2024年迪哲医药研究报告：国产小分子创新药领军企业

公司介绍

公司历史沿革

迪哲医药于2017年成立，是一家具备全球竞争力的创新型生物医药公司，专注于恶性肿瘤、免疫性疾病领域创新疗法的研究、开发和商业化。公司于2021年在科创板上市。

公司拥有行业领先的转化科学和新药分子设计与筛选技术平台，已建立了5款具备全球竞争力的产品管线。首款自主研发的新型肺癌靶向药舒沃替尼片（舒沃哲®）已于2023年8月获NMPA批上市，用于既往经含铂化疗出现疾病进展，或不耐受含铂化疗，并且经检测确认存在表皮生长因子受体（EGFR）20号外显子插入突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者，且于2022年获FDA授予突破性疗法认定。第二款产品戈利昔替尼的新药上市申请已于2023年9月获NMPA受理，并获纳入优先审评程序，用于治疗复发或难治的外周T细胞淋巴瘤成人患者。

公司管理团队经验丰富

公司创始人/首席执行官张小林博士，为北京大学客座教授，拥有美国俄勒冈州立大学分子遗传学博士学位，有超过20年的新药研发管理经验。张博士于1998年加入阿斯利康波士顿研究中心，担任全球项目负责人、研发总监等职；2006年，回国建立了阿斯利康中国研发中心，领导了阿斯利康全球肿瘤转化医学、亚洲及新兴市场创新药物研发项目。

公司首席医学官杨振帆博士，拥有近10年的一线临床工作经历、10余年的转化医学及新药研发管理经验。曾历任阿斯利康亚洲及新兴市场创新研发中心医学和药物研发项目负责人，生物及临床医学副总裁。

公司首席科学家兼高级副总裁曾庆北博士，拥有超过20年的新药设计与研发经验，曾任阿斯利康亚洲及新兴市场创新研究中心化学部主任，还曾先后就职于美国先灵葆雅和默克制药公司。

公司舒沃替尼成功实现商业化

2023年是公司成功实现产品销售收入的第一个会计年度，公司首款创新药舒沃替尼片（舒沃哲®）于2023年8月获批上市，在上市后的4个月内凭借出色的产品竞争力与商业化推广，从而实现营业收入0.91亿元。

2023年归母净亏损11.08亿元，其相较于此前三年亏损大幅扩大，主要是由于公司各在研产品在稳步推进研发过程中，整体研发投入仍维持在较高水平。

公司研发投入增加，产品研发取得一定成果

公司2023年研发费用8.05亿元，同比增加约21%。研发投入的增加主要由于公司持续加快推进研发进度。例如，戈利昔替尼针对复发/难治性外周T细胞淋巴瘤的上市申请获受理并纳入优先审评，舒沃替尼二线治疗EGFREx20ins的NSCLC适应症完成全球注册临床试验入组等。 截至2023年底，研发人员共261人，较上年同期增加50人，研发团队规模持续扩大。

舒沃替尼

EGFR Ex20ins患者仍缺乏有效治疗药物

非小细胞肺癌常见的驱动基因包括EGFR、KRAS、c-MET、HER2基因突变和ALK/ROS1、RET基因重排。其中，EGFR 的突变比例相对较高，参考2017年发表在《Oncology reports》的综述数据，亚洲人种中EGFR突变占比40-55%左右，白种人中EGFR突变占比5-15%左右。在携带 EGFR 基因突变的非小细胞肺癌患者中，最常见的突变亚型是19号外显子的缺失突变（Ex19del），其次是21号外显子的L858R点突变，而20号外显子插入突变（exon20 insertion mutation，Ex20ins）的患者数量仅次于上述两种敏感性突变。参考《Nature》、公司招股书数据，Ex20ins突变占比大约在9-10%左右。截至2024年5月，已获批的三代EGFR-TKI主要针对EGFR 19del，L858R以及T790M耐药突变有效，但是对于Ex20ins患者治疗效果不明显，该领域仍存在未被满足的治疗需求。

舒沃替尼已获批上市，全球进度领先

目前全球针对EGFR Ex20ins仅有埃万妥EGFR/c-Met双抗、舒沃替尼两款产品获批，莫博赛替尼曾于2021年9月获FDA有条件批准上市，但由于未达到后续III期临床主要终点，武田2023年10月决定将该产品从全球市场退市。舒沃替尼于2023年8月获NMPA批准二线治疗EGFR Ex20ins适应症，一线适应症已于2022年12月开展全球III期临床，境外二线适应症临床处于临床II期阶段，研发进度全球领先。

舒沃替尼临床有效性数据优势明显

据ASCO官网，截至2022年10月17日，舒沃替尼3L治疗EGFR Ex20ins患者，整体ORR数据为60.8%，对脑转移患者ORR为48.5%；公司于ASCO2024披露舒沃替尼国际多中心Ex20ins后线治疗数据，ORR为54.3%，与之前后线临床数据相当。舒沃替尼1L治疗EGFR Ex20ins患者，整体ORR数据78.6%，与伏美替尼相当，显著高于其余可比同行，有效性数据优势明显。

戈利昔替尼

戈利昔替尼具备JAK1高选择性

目前全球已获批或在研的 JAK 抑制剂大多为非选择性药物，而多靶点抑制可能造成较大副作用。DZD4205对JAK1靶点具有高度选择性，相对 JAK 家族其他成员，其选择性大于 200 倍，即对 JAK 家族其它蛋白的抑制能力较弱，因此潜在的安全性较好。

R/R PTCL目前治疗方案有限

考虑到JAK抑制剂在自免领域竞争激烈，公司的戈利昔替尼差异性布局了血液瘤PTCL适应症。目前一线PTCL以CHOP化疗方案为主，复发耐药PTCL患者优先推荐西达本胺（1A类），根据Annuals of Oncology研究显示，其关键性II期临床研究数据显示客观缓解率为 28%；维布妥昔单抗（1A类）美国获批针对CD30阳性患者，国内尚处于临床试验阶段，因此R/R PTCL仍然缺乏有效的治疗药物。

戈利昔替尼血液方面安全性较优

戈利昔替尼血液方面安全性略优于其余在研品种，且有效性数据不弱于其余在研品种，经IRC 评估的mDoR长达20.7个月，超越现有疗法，可为患者带来更为持久的临床获益。 截至 2023年8月31日，mPFS 为5.6 个月，中位生存期（OS） 达 19.4 个月且尚未成熟。

第三代BTK抑制剂DZD8586

BTK耐药患者仍存在较大的治疗需求

伊布替尼是第一代BTK抑制剂，参考2022年发表在《European Journal of Medicinal Chemistry》的综述数据，伊布替尼给B细胞淋巴瘤带来了非化疗治疗方案，但是较多的治疗相关副作用（TRAE）限制了伊布替尼的使用，在临床中导致9-23%的患者中止试验，TRAE主要来自伊布替尼的脱靶效应，除了BTK之外，伊布替尼也会抑制EGFR家族、SRC家族、TEC家族激酶等。

伊布替尼显著的脱靶毒性推动了第二代更高选择性的BTK研发，目前已上市的二代BTK包括阿克替尼、泽布替尼、替拉鲁替尼、奥布替尼。然而一代、二代BTK抑制剂均与靶点Cys481共价结合，在BTK治疗后容易发生Cys481突变为C481S，继而影响靶点共价结合，该机制被认为是一代、二代BTK抑制剂获得性耐药的主要原因。

DZD8586临床前数据优于匹妥布替尼

除了BTK通路依赖性耐药，如BTK C481S突变导致BTK抑制剂无法与BTK形成共价结合；另一种由非BTK依赖性BCR信号通路的激活引起，这一类型的耐药机制在非共价 BTK抑制剂（如Pirtobrutinib）治疗失败的患者中更为常见，目前尚无同时针对两种耐药机制的药物获批上市，DZD8586为目前全球进度最快的针对双重耐药机制的双靶点药物。

临床前酶活试验表明，DZD8586有效的抑制了BTK依赖（图中Y223）和非BTK依赖（图中Y551）两条通路。针对一系列DLBCL细胞以及不同BTK突变的细胞株，尤其是对匹妥布替尼耐药的细胞株，DZD8586均表现出较好的抑制活性。动物试验中DZD8586展现出较强的、剂量依赖的肿瘤抑制活性，并且具有较好的血脑屏障通过性。

其余品种

HER2+乳腺癌脑转移患者亟待有效药物治疗

乳腺癌是全球最常见的癌症之一，根据WHO数据，2020年全球新发乳腺癌病例超过226万例，造成68.5万人死亡，负担沉重。Frost&Sullivan指出，2019年全球HER2+乳腺癌药物市场规模达到143.2亿美元，随着未来靶向药物使用渗透率提高及更多创新药物上市的驱动下，预计2030年HER2+乳腺癌药物市场规模将达到310.2 亿美元。参考2023年Jian Zhang等发表在《Breast Cancer Research》的研究，乳腺癌中约15%-30%为HER2阳性乳腺癌，而高达50%的HER2阳性乳腺癌患者在治疗病程中会发生脑转移，侵袭性强，复发风险高，预后极差，由于现有大部分化疗或大分子靶向药物不能有效通过血脑屏障，因此伴有 CNS 转移的患者通常预后较差或现有疗法不能有效预防 CNS 转移，市场依然存在较大的未被满足的治疗需求。

DZD1516是一款口服、高效、可逆且可完全穿透血脑屏障的高选择性HER2酪氨酸激酶抑制剂。近期的临床研究表明，HER2阳性乳腺癌一线治疗用药曲妥珠单抗抗药性机理之一是肿瘤的 HER2 基因缺失了细胞外曲妥珠单抗结合的部分。曲妥珠单抗不再能结合到这种变异了的 HER2 受体上，因而产生抗药性。 以 DZD1516为代表的小分子 HER2 抑制剂作用靶点在细胞内，可以依然有效地抑制这种HER2 受体，克服肿瘤细胞对曲妥珠单抗的抗药性。

DZD22 6 9在高浓度腺苷环境中仍具备高活性

对于肿瘤适应症，全球范围内尚无A2aR拮抗剂获批上市，目前全球在研最高状态为临床II期，DZD2269研发进度具备一定优势。据公司招股书信息，肿瘤微环境中腺苷水平可能达到50~100μM，是正常血液中浓度的1000倍以上。目前全球临床阶段在研 A2aR 拮抗剂的主要问题是仅仅在低腺苷浓度下起效，而在肿瘤微环境的高浓度腺苷下，其活性会显著降低或者丧失。

体外试验证明，在5μM NECA（相当于50μM 腺苷浓度）下， DZD2269相较于其他临床II期的A2aR拮抗剂，活性明显更高。

报告节选：

编辑：火腿肠