2024年迪哲医药研究报告；专注小分子原始创新，差异化管线厚积薄发

一、深耕小分子药物研发，差异化布局肿瘤管线

迪哲医药是一家创新型生物医药企业，专注于恶性肿瘤、免疫性疾病领域创新 疗法的研究、开发和商业化，尤其深耕小分子药物开发。公司成立于2017年10月， 于2020年完成A轮融资，2021年12月于科创板上市。自公司成立以来，在研管线高 效推进，核心产品获得CDE和FDA“突破性疗法认定”“快速通道认定”“优先审 评”等，舒沃替尼和戈利昔替尼均获得CDE和FDA加速审评并以II期单臂注册临床结 果申请上市，并已分别于2023年8月、2024年6月获CDE批准上市（来源：公司招股 书、公司2023年报、公司官网）。

管理层行业积淀丰厚，核心成员曾共事于阿斯利康。公司的高管团队有平均20 逾年的医药行业经验，几乎都有跨国药企的工作经历。董事长张小林是哈佛大学医 学院博士后，北京大学客座教授，1998年7月至2006年5月,就职于阿斯利康波士顿 研发中心,历任资深科学家，2006年6月至2017年12月期间任阿斯利康中国创新中心 全球副总裁。副总经理曾庆北、陈素勤、徐汉忠、杨振帆都曾于阿斯利康中国创新 中心共事，担任高级主任研究员、临床运营负责人、医学总监等职位。跨国药企的 共事经历有利于公司管理层形成更国际化的视野及更强的团队凝聚力。

公司坚持源头创新，实现差异化布局。基于行业领先的转化科学和新药分子设 计与筛选技术平台，公司已经建立6款具备全球竞争力的产品管线，已有两款产品实 现商业化。从药物类型看，公司专注于小分子药物研发；从适应症看，产品集中在 肿瘤领域，包括实体瘤和血液瘤；从靶点看，公司一方面实现EGFR、JAK1等较成 熟靶点的差异化适应症开发，另一方面积极探索first in class靶点，如BTK/LYN、 A2aR，以解决当前临床未满足需求。实体瘤领域：舒沃替尼（商品名：舒沃哲）已 经于2023年8月在国内上市，用于治疗既往经含铂化疗治进展，或不耐受含铂化疗， 并且经检测确认存在EGFR Exon 20ins突变的局部晚期或转移性NSCLC。公司也已 向FDA递交该适应症的上市申请，为首款向美国FDA递交新药上市申请的中国源创 肺癌靶向药。血液瘤领域：戈利昔替尼二线治疗复发难治的外周T细胞淋巴瘤已于 2024年6月在国内上市，并获得FDA快速通道认定及孤儿药资格认定。DZD8586是新一代BTK抑制剂，处于I/II期，有望解决已上市BTK抑制剂的耐药难题（来源：公 司官网）。

二、舒沃替尼：覆盖 EGFR Exon 20ins NSCLC 一二 线治疗

（一）EGFR Exon 20ins NSCLC 存在较大临床未满足需求

Exon 20ins突变是特殊的EGFR突变类型。肺癌是发病率和致死率都排名前列 的恶性肿瘤，非小细胞肺癌（NSCLC）是最常见的肺癌类型，发病人数约占肺癌的 85%左右。EGFR突变是NSCLC常见的突变类型，中国非鳞状NSCLC人群中，EGFR 突变比例为50%，其中DEL19、L858R占比最高，约占EGFR突变的85%，EGFR酪 氨酸激酶抑制剂（EGFR TKI）治疗为这两类常见突变患者带来显著的临床获益。20 号外显子插入（Exon 20ins）突变是除这两种突变以外的第三大突变，约占EGFR 突变的10%（来源：公司202309定增公告）。根据EGFR 20外显子插入突变非小细 胞肺癌规范化诊疗中国专家共识（2023版），该突变的特征为以α-C-螺旋附近密码 子761与775之间框内插入和/或复制，致EGFR通路激活。从插入位点与氨基酸序列 角度看，EGFR ex20ins突变异质性强，其亚型达100多种，约10%位于α-C-螺旋的 C末端（761-766），约90%位于α-C-螺旋后的Loop环结构域。EGFR ex20ins Loop 环结构域内插入突变又可分为Loop环近端（767-772）（占EGFR ex20ins突变的 66%-72%）与Loop环远端（773-775）（占27%-28%）。 传统的EGFR TKI治疗Exon 20ins突变患者治疗效果不佳。针对Exon 20ins突 变的新药研发难度高，传统EGFR TKI仅对极少数亚型有效，对大部分亚型原发性耐 药，疗效不佳。主要原因在于：（1）EGFR ex20ins突变会诱导EGFR的α-C-螺旋 和磷酸结合环转移至药物结合口袋，形成明显的空间位阻，导致药物结合口袋缩小， 进而导致传统的EGFR-TKIs结合受阻；（2）EGFR ex20ins突变同野生型EGFR结 构和ATP的亲和力高度相似，可能引发对正常组织的毒性；（3）插入位点结构域不 同也影响EGFR-TKIs对EGFR ex20ins突变NSCLC的治疗效果。

Exon 20ins突变NSCLC一线治疗缺乏靶向疗法，舒沃替尼为后线治疗唯一I级 推荐用药。根据EGFR 20外显子插入突变非小细胞肺癌规范化诊疗中国专家共识 （2024版），目前国内尚无一线治疗局部晚期或转移性EGFR ex20ins突变NSCLC靶向药物获批，参考无驱动基因晚期NSCLC的一线治疗方案。埃万妥单抗（A mivantamab） 联合化疗已获FDA批准一线治疗局部晚期或转移性EGFR ex20ins NSCLC，国内尚未获批。对于无法耐受或拒绝化疗或体力状况（PS）评分较差等患 者，一线可选择舒沃替尼。舒沃替尼也是后线治疗唯一优先推荐药物。莫博赛替尼 是全球首款上市的用于治疗含铂化疗期间或之后进展且携带EGFR ex20ins突变的 局部晚期或转移性NSCLC成人患者的靶向药物，于2021年获得FDA加速审批，2023 年1月获NMPA加速审批上市。但根据武田2023.10.2官网公告，武田已经主动撤回 莫博赛替尼在美国上市，因为III期确证性研究未达到主要研究终点（来源：武田官 网）。

舒沃替尼为EGFR Exon 20ins突变NSCLC领域首款上市的国创新药。2023年8 月，公司的舒沃替尼获得NMPA附条件批准上市治疗含铂化疗进展或不耐受的EGFR Exon20ins突变NSCLC，是该领域首款国产新药。同时，舒沃替尼一线治疗EGFR 20ins突变NSCLC也已开展全球多中心III期临床。舒沃替尼是首个且唯一全线治疗 EGFR Exon20ins NSCLC获四项中、美“突破性疗法认定”的创新药物（来源：公 司20241014公告）。国内在研竞品方面，Allist 的伏美替尼、越康生物的YK-029A、 强生的埃万妥单抗国内临床也已经处于III期。

（二）舒沃替尼有望成为一二线 BIC 治疗方案

舒沃替尼后线治疗展现疗效和安全性优势。舒沃替尼二线适应症获批基于单臂 注册II期临床WU-KONG6研究，2023年12月Lancet杂志发表该研究的数据，共入组 104例患者，脑转移比例32%，中位经治线数为2，既往治疗包括EGFR TKI、PD-(L)1、 抗VEGF、Amivantamab等多种疗法。舒沃替尼单药口服给药（300mg，QD），中 位随访7.6个月，cORR为61%，在基线有脑转移的患者中为48%，经PD-(L)1治疗患 者中为56%，与莫博赛替尼、埃万妥单抗、伏美替尼非头对头比较看，舒沃替尼的 缓解效果最好。从PFS的角度看，舒沃替尼的mPFS尚未成熟，研究者预估9.7个月， 也可能实现现有疗法中的最长PFS。安全性方面，莫博赛替尼的说明书被标注警示 语“本品可引起危及生命的心率校正 QT（QTc）延长”，舒沃替尼无相关标注。 埃万妥单抗作为静脉注射的单抗，给药便捷性较差，还可能引起输液反应，在 CHRYSALIS研究中死亡发生率7%，舒沃替尼未报道死亡事件。

海外方面，公司也已向FDA递交舒沃替尼片的新药上市申请用于既往经含铂化 疗治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经FDA批准的试剂盒检测确认，存在EGFR Exon20ins的局部晚期或转移性NSCLC的成人患者。该申请基于WU-KONG1B研究， 已在2024ASCO以口头报告形式发布。纳入107例经受含铂化疗失败的EGFR Exon20ins突变的NSCLC患者，超过40%为非亚裔，伴脑转移比例25.2%，既往经 受治疗线束≥2次比例36.4%，经受肿瘤免疫治疗48.6%，抗血管生成28%， amivantamab 13.1%，EGFR TKI 13.1%，300mg为RP2D，实现ORR 53.3% （confirmed 44.9%），CR 2.8%，9个月DOR率为57%，在经受/不经受amivantamab治疗患者中ORR 为50%/53.8%。未发现新的安全性信号。

莫博赛替尼一线适应症失败，舒沃替尼也可能成为最佳的一线治疗方案。2023 年7月27日，武田宣布莫博赛替尼一线治疗EGFR Exon20插入突变NSCLC的III期 EXCLAIM-2试验因无效而终止。而舒沃替尼的一线适应症进展积极，2023ESMO公 布了WU-KONG1和WU-KONG15两项研究中舒沃替尼一线治疗EGFR EX20ins NSCLC的临床数据：共入组57例患者，中位随访11.5个月，疗效可评估28例，实现 cORR为78.6%，在脑转移患者中为66.7%，200mg组mPFS为10.2个月，300mg组 为12.4个月，与埃万妥单抗、YK-029A、伏美替尼非头对头比较，舒沃替尼取得了 最高的ORR及最长的PFS，安全性方面也未发现新的安全信号。

三、戈利昔替尼：差异化布局 PTCL 的 JAK1 抑制剂

（一）JAK1 是肿瘤自免领域潜力靶点

JAK是自免领域明星靶点，肿瘤领域有待开拓。JAK是一种非受体型酪氨酸蛋 白激酶，该家族蛋白包括JAK1、JAK2、JAK3、TYK2。从蛋白功能角度看，JAK1、 JAK3、TYK2主要与免疫调节有关，JAK2与红细胞或血小板的生成直接相关。 JAK/STAT 信号通路是一条由细胞因子刺激的信号转导通路，参与细胞的增殖、分 化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程。此通路主要由四个部分组成：胞 外信号因子、受体、JAK 激酶、信号转导及转录激活蛋白（STAT）。目前已经上 市的JAK抑制剂主要应用于自身免疫病领域，如类风湿关节炎、特应性皮炎、银屑 病等疾病已经获批多款JAK抑制剂，商业化表现亮眼，乌帕替尼、托法替尼、芦可 替尼2022年的全球销售额分别为25.22亿美元、17.96亿美元、15.61亿美元。JAK抑 制剂在肿瘤领域的应用有待开拓，目前仅有芦可替尼、莫莫替尼、菲卓替尼三款药 物获批肿瘤适应症（主要为骨髓纤维化）。

布局肿瘤适应症的在研JAK抑制剂较少，国内进展较快的有泽璟制药的杰克替 尼、正大天晴的TQ05105、公司的戈利昔替尼，但前两者均用于治疗骨髓纤维化， 戈利昔替尼是唯一上市的针对外周 T细胞淋巴瘤（PTCL）的JAK抑制。

（二）戈利昔替尼为淋巴瘤领域首款上市的 JAK1 抑制剂

PTCL预后极差，当前疗法治疗效果有限。淋巴瘤起源于淋巴结和淋巴组织，其 发生大多与免疫应答过程中淋巴细胞增殖分化产生的某种免疫细胞恶变有关。按组 织病理学改变，淋巴瘤可分为霍奇金淋巴瘤（HL）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）两大类，其中 NHL 约占所有淋巴瘤的 90%，PTCL是一种高异质性、通常为侵袭性的 NHL，占所有 NHL 病例的 7%。我国 PTCL 的发病率显著高于欧美国家，约占非 霍奇金淋巴瘤的 25%。PTCL预后极差，大部分PTCL的病理亚型的初诊患者会采取 以 CHOP 化疗方案为基础的综合治疗。对于部分化疗缓解后的患者，临床上可能 还会采取造血干细胞移植以进一步巩固疗效。然而，PTCL 患者初治缓解后仍存在 极高的复发风险。目前临床上缺乏对于复发难治性 PTCL 的有效治疗手段，复发难 治患者的 3 年总体生存率为 21%-28%。在临床指南中，二线治优先推荐参加临床 试验，首选推荐治疗方案为西达本胺、维布妥昔单抗（针对CD30阳性患者）等（来 源：公司202309定增公告）。 戈利昔替尼为PTCL领域唯一上市JAK1抑制剂，具备用药便捷性、更高疗效及 一定安全性优势。针对r/r PTCL，已经上市多款不同机制的药物，包括普拉曲沙、 贝林司他、西达本胺、盐酸米托蒽醌脂质体、维布妥昔单抗，在研药物中，戈利昔 替尼、林普利塞、塞利尼索为国内进度最快。戈利昔替尼为唯一的JAK1抑制剂。JAK 信号通路可能是引发PTCL的关键传导通路之一。通过基因表达谱检测已获得 JAK/STAT 通路参与 PTCL 的证据，并在 PTCL 中观察到常见的 γ 链、JAK1、 JAK3 或 STAT5b 的频繁激活突变。戈利昔替尼的注册II期数据入选2023ASCO口 头汇报，并于2023年12月发表在Lancet杂志：共入组161例患者，既往中位治疗线 数2，均经受化疗，经HDAC抑制剂50%、CD30靶向治疗10%。中位随访13.3个月， 实现ORR 44.3%，CR 29，5%，mPFS为5.6个月，研究者预估mOS为19.4个月。 与同适应症药物非头对头比较可知：维布妥昔单抗适合CD30阳性的患者，在ALCL 亚型中表现优异；已上市的盐酸米托蒽醌脂质体注射液在多种亚型中都有较好的疗 效，相比之下，戈利昔替尼口服用药更加便捷，在PTCL-NOS亚型患者中有一定的 疗效优势，ORR（46.0%vs34.4%），未发生≥G3 肺炎、再生性贫血；在研的林普 利塞、塞利尼索两款小分子药也取得较高的ORR，但样本量较少，塞利尼索PFS较 短，仅为3个月左右，且在AITL亚型中未观察到疗效，林普利塞≥G3肺炎发生率为 12%，可能高于戈利昔替尼。

戈利昔替尼还有一线维持治疗PTCL的潜力。2023ASH大会公布了戈利昔替尼 一线维持治疗PTCL的II期数据：共纳入48例一线治疗取得肿瘤缓解的患者，接受戈利昔替尼150mg QD治疗，队列1（n=30）为一线治疗取得CR的患者，队列2(n=18) 为取得PR的患者，亚型包括AITL (31.3%), NOS (27.1%)，NK/TCL (27.1%)。队列1： 中位随访8.1个月，mDFS未达到；队列2：中位随访5.个月，mPFS未达到，ORR 38.9%， CR 33.3%，预计9m DOR率为100%。安全性方面，≥G3 药物相关TEAE发生率为 66.7%，常见≥G3 TEAE为中性粒细胞减少37.5%，白细胞减少31.3%，淋巴细胞减 少10.4%，血小板减少6.3%，仅有1例患者因不良事件中断，无致死TEAE。

四、DZD8586：解决 BTK 抑制剂耐药的潜力疗法

（一）BTK 抑制剂是血液瘤领域划时代药物

BTK是BCR通路关键激酶。BCR是一种跨膜蛋白复合物，控制B细胞的成熟、 生存、凋亡和浆细胞抗体的产生。BTK是一种非受体细胞内激酶，是BCR信号通路 中的重要一环。BTK蛋白包括5个结构域（PH、TH、SH3、SH2、激酶结构域）， 其中，SH3结构域的Y223和激酶结构域的Y551是两个关键的酪氨酸磷酸化位点。共 价BTK抑制剂能够不可逆的结合激酶结构域中的C481残基，代表药物有伊布替尼、 泽布替尼、阿卡替尼、奥布替尼；非共价BTK抑制剂不与C481结合，通过以可逆性 非共价键结合来抑制BTK，代表药物包括pirtobrutinib（LOXO-305）、nemtabrutinib、 fenebrutinib。目前全球已经上市六款BTK抑制剂，除pirtobrutinib外均为共价抑制剂。

BTK抑制剂引领CLL等血液瘤进入靶向治疗时代。伊布替尼是全球首款上市的 共价BTK抑制剂，改变了CLL等多种B细胞淋巴瘤的治疗格局，使CLL的治疗进入靶 向治疗的时代，给患者带来长期的生存获益，如伊布替尼一线治疗CLL的8年随访中 位PFS未达到，泽布替尼更是在头对头研究中打败伊布替尼，BTK抑制剂的出现使 得B细胞淋巴瘤成为一种慢病。患者长期用药也能不断拓宽BTK抑制剂的市场空间， 伊布替尼2021年全球销售额超过90亿美元（来源：Bloomberg），随着下一代BTK 的出现，销售额有所下滑，但BTK抑制剂的整体市场随着适应症的不断拓展，有望 继续扩大。

（二）耐药突变驱动 BTK 抑制剂迭代

C481突变是共价BTK抑制剂的常见突变类型。虽然BTK抑制剂极大地改善了B 细胞淋巴瘤患者的生存获益，但是患者在长期用药的过程中，不可避免地出现耐药。 已知的耐药机制主要分为两类：（1）C481结合位点突变：BTK外显子15的突变影 响PK区域的C481结合位点，该位点是共价BTK抑制剂治疗中最常见的耐药位点，研 究发现，在疾病进展的CLL患者中，70%患者出现了C481位点的耐药突变，其中 C481S是发生频率最高的类型（来源：Shazia Nakhoda等，Resistance to Bruton tyrosine kinase inhibition in chronic lymphocytic leukaemia and non-Hodgkin lymphoma，Br J Haematol.）。（2）BCR信号通路下游的PLCγ2的突变：PLCG2 外 显子 19、20、24可能影响SH2结构域，常见突变包括R665W、L845F等。 Pirtobrutinibz治疗共价BTKi耐药患者疗效显著。对于共价BTK抑制剂耐药突 变，其他不同作用机制的药物显示出一定的治疗潜力，如BCL-2抑制剂维奈克拉能 够使BTK抑制剂耐药患者的有效率达60%以上，但可能有肿瘤溶解综合征风险。PI3K 抑制剂也显示出一定的疗效，但目前缺乏相关的前瞻性研究，回顾性研究结果显示， PI3K抑制剂的有效率约为40%-50%。CAR-T细胞治疗也能够使BTK抑制剂耐药患者 获得较好的疗效，但用药费用较高，患者可及性有限（来源：医脉通）。Pirtobrutinib 是新一代BTK抑制剂，也是全球首款获批的非共价BTK抑制剂，其对野生型和C481 突变型BTK具有相同的低纳摩尔效力，在BRUIN研究中，共纳入247例BTKi经治的 R/R CLL/SLL，既往中位治疗线数为3，经抗CD20、化疗、BCL-2抑制剂、PI3K抑 制剂、CART、ASCT治疗比例分别为87.9%、78.9%、40.5%、18.2%、5.7%、2.4%， 最终实现ORR 82.2%，mPFS为19.6个月；在经受BTKi和BCL-2治疗的患者中，ORR79%，mPFS 16.8个月（来源：Anthony R. Mato等，Pirtobrutinib after a Covalent BTK Inhibitor in Chronic Lymphocytic Leukemia，NEJM.）。

非共价BTK抑制剂可能产生新的耐药突变。虽然能够克服C481突变产生的耐药， 但非共价BTKi同样也会引起新的耐药突变。研究者对BRUIN试验中9例复发难治的 CLL患者进行基因组分析，结果显示这些患者在疾病进展后出现了C481残基以外的 BTK激酶结构域突变，包括V416L, M437R, T474I, 和L528W突变等，其中L528W 是出现频率最高的突变。 现有BTK抑制剂对DLBCL和神经系统淋巴瘤疗效有限。全球目前尚无BTK抑制 剂获批治疗弥漫型大B细胞淋巴瘤（DLBCL），可能是因为仅阻断BTK通路不足以 为DLBCL患者带来临床获益。而且现有BTK抑制剂的血脑屏障透过率有限，中枢神 经系统淋巴瘤的治疗一直是临床未满足需求。

（三）DZD8586 有望克服共价和非共价 BTK 的耐药难题

DZD8586是公司自研的针对B-NHL的非共价LYN/BTK双靶点抑制剂，可完全穿 透血脑屏障。通过同时作用于 BTK 依赖性和非依赖性 BCR 信号通路，更有效抑 制 B-NHL 细胞的生长。临床前数据显示，临床前数据显示，DZD8586能有效抑制 LYN和BTK：在表达 C481X 和吡托布替尼耐药突变的细胞系中，DZD8586表现出 浓度依赖性抗增殖作用，携带不同 BTK 突变的细胞之间具有相似的 GI50值。在 DLBCL细胞系中，DZD8586的肿瘤抑制作用与LYN和BTK通路的调节相关。在皮下 和中枢神经系统肿瘤模型中，DZD8586以剂量依赖性方式抑制肿瘤生长，并在50 mg/kg及以上的剂量下诱导肿瘤消退。全血和肿瘤组织中DZD8586血浆浓度与pBTK 调节有良好的相关性。DZD8586具有良好的细胞通透性，在血脑屏障上表达的P-gp 和BCRP不显著转运。大鼠和猴DZD8586的Kpuu、CSF分别为1.2和1.3，表明其有 较好的血脑屏障渗透性。

TAI-SHAN1 (NCT05844956; CTR20220558) and TAI-SHAN5 (NCT05824585) 是DZD8585在r/r B-NHL患者中的I期剂量爬坡和扩展研究，截至2023.6.15，共纳入 17例患者接受10-100mg QD治疗，既往中位治疗线数为3，所有患者均经受化疗和 抗CD20治疗，6例患者（1 CLL, 2 MCL, 1 MZL, 1 SCNSL and 1 DLBCL）经受共价 BTK治疗。 （1）安全性方面：≥G3 TEAE包括血小板减少18%（均发生在100mg组）， 中性粒细胞减少、药疹和上呼吸道感染各1例，为报告出血、房颤、关节痛。MTD 为100mg。 （2）疗效方面：13例患者接受≥25mg QD，ORR为69.2%，在不同亚组中都 观察到响应（1/2 SCNSL; 4/5 DLBCL; 1/2 FL; 1/1 MCL, 1/2 MZL，1/1 伴C481S突 变的CLL），在5例BTKi经治的患者中，3例实现缓解。最长DOR超过6.4个月。 （3）PK特征：呈剂量依赖性，中位Tmax为1.5小时，半衰期约18小时。1 例 CNSL 患者的未结合脑脊液与血浆浓度比 （K puu，CSF） 为 1.2，说明DZD8586有较好的透脑效应。 2024ASH更新了三项针对B-NHL患者研究数据：TAI-SHAN1、TAI-SHAN8、 TAI-SHAN9，截至2024.7.1，共纳入38例患者，10-100mg QD（10 mg，n=1； 25 mg， n=11；50 mg，n=19；100 mg，n=7），主要亚型包括DLBCL、CLL/SLL、 FL、 MZL、继发性中枢神经系统淋巴瘤、MCL，中位经治线数为2（1-8），既往 抗癌治疗包括免疫化疗86.8%，BTK抑制剂39.5%，BCL-2抑制剂10.5%。所有剂量 均耐受，常见≥G3 TEAE包括血小板减少13.2%、中性粒细胞减少13.2%、肺炎7.9%、 低钾血症5.3%。在 2 例 CNSL 患者中，稳态下未结合的 CSF 与血浆浓度比分别 为1.21 和 0.98，表明 DZD8586 的高血脑屏障穿透性。24例患者疗效可评估，缓 解率呈剂量依赖性（25 mg, 25%; 50 mg, 44.4%; 100 mg, 83.3%），3例CR，所有 亚型都有响应。≥50mg组中，2/5 经受BTKi治疗的患者实现缓解，1例CR，1/2 经 受BCL2i治疗的患者实现CR。最长持续缓解时间13.2个月。DZD8586在有限的样本 中展现出较高的缓解率，或为三线治疗DLBCL及其他后线治疗B-NHL提供新型治疗 方案，且其作为小分子抑制，相比CART、双抗等具备成本优势和服用便捷性优势。

五、早期在研管线

（一）DZD2269

全球尚无A2aR拮抗剂获批。腺苷是一种遍布人体细胞的内源性核苷，主要通过 四种腺苷受体亚型介导：A1R、A2aR、A2bR、A3R，其中 A2aR 为高表达受体， 低浓度水平腺苷就可将其激活。腺苷通过与免疫细胞上表达的 G 蛋白偶联腺苷受 体A2a 受体结合，抑制免疫细胞的免疫反应，从而使肿瘤细胞获得免疫逃逸。而 A2aR 拮抗剂与腺苷竞争性的结合 A2a 受体，从而保持相关免疫细胞的免疫活性， 提高免疫治疗疗效，以杀伤肿瘤细胞。目前全球尚无针对肿瘤的A2aR拮抗剂上市。

DZD2269能有效抑制高浓度腺苷。DZD2269 是公司自主研发的高选择性腺苷 A2a 受体拮抗剂，临床前数据显示，DZD2269能特异性地抑制腺苷 A2aR 信号通 路，在 10μM 腺苷水平下，DZD2269 对 A2aR 的选择性相比于其它三种腺苷受 体活性明显提高。目前全球临床阶段在研 A2aR 拮抗剂的主要问题是仅仅在低腺苷 浓度下起效，而在肿瘤微环境的高浓度腺苷下，其活性会显著降低或者丧失。而 DZD2269可以有效地抑制高浓度腺苷引起的免疫抑制作用。DZD2269目前被开发用 于去势抵抗性前列腺癌，处于I期。

DZD2269有联合用药的潜力。A2aR 拮抗剂通过解除肿瘤微环境的免疫抑制作 用，有望与PD-（L）1 单抗、CD73 单抗及 CD39 单抗等联合使用，产生协同抗 肿瘤效果。在前列腺癌和胰腺癌模型中，DZD2269与pd-1抗体或奥沙利铂联合治疗 的肿瘤抑制效果优于单药治疗。

（二）DZD1516

HER2是治疗乳腺癌的关键靶点。人表皮因子受体-2（HER2）是具有酪氨酸蛋 白激酶活性的跨膜蛋白，属于EGFR 家族成员之一，其主要通过与家族其他成员形 成异二聚体而与各自的配体结合。HER2 基因的过表达与肿瘤的发生发展和患者的 预后都有关系。当其过度表达时，会增加肿瘤细胞的侵袭力，促进肿瘤血管新生和 淋巴管新生。同时，HER2基因高表达的乳腺癌细胞有更高的脑转移的倾向性。HER2 抑制剂主要有三种：单克隆抗体、抗体偶联药物以及小分子药物。目前全球已经上 市四款HER2小分子抑制剂，其中三款也已在国内上市，分别为拉帕替尼、吡咯替尼、 奈拉替尼，均用于治疗乳腺癌。

DZD1516有良好的选择性和血脑屏障穿透能力。DZD1516是公司自研的可逆、 可完全穿透血脑屏障的高选择性HER2 小分子抑制剂。DZD1516 能很高效地抑制 HER2，比对同一家族 EGFR 的活性高出 300 倍以上。DZD1516 的选择性与竞 品妥卡替尼（Tucatinib）相当，远高于其它已上市及在研 HER2 小分子抑制剂。发 生中枢神经系统（CNS）转移是乳腺癌最常见的疾病进展之一，HER2 阳性乳腺癌 患者的 CNS 转移率高达 50%，而现有大部分化疗或 HER2 靶向药物不能有效通 过血脑屏障。国际多中心 I 期临床研究结果显示，DZD1516 在患者体内的 Kp,uu,CSF（脑脊液与血浆中游离药物浓度的比值）为 2.1，证实其能够完全穿透 血脑屏障（来源：公司202309定增公告）。 DZD1516对重度经治患者有潜在疗效。DZD1516治疗HER2+ BC的I期试验中， 共纳入24例患者，25-300mg BID治疗，基线患者62.5%伴CNS转移，既往中位治疗 线数为7，均经受HER2 ADC治疗，82.6%经受HER2 TKI治疗。多数不良事件为1级。 仅300mg组发生2例DLT（1例为3级骨骼疼痛），250 mg BID被确定为MTD剂量。6 例患者实现SD，250mg剂量组DCR为60%（来源：Jian Zhang等，Preclinical and clinical activity of DZD1516, a full blood–brain barrier-penetrant, highly selective HER2 inhibitor，Breast Cancer Research）。

（本文仅供参考，不代表我们的任何投资建议。如需使用相关信息，请参阅报告原文。）