2024年和黄医药研究报告：重磅新药出海在即，管线步入爆发收获期

1. 和黄医药：全球化布局的小分子靶向创新药企

1.1. 二十余载磨砺，和黄医药领跑小分子市场

和黄医药成立于 2000 年，并于 2006 年在伦敦交易所上市、2016 年在纳斯达克 上市以及 2021 年在港交所成功上市。公司专注于肿瘤和免疫系统疾病创新药的研发， 具有世界一流的发现和开发能力的全面整合的研发创新平台，现有 13 种临床阶段的 创新抗癌药物正在全球开展临床研究，其中的 12 种药物由公司自主研发，其中爱优 特®（呋喹替尼胶囊）、苏泰达®（索凡替尼胶囊）和沃瑞沙®（赛沃替尼片）已在国内 获批上市。

截至 2023 年中报，长江和记实业有限公司为公司第一大股东，持股 38.39%， 持股数量长期保持稳定。公司主要的控股子公司包括： 1) 上海和黄药业：2001 年公司与上海医药合资成立，目前双方各持有 50% 股份，公司为实际控制人。上海和黄药业的营运规模大，拥有约 2,300 人 的商业团队，主要产品为治疗冠心病的口服血管扩张处方药-麝香保心丸。 2022 全年总营收 3.7 亿美元，净利润 9970 万美元。公司目前有意以合 适的价值剥离或出售上海和黄药业。 2) 国控和黄：2014 年公司与国药控股合资成立，专注于为自有产品提供商 业服务，以及销售第三方处方药产品。该合资企业 51%由和黄医药拥有， 49%由国药集团拥有。 3) 白云山和黄：2021 年 3 月，公司与德福资本旗下 GL Mountrose Investment Two Limited 达成协议，以 1.69 亿美元现金出售白云山和黄 中药的全部股权。

公司管理团队稳定且经验丰富。公司高级管理人员均为相对应领域的精英，行业 经验丰富，且平均任职时间较长，团队成员稳定，进一步说明公司管理环境具有吸引 力，未来发展前景好。核心领导人苏慰国博士任公司首席执行官和首席科学官， 2005 年 3 月加入公司，至今已在公司任职 18 年，此前于辉瑞公司美国研发部门 工作。

1.2. 创新管线差异化布局，即将步入收获期

公司目前在肿瘤学和免疫学领域创造 13 款处于临床阶段的创新药物，其中正在 针对 7 款创新药物开展逾 15 项注册研究，支持在不远的将来提交新药上市申请。 目前，公司在研管线主要以小分子激酶抑制剂为主，下游靶点包括 cMet，VEGFR， CSF-1R，PI3Kδ 和 Syk 等。同时公司大力研发联合用药方案，积极探索管线内产品 和多个 PD-1 以及 PD-L1 的联合用药方案，以扩大目前管线内单药适应症范围。

呋喹替尼（VEGFR 抑制剂，爱优特®）：国内方面，2018 年 9 月在国内获批上 市，用于治疗三线结直肠癌；2023 年 4 月，针对二线胃癌的新适应症上市申请获 CDE 受理，我们预计有望 24H1 获批。海外权益授予武田制药，美国获予以优先审评， PDUFA 日期为 11 月 30 日；欧洲申请已获 EMA 确认；日本于 23 年 9 月完成提 交，商业化出海在即。

索凡替尼（VEGFR/FGFR/CSF-1R 抑制剂，苏泰达®）：2020 年 12 月 29 日获 批用于治疗非胰腺神经内分泌瘤，后又于 2021 年 6 月 16 日获批用于治疗胰腺神 经内分泌瘤，是全球首个且唯一覆盖所有部位来源的神经内分泌瘤的创新靶向药， 也是全球首个在晚期非胰腺 NET 人群中获得确证性治疗效果的 VEGFR 抑制剂。 目前，与 PD-1 联合治疗二线神经内分泌癌的 III 期临床研究正在进行中，有望 2024 年提交上市申请。 赛沃替尼（MET 抑制剂，沃瑞沙®）：2021 年 6 月在中国获附条件批准，用于 治疗特定的 MET 外显子 14 跳跃突变的非小细胞肺癌患者，目前正在开展 7 项注 册临床研究，包括 3 项全球研究及 4 项中国研究，瞄准 EGFR-TKI 耐药巨大市场。

1.3. 商业化业绩表现强劲，联手 MNC 助力全球销售

收入稳定增长，核心产品加速放量。2022 年公司营业收入 4.26 亿美元，2023 年上半年营收 5.33 亿美元，同比增长 164%。公司 2022 年归母净利润-3.61 亿美元， 2023 上半年净利润 1.69 亿美元，同比增长 204%。2023 全年肿瘤业务综合收入指 引 4.5-5.5 亿美元（包括确认武田制药约 2.8 亿美元的首付款收入）。

公司目前拥有逾 900 人的肿瘤专科商业团队，覆盖超过 33,000 名肿瘤科医 生，覆盖超 328 地区，覆盖医院超 3000 家，强大的市场覆盖能力助力公司产品 放量。 国际化合作拓宽临床开发和潜在的商业化机会。公司与礼来、阿斯利康、武 田制药等全球知名 MNC 药企就核心管线达成战略合作协议，有助于公司产品全 球化推广。此外，公司还与国内 PD-1 企业，如百济神州、君实生物、信达生物等 公司合作，共同探索核心小分子+PD-1 联合疗法的治疗潜力。

2. 呋喹替尼：高选择性 VEGFR 抑制剂，出海进展顺利

呋喹替尼是一种高选择性、强效的口服血管内皮生长因子受体（“VEGFR”） -1、-2 及-3 抑制剂，其独特设计使其激酶选择性更高，旨在尽可能地降低脱靶毒 性、改善耐受性及对靶点提供更稳定的覆盖。呋喹替尼于 2018 年 9 月在国内获 批上市，用于治疗既往接受过氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康治疗的转移性结直肠 癌患者，包括既往接受过抗 VEGF 治疗和/或抗表皮生长因子受体(EGFR)治疗 (RAS 野生型)的患者，并于 2020 年 1 月起纳入医保目录。 呋喹替尼对 VEGFR 靶点 1、2、3 三种亚型具有高选择性。在癌症发展过程 中，晚期肿瘤可分泌大量的 VEGF（一种蛋白质配体），以刺激肿瘤周围过度的脉 管系统（血管生成）的形成，从而提供更大的血流量、氧气和营养以促进肿瘤快速 生长。VEGF 及其他配体可与三种 VEGF 受体 VEGFR1、2 及 3 结合，其各自已 被证实在血管生成中起作用。因此，抑制 VEGF/VEGFR 信号通路可阻止肿瘤周 围脉管系统的生长，从而使肿瘤缺乏迅速生长所需的营养和氧气。

全球 VEGFR 药物众多，市场规模快速增长。据弗若斯特沙利文分析，2020 年 VEGFR 疗法的全球市场估计约 200 亿美元，预期至 2030 年，全球 VEGFR 疗 法市场将增至 521 亿美元。

目前全球范围内，已上市的 VEGFR 靶点药物超 20 款，包括小分子 TKI 和大 分子单抗类，覆盖结直肠癌、胃癌、肝癌等众多适应症。

呋喹替尼三线结直肠癌海外审批进展顺利，国内二线胃癌有望明年获批。海 外方面，呋喹替尼向 FDA 滚动提交的新药上市申请的 PDUFA 日期为 2023 年 11 月 30 日，欧洲的上市许可申请已于 2023 年 6 月获确认，以及向日本的新药上市 申请已于 2023 年 9 月完成提交。国内方面，治疗二线胃癌有望明年获批。

与国际大药企合作，助力全球化商业进程。1）国内方面，公司携手礼来制药 推动呋喹替尼在华商业化，根据双方 2020 年修正案条款，和黄医药自 2020 年 10 月 1 日起，负责开发和执行爱优特®在中国市场的所有医学信息沟通、推广以及 本地和区域市场活动，礼来将以特许权费用、生产成本以及服务费的形式向和黄 医药支付约合爱优特®销售总额 70%-80%的金额。2）海外方面，2023 年 1 月， 公司宣布与武田制药达成独家许可协议，在除中国内地、香港和澳门以外的全球 范围内进一步推进呋喹替尼的开发、商业化和生产。公司将获得总额可高达 11.3 亿美元的付款，包括 4 亿美元的首付款，以及潜在里程碑付款，并外加基于净销 售额的特许权使用费。4 亿美元不可退回的首付款已于 2023 年 4 月交易完成时收 到，其中 2.59 亿美元已于综合经营表中确认为收入，其余则于 2023 年 6 月 30 日记录为递延收入。

2.1. 三线治疗结直肠癌优势显著，处于领导地位

结直肠癌（colorectal cancer，CRC）的发病率和死亡率均保持上升趋势。 结直肠癌是始于结肠或直肠的癌症。根据国际癌症研究机构（IARC）的数据，结 直肠癌是全球第三大常见癌症。在 2020 年估计造成超过 93.5 万人死亡。 在美国，2023 年估计将新增 15.3 万例结直肠癌新症以及 5.3 万例死亡。 mCRC 约占美国新确诊的 CRC 患者的 23.2%，五年总生存率约为 14.7%。 美国每年三线 CRC 患者约 2.2 万人。在欧洲，结直肠癌是第二大常见癌症，2020 年约有 52 万例新增病例和 24.5 万例死亡。欧洲每年三线 CRC 患者约 3.4 万人。 在日本，结直肠癌是最常见的癌症，2020 年估计有 14.8 万例新增病例 和 6 万例死亡。日本每年三线 CRC 患者约 2.1 万人。 在中国，2020 年结直肠癌发病率、死亡率在全部恶性肿瘤中分别位居第 2 和第 5 位，2020 年新发病例 55.5 万，死亡病例 28.6 万，约 27.5%的 新发 CRC 患者被诊断为转移期。中国每年三线 CRC 患者约 7.8 万人。 呋喹替尼已成为三线 mCRC 治疗 I 级推荐治疗方案。转移性结直肠癌预后较 差，其三线治疗仍是一大难题。根据 CSCO 诊疗指南，呋喹替尼、瑞戈非尼、以 及曲氟尿苷/替匹嘧啶（TAS-102）作为三线治疗的 1A 类推荐。

FRESCO-2（国际多中心）研究结果与 FRESCO（中国）研究一致，将作为 上市申请提交依据。FRESCO-2 研究是一项全球 III 期多中心临床试验，旨在探索 呋喹替尼联合最佳支持治疗对比安慰剂联合最佳支持治疗用于治疗经治转移性结 直肠癌患者。该研究共纳入 691 名在既往接受标准化疗及相关生物制剂治疗后疾 病进展或对 TAS-102 和/或瑞戈非尼不耐受的转移性结直肠癌患者，结果显示： FRESCO-2 疗效：与安慰剂相比，呋喹替尼中位 OS 为 7.4 个月 vs 4.8 个 月 (HR=0.66；p<0.001)。中位 PFS 为 3.7 个月 vs 1.8 个月 (HR 0.32；p<0.001)。 DCR 为 56% vs 16% (p<0.001)。 FRESCO-2 安全性：接受呋喹替尼治疗的患者中有 62.7%发生 3 级或以上不 良事件，而接受安慰剂治疗的患者中则有 50.4%发生 3 级或以上不良事件。发生 率超过 5%的 3 级或以上不良事件为高血压（14%，安慰剂组 1%）、乏力（8%， 安慰剂组 4%）和手足症候群（6%，安慰剂组 0%）。

呋喹替尼在三线 mCRC 中展现出更优异的疗效与安全性。疗效方面，呋喹替 尼的 mOS，mPFS 和 DCR 三项数据显著优于瑞戈非尼和 TAS-102。安全性方面， 瑞戈非尼有 FDA 肝毒性黑框警告，TAS-102 存在重度骨髓抑制，而呋喹替尼常见 的不良反应包括高血压、蛋白尿、手足皮肤反应等，相较于前二者的安全性相对 更优。

呋喹替尼价格优势明显，大幅提高患者可及性。呋喹替尼经医保谈判后，月 治疗费用约 7930 元。而同适应症竞品瑞戈非尼和 TAS-102 月治疗费用约 19000 元。相比之下，呋喹替尼价格存在优势，从经济角度考虑，患者可及性更高。

呋喹替尼三线结直肠癌优势明显。有效、安全、价廉、便利，4 点兼具成就呋 喹替尼临床优选。 1) 有效性：两项真实世界研究（FRESCO Hybrid 研究和 2021 CSCO RWS） 显示，呋喹替尼组中位 PFS 较瑞戈非尼组均显著延长，且亚组分析验证 了呋喹替尼较瑞戈非尼对肝转移患者的疗效优势（肝脏是 CRC 最常见 的转移部位，肝转移也是 CRC 主要的致死原因）。 2) 安全性：与瑞戈非尼多靶点相比，呋喹替尼作用的靶点较为集中即 VEGFR1、2 和 3，因此安全性相对来说也更好管理。 3) 价格：呋喹替月治疗费用约 7930 元。而竞品瑞戈非尼和 TAS-102 月治 疗费用约 19000 元，相比之下，呋喹替尼价格存在优势。 4) 便利：呋喹替尼是口服药物，用药非常方便，患者依从性高。 呋喹替尼在国内三线结直肠癌领域已占据近半成市占率。2022 年呋喹替尼国 内销售 0.94 亿美元，2023 上半年国内实现销售 0.56 亿美元，同比增长 12%，约 17,000 名新患者接受治疗，三线结直肠癌的患者市场占有率继续处于领导地位。

瑞戈非尼+TAS-102 全球销售额已超 10 亿美元，呋喹替尼未来海外空间大有 可为。2022 年瑞戈非尼全球销售额达 6.45 亿美元，TAS-102 全球销售额达 4.72 亿美元，目前呋喹替尼海外申报顺利，加之产品各方面的优势，未来海外潜在市 场空间巨大。

2.2. 二线胃癌国内已受理，有望 24 年获批上市

每年胃癌是世界上导致癌症死亡的主要原因之一。每年全世界大约有一百万 人被诊断为胃癌，超过 800,000 人死于胃癌。超过 90%的胃癌由腺癌引起，而腺 癌是源于腺组织的恶性肿瘤。根据弗若斯特沙利文数据，全球新确诊胃癌患者人 数由 2015 年的约 100 万例增至 2019 年的约 110 万例（其中中国约为 455,800 例）。全球新增胃癌病例总数预计到 2024 年将达到 120 万例（其中中国约为 525,800 例），到 2030 年预计将达到 140 万例（其中中国约为 613,800 例）。根 据公司招股书披露，2020 年中国二线胃癌患者数约 22.3 万人。

二线胃癌治疗选择有限，亟待破局。当前晚期胃癌的一线治疗方案相对比较 明确。而一线治疗失败后，中国临床实践中二线治疗仍以单药化疗为主，例如多 西他赛、伊立替康或紫杉醇等等，无法为患者带来更多的临床获益。 中国新型靶向治疗在晚期胃癌二线治疗领域中大部分以失败告终，雷莫西尤 单抗是迄今为止唯一获批的靶向药物。自 2012 年曲妥珠单抗获批晚期胃癌一线 治疗后，二线治疗也开始进入了靶向药物探索。但由于胃癌生物学特性复杂，到 目前为止，大部分靶向治疗研究都以失败告终。基于 RAINBOW-Asia 研究，雷莫 西尤单抗于 2022 年在中国获批用于胃癌二线治疗，其联合紫杉醇虽提升了无进 展生存期（PFS），但并未显著改善患者总生存期（OS）。呋喹替尼正在二线胃癌 领域进行探索，作为一种口服小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），相较而言或许也 是一个更具有经济优势的选择。

I/II 期临床结果显示疗效与安全性显著。呋喹替尼联合紫杉醇针对二线晚期胃 癌的 Ib 期临床试验（NCT02415023）的研究结果已在 2017 年公布，研究共入组 32 名受试者，其中可进行疗效评估的有 28 名，ORR 为 36%，DCR 为 68%。在 呋喹替尼的 II 期临床试验推荐剂量（RP2D）下，50%的患者 PFS≥16 周，50%的 患者 OS≥7 个月。联合方案在 RP2D 下的耐受性与预期一致，常见的与治疗相关 的 3 级及以上不良事件（AEs）包括中性粒细胞减少（41%）、白细胞减少（28%）、 血红蛋白下降（6%）和手足综合征（6%）。 FRUTIGA III 期研究取得阳性顶线结果，有望 24 年国内获批。FRUTIGA 研 究是一项随机双盲的 III 期临床试验（NCT03223376），旨在评估呋喹替尼和紫杉 醇联合疗法对比紫杉醇单药疗法二线治疗晚期胃癌患者。该研究共纳入约 700 名 患者。2022 年 11 月公司宣布该研究达到具有临床意义及统计学意义的 PFS 主要 终点。OS 终点尽管在中位 OS 上观察到改善，但按照预设的统计计划未取得统 计学显著性。呋喹替尼在包括客观缓解率(ORR)、疾病控制率(DCR)和延长缓解持 续时间(DoR)在内的次要终点上亦均观察到具有统计学意义的显著改善。安全性特 征与既往研究中观察到的一致。呋喹替尼联合紫杉醇用于二线治疗晚期胃癌和胃食管结合部腺癌的中国新药上市申请已于 2023 年 4 月获国家药监局受理，有望 24 年上半年获批上市，带来新的销售增长动力。

雷莫西尤单抗 2022 年 3 月在国内获批上市，尚未纳入医保目录。目前国内 价格 4375 元/瓶（100mg/10ml），15000 元/瓶（500mg/50ml），常规用量是 8mg/kg， 每 2 周 1 次静脉输注，按体重 60kg 计算，月治疗费用约 3 万元。而呋喹替尼价 格相对便宜。

2.3. 与 PD-1 联合治疗拓宽用药范围

公司目前正在中国开发呋喹替尼和 PD-1 联合疗法用于治疗多种其他实体瘤， 其中针对二线子宫内膜癌和二线肾细胞癌两项适应症处于注册临床阶段。 呋喹替尼与信迪利单抗联合治疗二线晚期子宫内膜癌（NCT03903705）。在 中国，2020 年估计新增 82,000 例子宫内膜癌新症，并造成约 17,000 人死亡。 2021 CSCO 年会首次发表子宫内膜癌队列数据，25 例二线以上患者中，ORR 为 32%，DCR 为 92%，mPFS 为 6.9 个月；19 例二线以上 pMMR 亚型患者中， ORR 为 37%，DCR 为 95%，mPFS 为 6.9 个月。并且公司与国家药监局达成一 致，将此队列拓展为单臂 II 期注册性研究。2023 年 7 月，该队列完成患者招募并 获纳入突破性治疗品种，有望 2024 年向 CDE 提上市申请。

呋喹替尼与信迪利单抗联合治疗二线肾透明细胞癌（NCT05522231）。在中 国，2020 年估计新增 7.4 万例肾癌患者。在所有肾癌病例中，肾细胞癌约占 90%。 2023 年 ASCO 年会上公布的 II 期研究（NCT03903705）显示，呋喹替尼和信迪 利单抗的联合疗法治疗转移性肾透明细胞的中位 PFS 为 15.9 个月（20 名经治患 者），且没有观察到新的安全信号。该项注册研究已于 22 年 10 月完成首例患者 入组，有望 2025 年提交上市申请。

呋喹替尼盈利预测： 适应症获批：国内方面，呋喹替尼已于 2018 年 9 月获批三线结直肠癌治疗， 2L 胃癌适应症的新药上市申请已于 2023 年 4 月获国家药监局受理，有望 24 年 上半年获批，由于已有早期数据读出且结果积极，加之国内治疗缺口大，因此假 设获批概率为 95%。海外方面，呋喹替尼向 FDA 滚动提交的新药上市申请的 PDUFA 日期为 2023 年 11 月 30 日，海外临床数据优异且该适应症已在国内获 批，因此假设获批概率 90%。 价格及用药时长：国内：每次 5mg (1 粒，每粒含 5mg 呋喹替尼)，每日 1 次； 连续服药 3 周，随后停药 1 周(每 4 周为一个治疗周期)，医保后价格为 2646 元/ 盒（5mg/粒），计算后月治疗费用约 7938 元，后续随医保谈判小幅降价。海外： 参考竞品瑞戈非尼美国月治疗费用约 2.3 万美元，因此假设呋喹替尼美国上市后 月治疗价格为 2 万美元。用药时长参考已公布的临床数据，三线 CRC 的 mPFS 约 3.7 个月，二线胃癌的 PFS 约 4 个月。

3. 赛沃替尼：国内首个 MET 抑制剂，瞄准 EGFR-TKI 耐 药广阔市场

赛沃替尼是一种强效、高选择性的口服 MET TKI，是中国首个获批的选择性 MET 抑制剂，可阻断因突变（例如外显子 14 跳跃突变或其他点突变）、基因扩增 或蛋白质过表达而导致的 MET 受体酪氨酸激酶信号通路的异常激活。赛沃替尼 （沃瑞沙®）于 2021 年 6 月在中国获附条件批准，用于治疗特定的 MET 外显子 14 跳跃突变的非小细胞肺癌患者。并于 2023 年 3 月 1 日起获纳 入国家医保药品目录。

七项注册临床进展顺利，瞄准 EGFR-TKI 耐药巨大市场。赛沃替尼正作为单 药疗法或与其他药物的联合疗法，开发用于治疗包括肺癌、肾癌和胃癌在内的多 种肿瘤类型。目前赛沃替尼正在开展 7 项注册临床研究，包括 3 项全球研究及 4 项中国研究。

联手阿斯利康助力全球商业化进展。2011 年，和黄医药与阿斯利康达成全球 许可协议，和黄医药与阿斯利康合作负责赛沃替尼的临床开发，在中国由和黄医 药主导，在海外则由阿斯利康主导。此外，和黄医药负责赛沃替尼在中国的上市 许可、生产和供应，而阿斯利康则负责实现沃瑞沙在中国乃至全球范围内的商业 化。根据协议，阿斯利康将向公司支付国内销售额 30%，和海外 9%-18%的销售 分成。2023 上半年，受国家医保药品目录较迟生效以及约 38%的降价影响，赛沃 替尼实现销售 0.22 亿美元，同比基本持平，然而得益于纳入医保药品目录，2023 年第二季度的销量较 2022 年第二季度增长 84%。

阿斯利康肺癌布局全年，有望提速赛沃替尼商业化进程。公司丰富的产品组 合包括领先的肺癌药物以及下一阶段的创新药物，包括泰瑞沙®（奥希替尼）、易 瑞沙®（吉非替尼片）、英飞凡®（度伐利尤单抗）和 IMJUDO®（曲美木单抗）； 与第一三共（Daiichi Sankyo）合作研发的 ENHERTU® (trastuzumab deruxtecan) 和 datopotamab deruxtecan；与和黄医药合作研发的沃瑞沙®（赛沃替尼）；同时 还有一系列跨越不同作用机制的潜在新药和组合的产品管线。

3.1. Met 通路异常与多瘤种发生发展高度关联

MET 基因也称为 c-MET，为原癌基因，MET 基因编码的 MET 蛋白属于酪氨 酸激酶受体，其天然配体肝细胞生长因子能够与 MET 的细胞外结构域结合，促使 MET 发生二聚化、酪氨酸磷酸化，激活众多下游信号通路，如 PI3K-AKT、RASMAPK、STAT 和 Wnt/β-catenin 等，从而发挥促进细胞增殖、细胞生长、细胞迁 移、侵袭及血管生成等效应，这在正常组织发育和肿瘤进展中都发挥着重要作用。 MET 异常包括 MET 14 跳突、MET 基因扩增、MET 基因点突变（主要是激 酶区突变）、MET 基因融合及 MET 蛋白过表达，均可能导致 MET 信号通路的异 常激活，从而引起肿瘤的发生发展。 1）MET 14 跳突通过阻碍蛋白降解持续激活下游信号； 2）MET 基因点突变、MET 基因融合以及 MET 基因扩增则直接激活 MET 激 酶或导致蛋白表达增加，进而持续激活下游信号； 3）MET 蛋白过表达可使细胞膜表面 MET 受体增加，HGF 敏感性增加，也可导致 MET 通路的异常活化。

肺癌是男性和女性癌症死亡的主要原因，MET 存在不同类型异常形式。肺癌 通常分为非小细胞肺癌和小细胞肺癌，80-85%为非小细胞肺癌，其中约 75%的非 小细胞肺癌患者在确诊时已是晚期。根据非小细胞肺癌 MET 临床检测中国专家共 识，NSCLC 患者中 MET 14 跳突的发生率为 0.9%～4.0%，原发 MET 基因扩增 在 NSCLC 患者中的发生率为 1%～5%，继发 MET 基因扩增在表皮生长因子受 体酪氨酸激酶抑制剂（TKI）耐药患者中发生率为 5%～50%，在间变性淋巴瘤激 酶 TKI 耐药患者中发生率约为 13%；MET 蛋白过表达在 NSCLC 患者的发生率为 13.7%～63.7%。美国和欧洲的非小细胞肺癌患者中约有 10-25％存在 EGFR 突 变，而亚洲患者中该比例高达 30-40％。

靶向 MET 变异临床治疗策略主要为 MET 小分子抑制剂和抗体两种形式。国 内方面，针对 MET 外显子 14 跳跃突变的 NSCLC 适应症已有两款 c-Met 药物获 批上市，并有三款 NDA 阶段，未来竞争格局激烈。

MET 小分子抑制剂市场规模有望快速增长。由于 2021 年后高选择性 MET 抑制剂首次上市，预期全球及中国 MET 小分子抑制剂将快速增长，预计全球及中 国市场到 2030 年将分别增长至 162 亿美元及 48 亿美元。

3.2. 赛沃替尼重点布局在 Met 异常的非小细胞肺癌

赛沃替尼（沃瑞沙®）于 2021 年 6 月在中国获附条件批准，用于治疗接受全 身性治疗后疾病进展或无法接受化疗的 MET 外显子 14 跳跃突变的 NSCLC（二线），其用于治疗一线和二线及以上 MET 外显子 14 跳变的 NSCLC 中国 IIIb 期确 证性临床试验（NCT04923945）已完成患者招募，有望 24 年提交完全获批申请。 传统疗法（化疗、免疫治疗）疗效有限，赛沃替尼获指南高级别推荐。一项 临床研究结果显示（Lung Cancer. 2017;103:82-89），MET14 号外显子跳跃突变 的 NSCLC 患者接受一线化疗的中位 OS 仅为 6.7 个月，远低于驱动基因阴性患 者的 OS（11.2 个月）。另一项临床研究中（Ann Oncol. 2018;29(10):2085-2091）， 24 例 MET14 号外显子跳跃突变的 NSCLC 患者接受了免疫治疗，结果显示免疫 治疗的 ORR 为 17%，中位 PFS 仅为 1.9 个月，未达到预期。2022《CSCO 非小 细胞肺癌诊疗指南》针对 MET14 号外显子跳突 NSCLC，推荐赛沃替尼（Ⅱ级 3 类证据）作为一线未用靶向治疗患者的治疗选择，为 MET 药物中推荐级别最高。

赛沃替尼治疗一线 MET 外显子 14 跳跃突变 NSCLC 疗效显著。公司于 2023 年世界肺癌大会(WCLC)公布赛沃替尼 IIIb 期验证性临床试验的一线队列的初步 疗效和安全性数据（NCT04923945），至数据截止日 2023 年 4 月 30 日，在肿瘤 反应可评估组的 84 名患者中，ORR 为 60.7％，DCR 为 95.2%。中位随访时间 为 11.1 个月，mPFS 为 13.8 个月，DoR 和总生存期 OS 尚未达到。没有观察到 新的安全信号。 赛沃替尼国内二线获批是基于 II 期注册研究（NCT02897479）的积极结果。 研究结果已于 2021 年《柳叶刀·呼吸医学》发表，在全部 70 例患者中，独立评 审委员会评估的赛沃替尼治疗的 ORR 为 42.9%，DCR 为 82.9%，中位 PFS 为 6.8个月，中位OS为12.5个月。值得注意的是，肺肉瘤样癌的患者比例高达36%， 21%的患者出现脑转移。亚组分析结果显示，肺肉瘤样癌患者经独立审查委员会 评估的 ORR 为 40.0%，中位 PFS 为 5.5 个月。脑转移患者经独立审查委员会评 估的颅外 ORR 为 46.7%，DCR 为 93.3%，中位 PFS 为 6.9 个月。安全性方面， 所有接受治疗的 70 例患者都经历了至少一种与治疗相关的不良事件，32 例(46%) 患者发生了 3 级或以上的治疗相关的不良事件。 EGFR TKI 耐药市场是赛沃替尼未来主要增长动力。除已获批的 MET 14 外 显子跳变外，赛沃替尼重点布局 MET 扩增、EGFR 突变、奥希替尼难治性 NSCLC 患者的治疗。公司主导国内开发，阿斯利康主要负责海外研发和全球商业化。

TATTON 是一项探究赛沃替尼联合泰瑞沙用于治疗因 MET 扩展引起的 EGFR TKI 治疗后进展患者的全球探索性 Ib/II 期研究（NCT02143466），纳入超 过 220 名既往曾接受过任何 EGFR TKI 治疗的伴有 MET 扩增、EGFR 突变的非 小细胞肺癌患者。结果显示：在接受第一代或第二代 EGFR TKI 治疗后疾病进展 的三个患者队列中，ORR 为 64.7-66.7%，中位 PFS 为 9.0-11.1 个月。在接受第 一及第三代 EGFR TKI 治疗后疾病进展的患者队列中，ORR 为 33.3%，中位 PFS 为 5.5 个月。 SAVANNAH 关键性 II 期研究用于加速审批与 FDA 达成一致。SAVANNAH 研究是一项针对接受过泰瑞沙®治疗的伴有 MET 扩增或过表达的 EGFR 突变阳 性的 NSCLC 患者的单臂、开放标签的全球性研究，2022 年 WCLC 首次公布临 床数据，所有患者中（n=294），ORR 为 32%，中位 DoR 为 8.3 个月，PFS 为 5.3 个月。在符合高 MET 异常水平阈值的患者中（n=108），ORR 为 49%，中位 DoR 为 9.3 个月，而中位 PFS 为 7.1 个月。以上结果显著优于低 MET 异常水平 亚组。赛沃替尼与泰瑞沙联合疗法的安全性特征与该联合疗法以及各药物已知的 特征一致。

基于上述 TATTON 和 SAVANNAH 的研究结果，公司与阿斯利康在海内外已 启动多项赛沃替尼与泰瑞沙®联合疗法的 III 期研究，其中包括 SACHI 研究、 SANOVO 研究和 SAFFRON 研究。 SAFFRON 全球 III 期研究（NCT05261399，二线及以上）：一项针对既 往曾接受泰瑞沙®一线或二线治疗作为最近的治疗后疾病进展、伴有 EGFR 突变、MET 驱动的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的全球 III 期研究。SAFFRON 研究将评估赛沃替尼与泰瑞沙®联合疗法对比培美 曲塞加铂类双药化疗（当前此类患者的标准疗法）的疗效及安全性。计 划约 324 名患者将被随机分组。 SACHI 中国 III 期研究（NCT05015608，二线）：赛沃替尼联合泰瑞沙 ®用于因 MET 扩增引起的 EGFR TKI 治疗后进展的患者，首例患者于 2021 年 11 月入组，计划 2024 年年中完成患者招募并提交。 SANOVO 中国 III 期研究（NCT05009836，一线）：赛沃替尼联合泰瑞 沙®用于治疗初治的伴有 MET 过表达的 EGFR 突变阳性非小细胞肺癌 患者，首例患者于 2021 年 9 月入组，预计 2024 年完成患者招募，预计 2026 年提交。

赛沃替尼针对 EGFR-TKI 耐药后 NSCLC 适应症，疗效与安全性俱佳。根据 最新 2023 ESMO 数据，主要竞品强生的 c-Met/EGFR 双抗 Amivantamab，在四 药联合的情况下（amivantamab+lazertinib+卡铂+培美曲塞），mPFS 为 8.3 个月， 但其患者耐受性需要进一步观察。

3.3. 多癌种积极探索-胃癌和乳头状肾细胞癌

赛沃替尼治疗二线 MET 扩增胃癌展现初步疗效，有望 2025 年提交。 据公司官方估计（参考 Cancer Discov. 2019;9(10):1388-1405 和 Clin Cancer Res. 2019;25(8):2414-2423），约有 4-6%的胃癌患者伴有 MET 扩增。中国每年 约新增 24,000 例 MET 扩增的胃癌病例。 赛沃替尼一项单臂、多中心、开放标签的 II 期注册研究（NCT04923932）， 旨在评估赛沃替尼用于治疗伴有 MET 扩增的胃癌或胃食管结合部腺癌患者的疗 效、安全性和耐受性，预计将招募约 60 名患者。 该项临床试验是继沃瑞沙®多项在亚洲治疗 MET 驱动的胃癌的 II 期研究后启 动，其中包括 VIKTORY 研究。VIKTORY 是一项由研究者发起于韩国进行的针对 胃癌的 II 期伞式研究，共有 715 名患者接受测序后纳入分子驱动的患者组，其中 包括伴有 MET 扩增的胃癌患者。伴有 MET 扩增的患者接受赛沃替尼单药治疗， 结果显示 ORR 为 50%（10/20 名，95%CI：28.0-71.9）。 一项赛沃替尼治疗 MET 扩增胃食管结合部腺癌或胃癌患者的中国 II 期研究 的中期结果于 AACR 2023 上公布，经独立审查委员会确认的 ORR 为 45%，而 在高 MET 基因拷贝数的患者中 ORR 为 50%。4 个月时的缓解持续时间率为 85.7%，中位随访时间为 5.5 个月。最常见的 3 级或以上 TRAE（发生率超过 5%） 为血小板数量降低、过敏、贫血、中性粒细胞减少及肝功能异常。

赛沃替尼治疗一线 MET 驱动乳头状肾细胞癌疗效显著，有望 2026 年提交。 乳头状肾细胞癌是肾癌的一种亚型，通常难以治疗，现有疗法能够获得的缓 解率较低，目前对于伴有 MET 驱动突变的患者暂无获批的治疗方式。在肾脏肿瘤 中，约九成属于肾细胞癌。肾细胞癌中约 15%属于乳头状肾细胞癌。MET 基因是 乳头状肾细胞癌的其中一种主要染色体水平改变，占所有乳头状肾细胞癌的 63%， Ⅰ型乳头状肾细胞癌的 81%，及 II 型乳头状肾细胞癌的 46%。 SAMETA 是一项全球 III 期注册临床试验（NCT05043090），旨在研究赛沃替 尼与阿斯利康的 PD-L1 抑制剂度伐利尤单抗联合疗法用于治疗 MET 驱动的乳头 状肾细胞癌患者。该研究将评估赛沃替尼与度伐利尤单抗联合疗法对比度伐利尤 单抗单药疗法或索坦（目前被认为是此类患者的标准疗法）单药疗法的疗效及安 全性。首名患者已于 2021 年 10 月 28 日接受首次给药治疗。

赛沃替尼已在乳头状肾细胞癌患者中开展多项全球研究，包括 SAVOIR 单药 疗法研究及 CALYPSO 联合疗法全球 II 期研究，上述两项研究均显示出令人鼓舞 的结果： SAVOIR 研究：赛沃替尼单药治疗 MET 驱动的乳头状肾细胞癌 （NCT03091192），2020 年 5 月这项全球研究中 60 名患者的研究数据 于 ASCO 2020 发表，结果显示，ORR 为 27％，而舒尼替尼的 ORR 则 为 7％。至数据截止时，对赛沃替尼有反应的患者均未出现疾病进展， OS 的风险比（HR）为 0.51（95%CI：0.21–1.17;p=0.110），中位生存 期尚未到达。 CALYPSO I/II 期研究：赛沃替尼联合英飞凡®用于治疗肾细胞癌 （NCT02819596）–CALYPSO 研究是一项由研究者发起的开放标签的 I/II 期赛沃替尼与英飞凡®联合疗法研究，在 ASCO 2021 公布了该研究 中对转移性乳头状肾细胞癌患者队列 41 名患者的分析，其中显示 14 名 MET 驱动患者中 8 名达到确认反应（57%），中位 DoR 为 9.4 个月，中 位 PFS 为 10.5 个月，中位 OS 为 27.4 个月。而在该研究中没有出现新 的安全信号。

4. 索凡替尼：首个覆盖所有部位来源的 NET 创新靶向药

索凡替尼（surufatinib，苏泰达®）是一种新型的口服酪氨酸激酶抑制剂，具 有抗血管生成和免疫调节双重活性。索凡替尼可通过抑制血管内皮生长因子受体1/2/3（VEGFR-1/2/3）和成纤维细胞生长因子受体 1（FGFR-1）阻断肿瘤血管生 成，并可抑制集落刺激因子-1 受体（CSF-1R），通过调节肿瘤相关巨噬细胞，促 进机体对肿瘤细胞的免疫应答。通过抑制以上激酶，索凡替尼不仅可以有效抑制 肿瘤血管生成，还能通过抑制肿瘤相关巨噬细胞等增强抗肿瘤活性。因此，索凡 替尼是一个具有抗肿瘤血管生成与免疫调节双重作用的抗肿瘤新药。

索凡替尼于 2020 年 12 月 29 日获批用于治疗非胰腺神经内分泌瘤，短短半 年后，又于 2021 年 6 月 16 日获批用于治疗胰腺神经内分泌瘤，是全球首个且唯 一覆盖所有部位来源的神经内分泌瘤的创新靶向药，也是全球首个在晚期非胰腺 NET 人群中获得确证性治疗效果的 VEGFR 抑制剂。目前，与 PD-1 联合治疗二 线神经内分泌癌的 III 期临床研究正在进行中，有望 2024 年提交上市申请。

神经内分泌肿瘤的分类。神经内分泌肿瘤（neuroendocrine neoplasm，NEN） 是一类起源于肽能神经元和神经内分泌细胞，具有神经内分泌分化并表达神经内 分泌标志物的少见肿瘤，可发生于全身各处。神经内分泌肿瘤可分为两类，分化 不良、高增殖活性的为神经内分泌癌（neuroendocrine carcinoma，NEC）；而分 化良好、低增殖活性的为神经内分泌瘤（neuroendocrine tumor，NET）。神经内 分泌瘤（NET）通常分为胰腺神经内分泌瘤（pNET）和胰腺外（非胰腺）神经内 分泌瘤（epNET），据苏达泰产品官网，非胰腺（ep）来源的占比约为 80%以上。 国内发病率呈逐年上升趋势，存量患者近 30 万人。根据我国癌症中心统计数 据粗略估计，我国每年新确诊的神经内分泌肿瘤患者约为 1.6 万人。同时，患者 病情隐匿，从发病到确诊的中位时间可长达 9 年，且生存时间较长，因此目前神 经内分泌肿瘤存量患病人数较多，发病率已达 4.1/10 万，2022 年中国内地患者人数约 29 万人。

索凡替尼获指南高级别推荐。NEN 的治疗包括了内镜治疗、外科治疗、介入 治疗、药物治疗、放疗及放射性核素治疗等在内的多种方式。其中靶向药物治疗 是晚期神经内分泌肿瘤的重要治疗手段。全身治疗包括抗肿瘤生长增殖和控制激 素相关症状，根据 2022 CSCO 指南及中国抗癌协会神经内分泌肿瘤诊治指南 （2022 年版），索凡替尼在抗肿瘤生长增殖治疗方案中，获得 I 级推荐。根据据苏 达泰产品官网，系统治疗包括生物治疗、化疗、靶向治疗等： 生物治疗：主要包括生长抑素类似物（somatostatinanalogues，SSA） 和干扰素。SSA 包括奥曲肽及兰瑞肽等。SSA 一般用于进展缓慢的 pNETs（G1/G2）；α干扰素单独使用或联合奥曲肽对进展期 NETs 有一 定疗效，通常用于二线治疗。 化疗：链脲霉素联合 5-FU 和/或表阿霉素治疗 G1/G2 pNETs 的证据较 为充分，ORR 一般为 35%-40%。替莫唑胺的临床疗效也较好，目前推 荐其单药、联合化疗或者靶向药物治疗转移性 pNETs 或 pNEC。铂类联 合依托泊苷（EP/EC）则是 NEC 的首选方案。对于二线治疗方案，当前 尚无标准。 靶向治疗：舒尼替尼和依维莫司对转移性 pNETs 具有较好的疗效及耐受 性。舒尼替尼的一项Ⅲ期临床研究比较了舒尼替尼和安慰剂用于治疗晚 期 pNETs 的疗效。舒尼替尼组患者的 mPFS 为 11.4 个月，而安慰剂组 仅为 5.5 个月（P<0.001）。依维莫司是一种口服的 mTOR 抑制剂，Ⅲ期 研究（RADIANT3）显示，依维莫司组的 mPFS 为 11 个月，而安慰剂组 仅为 4.6 个月（P<0.001）。

索凡替尼国内获批是基于 SANET-ep（非胰腺）和 SANET-p（胰腺）两项临 床研究。 SANET-ep：索凡替尼治疗晚期非胰腺神经内分泌瘤患者的中国 III 期临床试 验（NCT02588170），结果显示，索凡替尼组有 63%的患者获得了肿瘤退缩，中 位 PFS 为 9.2 个月，是安慰剂组（3.8 个月）的 2.4 倍；索凡替尼组的 ORR 达 10.3%，DCR 达 86.5%，显著优于安慰剂组。最常见的 3 级或以上治疗相关不良 事件是高血压（索凡替尼组患者:36%; 安慰剂组患者:13%）、蛋白尿（索凡替尼组 患者:19%; 安慰剂组患者: 0%）和贫血（索凡替尼组患者:5%; 安慰剂组患者:3%）。 SANET-p：索凡替尼治疗晚期胰腺神经内分泌瘤患者的中国 III 期临床试验 （NCT02589821），结果显示，索凡替尼组有 84%患者获得了肿瘤退缩，是安慰 剂组的两倍；ORR 也高达 19.2%，是安慰剂组的 9.5 倍；索凡替尼组的中位 PFS 为 10.9 个月，是安慰剂组（3.7 个月）的 3 倍。

索凡替尼与 PD-1 联合疗法拓展用药市场。索凡替尼和拓益®（PD-1）联合疗 法的中国 II 期研究（NCT04169672）招募了九种实体瘤类型的患者入组，包括神 经内分泌肿瘤、胆管癌、胃癌、甲状腺癌、小细胞肺癌、软组织肉瘤、子宫内膜 癌、食道癌及非小细胞肺癌。上述研究已促使于 2021 年 9 月启动首个索凡替尼 和 PD-1 抗体联合疗法的 III 期研究，即神经内分泌癌的 SURTORI-01 研究，以及 2022 年的一项小细胞肺癌的 II 期研究。

针对二线晚期神经内分泌癌（NEC）II 期研究疗效显著，III 期注册正在进行 中，有望 24 年提交。2021 ASCO 年会公布相关数据，神经内分泌癌列队中的 20 名患者平均接受五个疗程治疗且疗效可评估，ORR 为 20%，DCR 为 70%。中位 PFS 为 3.9 个月。33%的患者出现 3 级或以上治疗相关不良事件。治疗相关不良 事件均为可控，分别有 6 名（28.6%）和 4 名（19%）患者中断索凡替尼或特瑞 普利单抗治疗。没有出现严重不良事件，或导致治疗中断或死亡的不良事件。 针对甲状腺癌及子宫内膜癌已展现初步疗效。2023 年 ASCO 年会上公布了 晚期甲状腺癌及子宫内膜癌队列的结果。在疗效可评估的放射性碘难治性的分化 型甲状腺癌患者中，中位 PFS 为 10.9 个月，中位 OS 尚未达到（中位随访时间 为 22.1 个月）。在疗效可评估的子宫内膜癌患者中，中位 PFS 为 5.4 个月，12 个 月 OS 率为 71.0%（中位随访时间为 16.8 个月）。在两个队列中，该联合疗法均 显示出可耐受的安全性特征。 索凡替尼销售放量明显，市占率稳步提升。2022 年是索凡替尼纳入国家医保 目录的首个年度，销售增长强劲，22 全年销售额 3,230 万美元。2023 年上半年， 销售总额快速增长 66%至 2,260 万美元（2022 年上半年：1,360 万美元），23 年 上半年新增加 103 家（+19%）医院药房进药，23 上半年约 12,000 名新患者接受 了索凡替尼治疗，而 2022 年则约为 12,000 名新患者。在 2023 年第一季度，索 凡替尼以约 17%的市场份额占领先地位，而索坦及飞尼妥分别为 13%和 11%。

5. 血液瘤布局全面，即将步入创新收获期

和黄医药建立丰富的血液肿瘤管线，6 款临床阶段的血液瘤创新药几乎覆盖 整个血液肿瘤广谱领域，包括安迪利塞(HMPL-689，PI3Kδ抑制剂)、索乐匹尼布 (HMPL-523，SYK 抑制剂)、HMPL-760(第三代 BTK 抑制剂)、他泽司他(EZH2 抑 制剂)、HMPL-306(IDH 1/2 双重抑制剂)和 HMPL-A83(CD-47 单抗)。

5.1. 索乐匹尼布

索乐匹尼布（HMPL-523）是公司自主研发的一种新型、研究性、选择性的小 分子口服脾酪氨酸激酶 Syk 抑制剂。Syk 作为 B 细胞受体和 Fc 受体信号传导通 路中的一个关键蛋白，是自身免疫疾病及多种亚型的 B 细胞淋巴瘤的成熟治疗靶 点。索乐匹尼布主要用于治疗血液恶性肿瘤和自身免疫性疾病，其在研适应症包 括成人原发免疫性血小板减少症（ITP），温抗体性自身免疫性溶血性贫血（AIHA） 和惰性非霍奇金淋巴瘤（NHL）。预计 2023 年底提交二线免疫性血小板减少症的 上市申请。

免疫性血小板减少症是一种自身免疫疾病，表现为血小板受免疫性破坏以及 血小板生成减少。免疫性血小板减少症的患者有着更高的过度出血和瘀伤风险。 成人原发免疫性血小板减少症的患病率为每 10 万成人中有 9.5 名。根据上述患病 率数据，中国估计约有 110,000 名原发免疫性血小板减少症患者。 成人免疫性血小板减少症是一种异质性疾病，即使接受现有最佳治疗，仍可 持续数年，并且治愈率较低。尽管现时已有数种不同作用机制的治疗方法，但慢性疾病仍是一个难题。许多患者出现耐药性而容易复发。因此，目前仍有大量对 现有治疗反应不佳的患者人群，急需新的治疗方法。由于免疫性血小板减少症的 血小板破坏是和 Syk 调控的细胞吞噬与 Fcγ受体结合的血小板有关，因此 Syk 抑 制剂可能成为颇具前景的免疫性血小板减少症疗法。

SYK 抑制剂福坦替尼应答率 44%，持续应答率约 25%，需要更佳的疗法。 福他替尼是目前首个且唯一获批的口服 Syk 抑制剂，但近几年 Syk 抑制剂进展整 体较慢，多数抑制剂处于临床前或三年内无积极进展，鉴于索乐匹尼布治疗 ITP 的 3 期临床试验取得积极结果，其有望成为全球第二款获批的 Syk 抑制剂。

索乐匹尼布针对 ITP 的 I/II 期研究疗效显著。2021 年 ASH 年会上公布了索 乐匹尼布治疗成人 ITP 的 I/II 期研究结果（2023 年发表于 Lancet Haematol）。数 据显示：在接受每日一次 300mg 的 II 期临床试验推荐剂量(“RP2D”)的 20 名患 者中，8 名(40%)患者出现持续应答，即在研究的第 14 至 24 周期间，6 次随访中 至少有 4 次的血小板计数大于或等于 50x109 /L。所有 20 名患者既往均曾接受过 糖皮质类固醇激素治疗，其中 15 名既往曾接受过血小板生成素或血小板生成素受 体激动剂治疗。在研究的前 8 周内接受 RP2D 治疗的 16 名患者的出现应答(定义 为首次血小板计数达到大于或等于 30x109 /L)的中位时间为 1.1 周。41 名在研究 的第 24 周期间接受任何剂量治疗的患者中，3 名(7%)因治疗期间不良事件(TEAE) 导致剂量减少或中断，但未出现停药。截至整个研究的 24 周内，未出现发生于超 过一名患者的 3 级或以上治疗期间不良事件。基于此项数据，索乐匹尼布于 2022 年 1 月被 CDE 纳入突破性治疗品种，用于治疗既往接受过至少一种标准治疗的 慢性成人 ITP。

索乐匹尼布有望于 2023 年进入上市申请阶段，用于治疗 ITP。公司于 2023 年 8 月宣布索乐匹尼布探索用于治疗成人 ITP 的 ESLIM-01 中国关键性 III 期研究 已达到持续应答率主要终点以及所有的次要终点。ESLIM-01 研究是一项索乐匹 尼布在中国开展的随机、双盲、安慰剂对照的 III 期临床试验，共纳入 188 名既往 接受过至少一种治疗的慢性成人原发免疫性血小板减少症患者。研究于 2022 年 12 月完成患者入组。该试验成功达到了其主要终点，即与接受安慰剂治疗的患者 相比，接受索乐匹尼布治疗的患者的持续应答率取得了具有临床意义和统计学意 义的显著改善。包括总体应答率和安全性在内的所有次要终点亦已达到。公司计 划于 2023 年年底左右提交新药上市申请。

5.2. 安迪利塞

安迪利塞（HMPL-689）是公司自主研发的一种靶向 PI3Kδ 的新型高选择性 小分子抑制剂。I 类 PI3K 催化亚基δ亚型（PI3Kδ）是治疗血液系统恶性肿瘤和 免疫疾病的一个有前景的靶点。安迪利塞单药用于治疗复发或难治性滤泡性淋巴 瘤（FL）已完成 II 期注册临床的患者入组，有望 23 年底递交。边缘区淋巴瘤（MZL） 的 II 期注册研究正在进行中，预计 24 年递交。

根据 NCCN®、SEER 和 GLOBOCAN 相关数据，滤泡性淋巴瘤约占非霍奇 金淋巴瘤（NHL）的 17%，边缘区淋巴瘤约占非霍奇金淋巴瘤的 8%。在美国， 2020 年估计新增 13000 例滤泡性淋巴瘤和 6000 例边缘区淋巴瘤。在中国，2020 年估计分别新增 16000 例滤泡性淋巴瘤和 7000 例边缘区淋巴瘤。

在惰性非霍奇金淋巴瘤中具有显著的单药活性。2023 年 EHA 年会和 ICML 公布了安迪利塞用于治疗多种亚型 NHL 患者的 Ib 期研究的最新结果。 FL：26 名疗效可评估患者的 ORR 为 85%，随访时间为 22.1 个月，中 位 DoR 和 FPS 尚未达到，12 个月的 PFS/DoR 率分别为 68%和 66%。 MZL：16 名疗效可评估患者的 ORR 为 56%，随访时间 20.3 个月，中 位 DoR 尚未达到，中位 PFS 为 26.8 个月，12 个月的 PFS/DoR 率分别 为 85%和 88%。 MCL：16 名疗效可评估患者的 ORR 为 58%，随访时间 22.0 个月，12 个月的 PFS/DoR 率分别为 19%和 25%。 PTCL：31 名疗效可评估患者的 ORR 为 32%，随访时间 11.1 个月，12 个月的 PFS 为 30%，6 个月 DoR 率为 100%。 安全性：最常见的三级或以上（≥5%）治疗期间不良事件为肺炎（15.7%）、 中性粒细胞计数减少（12.4%）、脂肪酶升高（7.8%）和皮疹（5.9%）。 因不良事件导致的治疗中止率为 11.8%。

安迪利塞安全性优势显著。目前在已获批的第一代 PI3Kδ 抑制剂中观察到的 高水平的肝毒性。安迪利塞对 PI3Kδ的抑制活性强于其他同家族激酶的 100 倍以 上，并具有良好的口服吸收、适度的组织分布和低清除率。据公司官网，安迪利 塞高度的靶点选择性和优越的药代动力学特征使其有潜力成为同类药物中具优越 收益风险特征的药物。

5.3. 他泽司他

他泽司他是由益普生（Ipsen）旗下公司 Epizyme 开发的全球同类首创的表观 遗传学靶点 EZH2 甲基转移酶抑制剂。EZH2 是一种组蛋白甲基转移酶，通过催 化组蛋白 H3K27 的甲基化，从而控制各种基因表达并调节细胞的正常生理功能。 和黄医药与 Epizyme 达成战略合作，负责在中国进行他泽司他的研究、开发、生 产以及商业化。 海外市场：他泽司他是全球同类首款获批上市的EZH2抑制剂，已分别于2020 年 1 月和 6 月获 FDA 加速批准用于治疗晚期上皮样肉瘤（ES）患者和某些复发/ 难治性滤泡性淋巴瘤（r/r FL）的患者，也是美国第一个治疗上皮样肉瘤（epithelioid sarcoma,ES）的药物。凭借以上两种适应症，2021 年他泽司他全球销售额合计约 为 3090 万美元。 国内进展：2022 年 5 月，他泽司他批准于海南博鳌乐城使用，用于治疗某些 上皮样肉瘤和滤泡性淋巴瘤患者，与 FDA 已批准的标签一致。目前公司已经启动 滤泡性淋巴瘤的 II 期桥接研究，以支持他泽司他在中国的注册，以及正在进行他 泽司他与公司其它药物的多项联合疗法研究。

他泽司他有望成为第一款国内获批的 EZH2 抑制剂。目前全球仅两款 EZH2 抑制剂获批上市，分别是 Epizyme 的他泽司他和第一三共的伐美妥司他（EZH1/2 双靶）。国内外在研的 EZH2 抑制剂主要包括选择性 EZH2 抑制剂和 EZH1/EZH2 双靶抑制剂，研究阶段大部分集中在 I/II 期，尚未有 EZH2 抑制剂获批。据公司官 网，他泽司他预计最快 2024 年提交上市申请，有望成为第一款国内获批的 EZH2 抑制剂。

（本文仅供参考，不代表我们的任何投资建议。如需使用相关信息，请参阅报告原文。）