沃替尼治疗 NSCLC 疗效显著，相比竞品外周水肿发生率显著降低

我们对比了赛沃替尼在 14 外显子跳变的非小细胞肺癌患者中的临床数据：

有效性：赛沃替尼的II期单臂数据显示在14跳变初治一线和经治二线患者中， ORR 均可达 40%以上，DCR 可高达 80%以上，PFS 维持 5-6 个月。尽管看上 去相比其他 MET 抑制剂数据直观上小一些，但我们对比患者基线发现，赛沃 替尼的患者 92.9%均为 IV 期肺癌患者且近四分之一发生了脑转移，脑转移以 及患者的肺癌分级很影响患者的生存时间，这也是导致赛沃替尼表观数据相比 其他 MET 抑制剂小一些的原因。赛沃替尼和其他已经上市以及即将上市的 MET 抑制剂一样，具备显著的疗效，且非头对头患者基线差异较大的数据无 法看出明显疗效差异。 根据 2022CSCO 指南推荐，赛沃替尼是一线未用靶向 治疗,MET14 外显子跳变 NSCLC 的后线治疗指南中的 II 级推荐，等级推荐 高于特泊替尼和卡马替尼。

针对三代 EGFR TKI 耐药后的患者可以通过再活检明确耐药原因再治疗。赛沃替尼 有望成 MET 异常引起的耐药的治疗策略中的理想选择。SAVANNAH 研究探索了塞沃替 尼联合奥希替尼治疗奥希替尼耐药后伴有 MET 异常患者的疗效，结果显示赛沃替尼可 以逆转患者对奥希替尼的耐药，在 MET 高表达的患者中，PFS 达到 7 个月以上，额外 延长了 7 个月的用药时间。这个临床试验也为 SAFFRON 这个国际多中心 III 期临床提 供了数据依据，阿斯利康也在海外推进这个注册性 III 期，赛沃联合奥希对比双药含铂 化疗治疗奥希替尼耐药且 MET 高表达的患者。目前，全球范围内进展较快的针对三代 EGFR TKI 耐药后的用药探索包括：特泊替尼联合奥希替尼；卡马替尼联合奥希替尼； EGFR-MET 双抗联合拉泽替尼和贝伐珠单抗的三药疗法。暂时数据还不够充分，不足以 鉴别哪种疗法更具有优势。但是，赛沃替尼联合奥希替尼的 SAVANNAH 研究已经初步证实了赛沃替尼在解决三代 EGFR TKI 耐药问题上的较大潜力。

安全性：汇总了进度比较快的 MET 抑制剂的不良反应发生情况，结果显示， 赛沃替尼肾毒性小，严重外周水肿发生率显著低于卡马替尼和特泊替尼。外周 水肿是 MET 抑制剂常见的毒性，严重的水肿会导致患者下肢肿大，关节活动 受限，组织损伤溃疡坏死等，严重影响患者生活质量，也是导致患者停药和换 药的重要原因。此外，卡马替尼和特泊替尼会引起比较严重的间质性肺炎等呼 吸系统不良反应。赛沃替尼的安全性优势可以帮助其未来的商业推广和放量。

2.3.6. 赛沃替尼在多种实体瘤中具备治疗潜力

赛沃替尼在肾癌和胃癌中也展现出了治疗潜力。2021 年美国估计新增 7.6 万肾癌。 肾细胞癌占肾癌的 90%，乳头状肾细胞癌占肾细胞癌患者的 15%。MET 驱动的患者占 所有乳头状肾细胞癌患者的 63%。这部分患者（21 年美国新增 0.65 万例）目前对于 MET 驱动（突变/扩增/过表达）的肿瘤患者无获批的治疗方法。2021 年已经启动了赛沃替尼 +度伐利尤单抗（PD-L1）联合疗法对比度伐利尤单抗单药或标准疗法舒尼替尼，针对 MET 驱动的晚期/转移性乳头状肾细胞癌的全球 III 期研究（SAMETA）。前期的全球 II 期临床（CALYPSO）结果显示出令人鼓舞的结果：ORR 达 57%，mPFS 达 10.5 个月， mOS 为 27.4 个月，安全性良好。有望在 2025 年递交上市申请。 MET 扩增的胃癌患者占所有胃癌患者的 4-6%，中国每年新增 2.4 万例 MET 扩增的 胃癌病例。这部分患者通常预后较差，公司已于去年在国内启动了具有注册潜力的单臂 研究（VIKTORY），用于 2 线及以上 MET 扩增的胃癌。初步的数据显示 ORR 达 50%。

在 2021 年 CSCO 年会上，2021 版《CSCO 非小细胞肺癌诊疗指南》（后称《指南》） 的更新内容得到了正式公布。其中，在晚期 NSCLC 的靶向治疗中，《指南》新增了 MET14 号外显子跳跃突变的用药推荐，在 II 级推荐中推荐了赛沃替尼（3 类证据）作为一线未 用靶向治疗患者的治疗选择。 TATTON 研究纳入 EGFR 抑制剂耐药后 MET 扩增患者，接受赛沃替尼+奥希替尼 治疗。结果显示，对于一/二代 EGFR-TKI 治疗耐药的患者，无论有无 T790M 突变，赛 沃替尼+奥希替尼治疗的 ORR 均可达到 64%-67%，中位 PFS 为 10 个月左右。对于奥希 替尼耐药合并 MET 扩增人群，通过赛沃替尼联合奥希替尼治疗的 ORR 为 20%，中位 PFS 为 5.4 个月。该研究结果提示，赛沃替尼+奥希替尼能有效地治疗 EGFR 抑制剂耐 药合并 MET 扩增的患者，有望成为患者一线用药的选择。

2.3.7. 赛沃替尼未来市场测算

上市时间假设：赛沃替尼单药用于 MET 外显子 14 跳变的 NSCLC 已经上市， 后续国内确定性比较强的适应症是：2L 治疗 MET 扩增的 EGFR TKI 难治性 NSCLC 和 1L 治疗 MET 过表达的 EGFR 突变的 NSCLC 预计 2025 年上市；美 国：2/3L 治疗 MET 异常的奥希替尼难治性 NSCLC 预计 2026 年上市。

流行病学假设：在中国：根据《中华肿瘤杂志》的文章报道：2021 年国内每年 新增的 NSCLC 患者预计约为 72 万人，并且以每年 3.3%的速度增加。其中， 晚期 NSCLC 患者占 75%。EGFR 突变占 NSCLC 的 50%。MET 外显子 14 跳 变占 NSCLC 的 3-4%，MET 过表达占 NSCLC 的 42%。MET 扩增导致的一二 代 EGFR TKI 耐药患者占 16%，MET 扩增导致的三代 EGFR TKI 耐药患者占 30%。在美国：2021 年美国每年新增的 NSCLC 患者预计约为 23.58 万人，并 且以每年 0.38%的速度增加。其中，晚期 NSCLC 患者占 70%。EGFR 突变占 NSCLC 的 50%，MET 异常占前线使用奥希替尼的患者的 34%。

渗透率假设：赛沃替尼是国内第一款上市的 MET 抑制剂，针对 MET 外显子 14 跳变的 NSCLC 具有先发优势，安全性和有效性俱佳，今年有望进入医保， 在阿斯利康的商业化助推下，明年开始有望快速放量，假设峰值渗透率为 40%。 针对 EGFR TKI 耐药的 2 线治疗峰值渗透率假设为 21%。在美国，针对奥希替 尼耐药的 MET 异常的患者可以认为大部分都会使用赛沃替尼治疗，假设峰值 渗透率为 80%。

价格变化假设：塞沃替尼目前赠药后的年治疗费用约为 15 万一年，今年有望 进医保，考虑到竞争格局较好，是目前唯一上市的 MET 抑制剂，假设降价 13%， 2025 年针对 NSCLC 的 1 线和 2 线两个适应症上市，当年新增适应症参与谈 判，假设降价 20%。后续考虑以 25%和 15%的降幅继续降价。 基于上述假设，我们预计塞沃替尼在 NSCLC 和 MET 驱动的其它适应症上的国内 峰值销售额有望在 2029 年达到 32.23 亿人民币，届时中美两地总销售额将达到 64.53 亿人民币。

3. 丰富的血液瘤产品管线，疗效数据优势初显

血液瘤是一种影响骨髓、血细胞或淋巴系统的癌症类型，可以分为白血病、淋巴瘤、 骨髓瘤和骨髓增生异常综合征。据 Data Bridge Market Research 报告，2021 年全球血液 瘤药物市场规模达到 437.1 亿美元，并将在 2029 年达到 896.8 亿美元，年复合增长率达 到 9.40%。和黄积极布局并建立了丰富的血液瘤管线，其 6 个临床阶段的创新药物覆盖 了几乎整个血液肿瘤亚型。

B 细胞受体信号传导异常激活与 B 细胞血液癌症的发生密切相关，B 细胞血液癌约 占所有非霍奇金淋巴瘤病例的 85%。靶向 B 细胞信号通路正成为治疗血液癌及免疫疾 病的潜在可行性疗法。其中，抑制 B 细胞信号通路中的两类激酶 PI3Kδ及 BTK 已经证 实对血液癌具有临床疗效。Syk 是 B 细胞信号通路中 PI3Kδ及 BTK 上游的关键激酶， 因此被认为是调节 B 细胞信号传导的重要靶点。

3.1. 安迪利塞有望成为全球安全性最佳的 PI3K 抑制剂

2020 年全球 PI3K 市场达 2 亿美元，预计 2025 年 PI3K 疗法的全球市场将升至 3.6 亿美元。安迪利塞（HMPL-689）是一种新型、高选择性及强效的小分子抑制剂，靶向 PI3Kδ亚型。针对前序产品的主要临床问题，尤其是安全性问题，进行了针对性筛选， 肝脏和消化道表现出来的毒性明显降低。 临床前药代动力学研究证实 HMPL-689 具有良好的口服吸收、适度的组织分布和低 清除率的药代动力学特征，我们也预计 HMPL-689 在兼具较低的药物蓄积以及药物间相 互作用风险的同时，具备很强的药效，特别是在全血水平时。和黄开展了一项 Ib 期临床 研究（NCT03128164），用于探究 HMPL-689 针对不同淋巴瘤亚型的疗效，并在滤泡性 淋巴瘤（FL）和边缘区淋巴瘤（MZL）中展现了初步的疗效和良好的安全性。预计 2023 年和 2024 年分别递交针对 FL 和 MZL 适应症的上市申请。目前，全球共有 4 款 PI3Kδ 抑制剂获批上市，国内已有 3 款获批，预计和黄的安迪利塞将成为国内第 4 款上市的 PI3Kδ抑制剂。

3.1.1. 安迪利塞安全性优势明显，竞争格局良好

安迪利塞安全性优势显著：与目前已上市（部分有黑框警告）和多个处于临床 阶段的 PI3K 抑制剂相比，HMPL-689 虽然可评估的人数较少，但安全性数据 表明血液毒性、消化道和肝脏毒性均明显降低，展现了“best in class”的潜力

安迪利塞针对三线 FL 的有效性数据亮眼：从国内 Ib/II 期的数据可以看到， 安迪利塞的客观缓解率（ORR）达到 82%，优于目前已上市和多个临床阶段的 PI3K 抑制剂的潜力。于 2021 年 9 月被 CDE 纳入三线滤泡性淋巴瘤突破性治 疗药物。目前，公司已于 2021 年 4 月在中国启动一项 II 期注册性临床研究 （NCT04849351），并计划在 2023 年初提交新药上市申请。

安迪利塞针对二线 MZL 的有效性数据良好：针对二线 MZL 适应症的安迪利塞的 I 期临床结果有效性数据较好（ORR=50%），但相对部分竞品（如拜耳、Incyte/信达和恒 瑞/璎黎药业的 PI3K 抑制剂）优势不够明显。考虑到患者人数较少，需要更大规模的人 群数据比较，暂时还无法看出哪家产品具备显著的有效性优势。

3.1.2. 安迪利塞未来市场测算

上市时间假设：安迪利塞在国内均处在 II 期注册临床阶段。预计 2023 年和 2024 年分别在国内递交针对 FL 和 MZL 适应症的 NDA，有望于 2024 年和 2025 年 成功上市，考虑到针对 FL 适应症的有效性数据较好，预计上市成功概率分别 为 80%和 70%。

基于流行病学的用药患者人数假设：根据 Frost & Sullivan 公司的预测，2023 年 国内 FL 和 MZL 的新旧病例患者总数分别为 3.6 和 4.7 万人。一般来说，FL 复 发率在 20%-50%左右，我们取均值为 35%。利妥昔单抗联合来那度胺治疗 r/r FL 的 ORR 为 74%。我们推算两药连用失败的患者，即 3 线 r/r FL 患者的比例 为 26%。考虑到 MZL 患者一线使用利妥昔单抗的 ORR 为 88%，我们推算复 发难治性患者的比例占 MZL 患者的 12%。此外，利妥昔单抗联用化疗的 ORR 为 87%，即后线使用小分子靶向药安迪利塞（2 线患者）的比例为 13%。

年用药费用假设：参考竞品之一 Idelalisib 定价为 4.9 万元/瓶（150 mg*60 粒）。 根据药品用量说明，每个月服用 1 瓶可以推算出全年的治疗费用为 59 万。考 虑到中美定价的差异，假设中国定价是美国的 1/4，即安迪利塞国内上市后前 两年的年用药费用约为 15 万元。考虑到竞争格局良好，安全性优势明显，适 应症较小，安迪利塞上市后可以考虑不进医保，或者以降幅缓和的价格进入医 保目录。

产品渗透率假设：针对复发难治性 FL 和 MZL 目前仍缺乏有效的治疗手段。 安迪利塞竞争格局良好。考虑到其安全性的优势，预计针对 FL 和 MZL 的市占 率有望达到 35%和 45%。

销售峰值预测：暂不考虑安迪利塞在欧美上市贡献的收入。预计 2030 年针对 FL 和 MZL 的适应症达到销售峰值，峰值销售额为 1.46 亿元。

3.2. 索乐匹尼布有望成为国内首个治疗成人 ITP 的 Syk 抑制剂

原发免疫性血小板减少症（ITP）是一种获得性自身免疫性出血性疾病，以无明确诱 因的孤立性外周血血小板计数减少为主要特点。ITP 主要发病机制是血小板自身抗原免 疫耐受性丢失，导致体液和细胞免疫异常活化，包括 APC（巨核细胞在内的）激活并将 血小板自身抗原呈递给自身反应性 T 细胞，然后开始一系列级联反应（刺激自身抗体 产生和细胞毒性 T 细胞活化）。这两种机制导致外周血小板破坏和骨髓中的巨核细胞抑 制。 此外，受到自身抗体攻击的血小板可能还会受到补体级联的攻击，共同介导血小板 破坏加速及巨核细胞产生血小板不足。

3.2.1. 国内首个 Syk 口服抑制剂，有望成为全球同类最佳的 Syk 抑制剂

索乐匹尼布（HMPL-523）是一种新型、高选择性靶向 Syk 的口服抑制剂。针对成 人免疫性血小板减少症的国内关键性 III 期试验已于去年启动，预计 2023 年递交 NDA。 美国及欧洲 I 期剂量递增研究即将完成。Syk 作为 B 细胞受体信号通路中的关键组成部 分，除了针对成人 ITP，也是多种亚型 B 细胞淋巴瘤的成熟治疗靶点。由于 B 细胞恶性 肿瘤具有异质性，且在目前疗法下患者容易复发，因此迫切需要新的疗法。Syk 同时控 制巨噬细胞和 T 细胞，可与其他 PI3K、BTK 进行联用，后续还会以 CD47 单抗等进行 联合以提升针对淋巴瘤的治疗效果，因此联用前景广阔。

同靶点竞争格局方面，索乐匹尼布国内第一，全球前列。目前全球处在临床 阶段的 Syk 抑制剂有近 20 种，但处在临床后期（III 期以上）或上市的产品较 少。针对 ITP，只有美国针对此适应症批准了多靶点的 Syk 抑制剂福坦替尼 ， 是目前唯一获批上市的 Syk 抑制剂。针对 ITP 适应症，索乐匹尼布国内临床进 展第一，全球第三。除此之外，Syk 抑制剂还被广泛用于淋巴瘤和自身免疫性 疾病的探索。

有效性方面，索乐匹尼布优于同靶点抑制剂福坦替尼。国内 Ib 期临床数据显 示索乐匹尼布的应答率（80%）和持续应答率（40%）目前都高于福坦替尼。 有望成为全球 best-in class 的 Syk 抑制剂。成为 ITP 的 2 线治疗中除 TPO 治疗 以外的有效选择。

安全性方面，索乐匹尼布优于福坦替尼。针对成人 ITP 适应症，全球唯一获批 的 Syk 抑制剂福坦替尼严重不良反应达 31%。国内临床 Ib 期试验披露的数据 显示：索乐匹尼布耐受性和安全性良好，没有发生剂量限制性毒性，暂未发现 SAE 报告，没有治疗相关死亡。在美国上市的艾曲泊帕（靶点 MPL、TPO 受 体激动性）不仅有肝毒性的黑框警告，也存在其他安全性相关风险。在国内针 对 ITP 上市的药物中，阿伐曲泊帕（靶点 MPL）、罗米司亭（靶点 MPL）和海 曲泊帕（靶点 TPO）安全性较好，没有黑框警告。

ITP 适应症空间逐年增加，国产品种有望快速放量：艾曲泊帕于 2008 年和 2018 年分别在美国和中国上市（除获批 ITP 还获批了再生障碍性贫血），上市以来， 增速最快，21 年在国内达到销售峰值。海曲泊帕 2021 年 6 月国内上市，迅速 瓜分艾曲泊帕市场。索乐匹尼布作为同样优秀的国产品种，有望继续瓜分 ITP 适应症市场。

3.2.2. 索乐匹尼布的空间测算

上市时间假设：索乐匹尼布（HMPL-523）针对成人免疫性血小板减少症的国 内关键性 III 期试验已于去年启动。预计 2023 年递交 NDA，2024 年国内获批， 国内上市成功概率假设为 80%。

基于流行病学的用药患者人数假设：目前国内尚无基于人口基数的 ITP 流行病 学数据。根据国外文献报道成年原发 ITP 的发病率估计为每年每 10 万成人中 有 3.3 名。根据我国第七次全国人口普查数据显示，我国 15 岁以上人口近 11.6 亿。预计国内患者数量为 11 万人，每年新增患者 3.8 万人。考虑到 ITP 患者一 线糖皮质激素治疗无效的患者比例为 67%，TPO 治疗无效的患者比例为 50%。 我们估计复发/难治性 ITP 患者的 2 线治疗患者占比为 33.5%。

年用药费用假设：参考竞品之一促血小板生成药物艾曲泊帕医保前年用药费用 22 万，即假设上市之初索乐匹尼布的年用药费用为 22 万。预计上市第 2 年进 入国家医保目录，降价幅度为 50%，之后几年小幅度降价。

产品渗透率假设：针对复发难治性 ITP 目前仍缺乏有效的治疗手段。考虑到索 乐匹尼布安全性优于艾曲泊帕，是国内首个 Syk 抑制剂，竞争格局良好，预计 针对 ITP 的市占率有望达到 20%。

销售峰值预测：暂不考虑索乐匹尼布在欧美上市贡献的收入。预计 2029 年针对 ITP 适应症达到销售峰值，峰值销售额为 1.83 亿元。

3.3. 全球首个获批的 EZH2 抑制剂，竞争格局良好

表观遗传学是指在不改变基因序列的情况下对基因表达进行广泛的调节。EZH2 是 一种组蛋白甲基转移酶，通过催化组蛋白 H3 赖氨酸 27 位（H3K27）的甲基化以控制各 种基因表达，从而调节细胞的正常生理功能。在多种癌症中，如滤泡性淋巴瘤和弥漫性 大 B 细胞淋巴瘤中均存在 EZH2 的失调，并与临床的不良预后和疗效相关。此外，EZH2 失调还常见于乳腺癌、肺癌、结直肠癌、前列腺癌及胃癌等实体瘤中。因此，可以通过 抑制 EZH2 调节参与细胞周期调控和终末分化基因的转录，从而抑制肿瘤细胞增殖。

他泽司他是由 Epizyme 研发的 FDA 批准的第一个口服 EZH2 小分子抑制剂，是一 种高活性、高选择性的表观遗传学药物。分别于 2020 年 1 月和 6 月获得 FDA 批准上 市，用于治疗上皮样肉瘤（ES）和滤泡性淋巴瘤（FL）。2021 年 8 月，和黄医药宣布与 Epizyme 达成合作，负责他泽司他于大中华区（包括中国大陆、香港、澳门和台湾地区） 的研究、开发、生产和商业化权利。Epizyme 公司将获得 2500 万美元的首付款、不超过 2.85 亿美元的潜在里程碑付款，以及额外的特许权使用费。2022 年 5 月，他泽司他的临 床急需进口药品申请获批，于海南先行区使用，与 FDA 批准的适应症一致。用于三线 以上治疗复发/难治性的 FL 的桥接试验正在进行中，预计 2024 年递交上市申请。

ES 是一种罕见的、极具侵袭性的软组织肉瘤，其特征是 INI1 表达缺失，约占所有 软组织肉瘤的 1%。INI1 是 SWI/SNF 染色质重构复合体的一个亚基，与 EZH2 的功能相 反。当 INI1 失去其调控功能时，EZH2 活性异常激活，从而促进下游原癌基因高表达。 目前治疗 ES 的手段主要包括：手术、放疗和化疗。手术切除治疗复发率高，放射疗法 主要用于术前缩小肿瘤、术后降低复发风险，而化疗对 ES 的治疗效果较差。复发或转 移患者生存期不超过 1 年。他泽司他作为美国 FDA 批准的第一个 EZH2 抑制剂，也是 治疗 ES 患者的首个疗法，在达到较高安全性的情况下，将患者的中位生存期延长到了 19 个月，开启了 ES 治疗的新篇章。

根据发表在“Cancer Cell”的文章报道，EZH2 突变约占 FL 患者总人数的 25%-30%。 2020 年 6 月，他泽司他再获美国 FDA 加速批准，用于治疗 2 种不同的 FL 适应症：（1） 经 FDA 批准的检测方法证实为 EZH2 突变阳性、先前接受过至少 2 种系统疗法的复发 或难治性（r/r） FL 成人患者；（2）没有令人满意的替代治疗选择的 r/r FL 成人患者。 根据 2020 年 NCCN 治疗指南，他泽司他是唯一一款用于 EZH2 突变阳性的 r/r FL 的 2 线以上治疗药物。他泽司他单药针对 EZH2 突变型和野生型均取得了不错的效果。尤其 是 EZH2 突变型 FL，疗效显著（ORR=78%，mPFS=13.8 个月）。安全性良好，无治疗相 关死亡，3 级及以上的 AE 发生率为 8%。和黄和 Epizyme 同时也在积极探索他泽司他与 其他药物的联合疗法，全球 Ib/III 期研究 SYMPHONY-1 旨在评估他泽司他联合 R²疗法 （来那度胺+利妥昔单抗）在治疗 2 线复发/难治性 FL 患者的安全性和疗效。根据已披 露的中期分析，他泽司他联合 R²在肿瘤可评估人群中展现了卓越的治疗效果 （ORR=94.7%，CR=50%），疗效远远优于目前指南推荐的 R2 疗法（ORR=73-78%）。

此外，多个研究证实 EZH2 过表达广泛的存在于许多癌症种类之中，包括但不限于 前列腺癌、乳腺癌、肺癌、肝癌、胃癌。因此，作为全球领先的 EZH2 抑制剂，他泽司 他展现出很强的应用前景。

（本文仅供参考，不代表我们的任何投资建议。如需使用相关信息，请参阅报告原文。）