2023年加科思研究报告 聚焦于开发肿瘤关键通路的靶向药物

1、管线和催化剂

核心管线剂量爬坡阶段的患者入组已基本完成，将在 2023 年进入数据发布期。加科思药 业成立于 2015 年 7 月，聚焦于开发肿瘤关键通路的靶向药物。目前公司有 5 款管线（KRAS G12C、SHP2、BET、Aurora A、CD73）处于临床阶段。核心管线之一 JAB-21822 为潜在同类最 佳的口服 KRAS G12C 小分子抑制剂，该药于 ASCO 2022 发布单药剂量爬坡数据，RP2D 已确定。 目前已启动二线 KRAS G12C 突变非小细胞肺癌的中国关键 2 期注册临床，预计 2023 年完成患 者入组。海外单药剂量爬坡和中国联用EGFR单抗剂量爬坡已完成患者入组。核心管线之二 JAB3312 为口服 SHP2 抑制剂，海外和中国单药剂量爬坡、海外联用 PD1 单抗/MEK 抑制剂/KRAS G12C 抑制剂剂量爬坡均已完成患者入组。

2、JAB-21822：安全性潜在BIC、疗效第一梯队的KRAS G12C抑制剂

核心管线 KRAS G12C 抑制剂 JAB-21822 已进关键临床，有望在 2024 年获批上市。目前全 球仅有安进 sotorasib 一款 KRAS G12C 抑制剂获批，加科思 JAB-21822 在中国进度处于前三。 JAB-21822 的中国 1 期剂量爬坡中期分析数据已在 ASCO 2022 发布，PK 数据和疗效数据处于 第一梯队，同时展现出安全性 BIC 的潜力，RP2D 剂量下三级及以上治疗相关不良反应仅为 3%。 JAB-21822 治疗 2L KRAS G12C 突变 NSCLC 的 2 期单臂关键临床已获 CDE 批准并开始入组，2022 年 12 月该适应症被 CDE 纳入拟突破性治疗品种，预计 2023 年完成入组，有望 2024 年在国内 上市。

JAB-21822 多项 1 期剂量爬坡已完成入组，将进入数据发布期。在二线 NSCLC 之外，JAB21822 还开展了多项单药、联用西妥昔单抗或 SHP2 抑制剂的全球或中国 1/2a 期临床，适应症 包括 1L NSCLC KRAS/STK11 共突变 NSCLC、结直肠癌、胰腺癌。截至 2022 年中报，JAB-21822 的全球单药 1 期剂量爬坡和中国联用西妥昔单抗 1 期剂量爬坡已完成入组，数据值得关注。

2.1、KRAS G12C抑制剂的研究背景

KRAS 蛋白通过 MAPK 和 PI3K 通路调控细胞生长和分化，GEF/GAP 通过上调/下调 KRAS 结 合的 GTP 来调整 KRAS 的活性。作为一种 GTP 酶，KRAS 蛋白可激活 RAF-MEK-ERK（MAPK 通路） 和 PI3K-AKT-mTOR 等多条信号通路，促进细胞的生长和分化。KRAS 的活性主要取决于所结合 鸟氨酸的类型：和 GTP 结合的 KRAS 处于激活态，而和 GDP 结合的 KRAS 处于失活态。KRAS 和 GTP/GDP 结合的状态主要受两类蛋白调控：GEF 可将 KRAS 结合的 GDP 替换为 GTP，因此可激活 KRAS 蛋白；GAP 可促进 KRAS 将 GTP 降解为 GDP，从而将 KRAS 转为失活状态。由于 KRAS 自身 就是一种 GTP 酶，其自身就有将 GTP 水解为 GDP 的活性，因此通常 KRAS 更多的处于失活态。 然而当受体型酪氨酸激酶（RTK，例如 EGFR）和配体（如 EGF）结合时，被激活的 RTK 将上调 GEF（如 SOS1）的活性，从而间接上调 KRAS 的活性，激活下游通路。

GTP/GDP 通过改变蛋白构象来调整 KRAS 的活性。KRAS 蛋白的主体是一个 166 氨基酸的 G 结构域，该结构域包括 4 个部分：P 环区、开关 1 区、开关 2 区和碱基结合环区。KRAS 和 GTP 或 GDP 的结合将导致两个开关区发生构象变化，具体来说：和当 KRAS 和 GTP 结合时，GTP 的 γ磷酸和 KRAS 开关 1 区的 T35、开关 2 区的 G60 形成氢键，引导开关 1 区和开关 2 区形成 KRAS 的活性构象；而 GTP 水解为 GDP 时（γ磷酸被水解），开关 1 区和开关 2 区失去和γ磷酸 之间的氢键，构象将会发生改变，形成 KRAS 的非活性构象。

错义突变导致 KRAS 异常的组成型激活，无需 RTK 信号即可持续性激活下游通路，导致肿 瘤发生。KRAS 的突变集中在 G12、G13、Q61 三个密码子上，合计约占总突变的 95%。从作用机 制看，G12 和 G13 的突变会阻碍 GAP 进入 KRAS 的 GTP 酶活性区域，减少 GTP 的水解，而 Q61 本身即属于催化区域，其突变可直接减少 KRAS 的 GTP 酶活性。从结果来看，KRAS 突变将导致 和 GTP 结合的 KRAS 蛋白占比提升，KRAS 无需上游 RTK 的信号即可处于激活状态，进而持续的 激活下游细胞生长通路，导致肿瘤发生。

KRAS-GTP 的生化特性决定了直接靶向 GTP 结合口袋的竞争性抑制剂难以开发。KRAS 长期 被认为是不可成药的靶点，主要原因至少有 3 点：1）KRAS 蛋白表面较为光滑，除了结合 GTP/GDP 的口袋外，缺乏明显的可成药的疏水性口袋；2）细胞内的 GTP 分子浓度高达 0.5μM，且 GTP 分子和 KRAS 亲和力极强（皮摩尔级），是 ATP 和酪氨酸激酶的亲和力的 100 万倍，因此难以开 发可和 GTP 竞争性结合 KRAS 的小分子抑制剂；3）不同 KRAS 突变蛋白的 GTP 结合口袋的结构 也不同，进一步增加药物开发难度。

基于 Shokat 组的开创性研究，安进 sotorasib 成为首款上市的 KRAS G12C 抑制剂。2013 年，UCSF 的 Shokat 课题组筛选出一个可和 KRAS G12C 突变体中的半胱氨酸共价结合的分子 compound 12，研究发现该分子可诱导 KRAS 蛋白在开关 2 区附近形成一个新的口袋 SIIP，而 在非诱导情况下 SIIP 口袋不可见。compound 12 可以有效的减少 GEF 和 KRAS 的结合，从而将 KRAS 保持在和 GDP 结合的失活态，并降低 KRAS 和下游效应蛋白 RAF 的结合力。在 coupound 12 优化而来的 ARS-1620 分子基础上，安进进一步改造获得了 sotorasib(AMG510)，最终成为 全球首款上市的 KRAS G12C 抑制剂。

2.2、KRAS G12C突变非小细胞肺癌、结直肠癌的竞争格局

KRAS G12C 抑制剂开发的 3 个方向：联用其他药物加强疗效、筛选 1L NSCLC 细分患者、 和 EGFR 单抗联用治疗结直肠癌。安进 sotorasib（AMG510）于 2021 年 5 月被 FDA 加速批准用 于单药治疗 2 线 KRAS G12C 非小细胞肺癌，商品名为 Lumakras。安进后续完成了 AMG510 的验 证性3期临床CodeBreak 200，有望将加速批准转化为完全批准。Mirati的adagrasib （MRTX849） 进展仅次于 AMG510，其 2L NSCLC 适应症的 FDA 最迟批准日是 2022 年 12 月。两者的临床计划 高度类似，主要有 3 个方向：1）加强 NSCLC 适应症疗效，开展和 PD1 单抗、EGFR 单抗、CDK4/6i、 SHP2i、SOS1i、化疗联用治疗 NSCLC 的临床试验；2）筛选特定突变或者 PDL1 表达量患者，向 一线 NSCLC 进军；3）和 EGFR 单抗联用治疗 2L 和 3L 结直肠癌。

KRAS G12C 突变的 NSCLC 以 PD(L)1 单抗和化疗为主，缺乏靶向药物。虽然 KRAS G12C 是 肺癌中的一种驱动突变，通常和 EGFR、ALK 等驱动突变无重叠，但 KRAS G12C 抑制剂尚未在中 国上市，中国 CSCO 非小细胞肺癌诊疗指南（2022 版）规定：IV 期 KRAS G12C 突变 NSCLC 的治 疗方案参考 IV 期无驱动基因 NSCLC（鳞状或非鳞状）的治疗方案，即 1-3 线均以化疗和 PD(L)1 单抗为主，一旦一线使用 PD(L)1 单抗后耐药，2-3 线的治疗手段尤其有限。

目前 KRAS G12C 抑制剂主要应用在 PD(L)1 耐药后的二线 KRAS G12C NSCLC 患者。对于≥ 2L KRAS G12C NSCLC 人群，我们认为一线用药的选择对于二线使用 PD(L)1 单抗还是 KRAS G12C 抑制剂至关重要：1）对于一线使用化疗的患者，PD(L)1 单抗在二线更有优势。百济神州 RATIONALE 303 和安进 CodeBreak 200 分别用替雷利珠单抗、sotorasib 和多西他赛进行头对 头研究。相较于多西他赛对照组，替雷利珠单抗可将 ORR 从 7%提升至 22%，mPFS 从 2.6 月提 升至 4.1 月（疾病进展或死亡风险下降 36%），mOS 从 11.9 月提升至 17.2 月（死亡风险下降 36%）；而 sotorasib 相较多西他赛可将 ORR 从 13%提升至 28%，mPFS 从 4.5 月提升至 5.6 月 （疾病进展或死亡风险下降 49%），但 mOS 无提升；2）对于一线使用 PD(L)1 单抗的患者，二 线无法再使用 PD(L)1 单抗，KRAS G12C 抑制剂是比多西他赛更优的选择。

未来 KRAS G12C 抑制剂有望通过筛选 STK11MUT /KEAP1WT人群或和 PD(L)1 单抗联用成为一 线 NSCLC 用药。ASCO 2021 上安进发布 2L KRAS G12C NSCLC 患者 CodeBreak 100 临床的 OS 和探索性亚组分析数据，亚组分析显示 STK11 突变且 KEAP1 野生型（STK11MUT /KEAP1WT）的 22 例 2L KRAS G12C NSCLC 患者最为受益，ORR 为 50%，mPFS 高达 11 月，mOS 为 15.3 月。Mirati 的 亚组分析数据也存在类似的趋势，而作为对比，北京肿瘤医院赵军课题组的研究显示，对于 77 例中国 1L KRAS 突变 NSCLC，PD1 单药和联用化疗的 mPFS 分别为 5.2 月和 13.9 月。

因此我们 认为 KRAS G12C 抑制剂有潜力在 1L KRAS G12C STK11MUT /KEAP1WT 人群中击败 PD1 单药和联用 方案。此外，安进和 Mirati 均开展了 KRAS G12C 抑制剂和 PD1 单抗联用治疗 1L NSCLC 的临 床。我们认为联用对 KRAS 抑制剂的安全性要求更高，sotorasib 需要 lead-in 给药方式，而 adagrasib 则使用了更低的剂量 400 mg BID（单药为 600 mg BID）。

≥2L KRAS 突变转移性结直肠癌缺乏有效的靶向药物。RAS 突变的转移性结直肠癌二线治 疗以化疗（奥沙利铂或伊立替康）联用贝伐珠单抗为主，三线治疗以抗血管生成抑制剂为主， 三线治疗的疗效相对有限，瑞戈非尼的 mPFS 和 mOS 分别只有 1.9 月和 6.4 月，呋喹替尼的 mPFS 和 mOS 分别为 3.7 月和 7.4 月。

KRAS G12C 抑制剂联合 EGFR 单抗对≥2L KRAS CRC 疗效良好，adagrasib 早期数据优于 sotorasib。安进 CodeBreak 101 临床将 sotorasib 联用帕尼单抗用于 KRAS G12C CRC（N=40， 中位前序线数 2），ORR 和 DCR 分别为 30%和 93%，mDOR 4.4 月，mPFS 5.7 月，mOS 尚未达到。 sotorasib 联用帕尼单抗头对头研究者选择的 SOC 三期临床研究 CodeBreak 300 正在进行中。 Mirati Krystal-1 临床将 adagrasib 联用西妥昔单抗用于 KRAS G12C CRC，ORR 和 DCR 分别为 46%和 100%，mDOR 7.6 月。

国内 KRAS G12C 抑制剂竞争较为激烈，加科思、益方生物、信达生物已发布早期临床数 据。国内有 11 款 KRAS G12C 药物处于临床阶段，适应症主要集中在 NSCLC 和结直肠癌上。进 展最快的是 Mirati/再鼎 adagrasib。自主研发进展靠前的是 3 款已经发布了 1 期初步临床数 据的管线，分别是加科思 JAB-21822、益方生物 D-1553、信达/劲方 IBI351。值得注意的是， 加科思、益方生物、泽璟制药、璎黎药业 4 家企业开展了 KRAS G12C 抑制剂的海外临床。

2.3、JAB-21822的临床前和临床研究

加科思 KRAS G12C 抑制剂 JAB-21822 具有良好的 CDX 小鼠模型抗肿瘤活性和临床药代动 力学（PK）特性。在 NCI-H1373 肺癌和 MIA PaCa-2 胰腺癌细胞系异种移植小鼠模型（CDX） 中，JAB-21822 均显示出高于 AMG510 或 MRTX849 的肿瘤抑制率。此外，加科思在 ASCO 2022 公布的 JAB-21822-1002 研究显示：JAB-21822 具有优秀的生物利用度，400 mg QD 剂量的 JAB21822 拥有和 960 mg QD 剂量的 AMG510 类似的药物暴露量。JAB-21822 正在国内外进行多项单药或联用临床，以测试这些疗法对 KRAS G12C 突变的二 线 NSCLC、结直肠、胰腺癌的有效性和安全性。进行中的 5 项登记临床包括 1 项全球临床和 4 项中国临床，具体信息如下：

JAB-21822-1001：单药或联用西妥昔单抗治疗≥2L KRAS G12C 实体瘤 1/2 期全球多中心、 开放临床。预计入组 100 例，分两个阶段：1）1 期单药剂量爬坡，确定 JAB-21822 的 MTD 和 RP2D；2）2 期剂量扩展，包括单药治疗 NSCLC、结直肠等实体瘤、联用西妥昔单抗治 疗结直肠癌两个组；2021 年 9 月完成美国首例患者入组（FPI），2022 年 5 月完成欧洲 FPI， 预计 2022H2 完成 2 期 FPI；全球 1 期剂量爬坡已经完成，2 期剂量扩展在 2022 年 Q3 开 始；

JAB-21822-1002：单药治疗≥2L KRAS G12C 实体瘤 1/2 期中国多中心、开放临床。PI 为 北肿沈琳教授，预计入组 180 例，分为 1 期剂量爬坡和 2 期剂量拓展两个阶段；2021 年 8 月完成 1 期 FPI，2022 年 3 月完成 2 期 FPI；目前单药剂量爬坡部分已完成，初步数据 已在 ASCO 2022 发布；目前正在进行剂量扩展阶段，截至 2022 年 7 月已入组 50 例 RP2D 剂量 NSCLC 受试者，CRC、PDAC 和其他实体瘤正在入组中；2022 年 9 月 CDE 批准在 JAB21822-1002 剂量扩展组的基础上开展治疗≥2L KRAS G12C NSCLC 的 2 期单臂关键临床试 验，目前已完成 FPI。

JAB-21822-1003：单药治疗 1L KRAS G12C/STK11 共突变且 KEAP1 野生型 NSCLC 的 1/2 期 中国多中心、开放临床。PI 为医科院肿瘤医院王洁主任，预计入组 104 例，分为 1 期剂 量爬坡和 2 期剂量拓展两个阶段；2022 年 9 月完成 1 期 FPI；

JAB-21822-1006：联用 SHP2 抑制剂治疗≥2L KRAS G12C 实体瘤 1/2 期中国多中心、开放 临床。PI 为医科院肿瘤医院王洁主任，预计入组 124 例，分为 1 期剂量爬坡和 2 期剂量拓展两个阶段；2022 年 4 月完成 1 期 FPI，预计 2023Q1 开始 2a 期入组；JAB-21822-1007：联用西妥昔单抗治疗≥2L KRAS G12C 结直肠癌 1/2 期中国多中心、开 放临床。PI 为北肿沈琳教授，预计入组 62 例，分为 1 期剂量爬坡和 2 期剂量拓展两个阶 段；2022 年 2 月完成 1 期 FPI，1 期剂量爬坡已于 2022 年 6 月完成；2022 年 7 月完成 2a 期剂量扩展 FPI。

中国剂量爬坡临床确定 JAB-21822 的 2 期推荐剂量为 400 mg QD 和 800 mg QD 其中之一。 JAB-21822-1002 是 JAB-21822 的中国单药治疗 2L KRAS G12C 实体瘤的早期临床，其临床设计 为：在剂量爬坡部分，患者将被分配到 5 个剂量组（200mg QD、400mg QD、800mg QD、400mg BID、400mg TID），以确定 2 期推荐剂量（RP2D）；之后再以 RP2D 剂量来进行剂量扩展组的研 究。根据 ASCO 2022 发布的剂量爬坡数据，JAB-21822 的 RP2D 将在 400 mg QD 和 800 mg QD 之中选择。

早期剂量爬坡表明 JAB-21822 具有极为优秀的安全性，400mg 和 800mg 剂量组≥Gr3 TRAE 发生率仅为 3%。ASCO 2022 上公司公布了 JAB-21822-1002 研究的 PK、安全性和初步疗效数据。截至 2022 年 4 月 1 日，JAB-21822-1002 研究的 1 期剂量爬坡部分已入组 72 例患者。数 据显示患者对 JAB-21822 耐受良好，未观察到剂量限制性毒性（DLT）。全部 72 例患者发生三 级及以上治疗相关不良反应（≥Gr3 TRAE）的有 8 位，占比 11.1%；但在 400mg QD 和 800mg QD 剂量组的 40 例患者中，仅有 1 位观察到≥Gr3 TRAE，占比 3%，显示出卓越的安全性。

加科思 JAB-21822 有潜力成为安全性最佳的 KRAS G12C 抑制剂。从三级及以上治疗相关 不良反应来看，除了信达/劲方 IBI351，主要 KRAS G12C 抑制剂如安进 sotorasib、Mirati 的 adagrasib、益方生物 D-1553 的≥Gr3 TRAE 的发生率在 33%-43%的水平，加科思 JAB-21822 的 该项指标远低于竞品。从全部治疗相关不良反应来看，JAB-21822 的腹泻、恶心、疲劳、呕吐 和 ALT、AST 上升等消化道相关副作用发生率也远低于竞品。

早期剂量爬坡表明 JAB-21822 单药治疗≥2L KRAS G12C 突变的 NSCLC 的疗效处于第一梯 队。ASCO 2022 发布的 JAB-21822 剂量爬坡试验展现了优秀的疗效数据：JAB-21822 全部剂量 对于所有 49 位可评估患者（包括 NSCLC、结直肠癌、胰腺癌三类患者）的客观缓解率 ORR 为 40.8%，疾病控制率 DCR 为 91.8%；JAB-21822 全部剂量对于其中 32 位可评估 NSCLC 患者的 ORR 和 DCR 分别为 56.3%和 90.6%；JAB-21822 的 RP2D 剂量对于 12 位可评估 NSCLC 患者的 ORR 和 DCR 分别为 66.7%和 100%。

JAB-21822 的 ORR 和 DCR 早期数据高于海外产品，剂量扩展组的 PFS 和 DOR 数据值得关 注。安进在 AACR 2022 发布了 sotorasib 的 2 期研究 CodeBreak 100 的 2 年跟踪数据，其对 于≥2L KRAS G12C 突变的 NSCLC 的 ORR 和 DCR 分别为 40.7%和 83.7%；随后在 ESMO 2022 上安 进公布了 sotorasib 的 3 期研究 CodeBreak 200 的数据，显示其对于 2L NSCLC 的 ORR 和 DCR 分别为 28.1%和 82.5%，比 2 期研究略低，但显著高于多西他赛对照组。Mirati 在 ASCO 2022 上发布了 adagrasib 的 2 期研究 Krystal-1 的中期分析数据，其 ORR 和 DCR 分别为 43.8%和 80.5%。JAB-21822 的早期 ORR 和 DCR 数据高于 sotorasib、adagrasib，但后两者样本量更大， 且有 PFS 和 DOR 数据。我们认为 JAB-21822 后续剂量扩展组的 PFS、DOR 数据值得关注。

2.4、KRAS G12C抑制剂中、美潜在市场分别为27亿元和28亿美元

中国 KRAS G12C 突变 NSCLC、结直肠癌二线治疗潜在市场合计 27 亿元。根据北京肿瘤医 院赵军团队 2021 年发表的一项纳入 15 万名中国 NSCLC 患者的真实世界研究，中国 NSCLC 患 者的 KRAS G12C 突变比例为 3.6%（5391/150327）。其他癌种的 KRAS G12C 突变率，我们参考 香港中文大学莫树锦团队 2020 年发表的一项纳入 1.2 万名中国肿瘤患者的研究，其中结直肠 癌的 KRAS G12C 突变比例为 2.5%。结合以上研究，我们计算得出我国每年新发 KRAS G12C 突 变的 NSCLC 为 2.53 万人，结肠癌 1.02 万人，两项适应症合计 3.55 万人。假设 70%患者接受 1 线治疗后进展，KRAS G12C 抑制剂的年费用为 12 万元，渗透率 90%，可计算出中国 KRAS G12C 突变的 NSCLC、结直肠市场二线治疗的潜在市场为 26.8 亿元。

美国 KRAS G12C 潜在市场合计 28 亿美元，安进 AMG510 渗透率较低。美国 NSCLC 和结直 肠癌每年新发人数分别为 23.67 万和 14.80 万人。KRAS G12C 突变比例具有较大的种族差异， 美国 NSCLC 和结直肠癌的 KRAS G12C突变比例分别为 14%和 3%。我们可计算出美国每年新发KRAS G12C 突变的 NSCLC为3.31万人，结肠癌 0.44 万人，两项适应症合计 3.75 万人。假设 70%患者接受 1 线治疗后进展，KRAS G12C 抑制剂的年费用为 12 万美元（参考 Lumakras 定价）， 渗透率 90%，我们可计算出美国 KRAS G12C 突变的 NSCLC、结直肠癌市场二线治疗的潜在市场 为 28.4 亿美元。目前唯一上市的安进 AMG510 全球单季度销售额约为 7500 万美元（其中美国 6100 万美元，覆盖约 3700 位患者）。

3、JAB-3312：全球进度前三的SHP2抑制剂

核心管线 SHP2 抑制剂 JAB-3068/JAB-3312 进度全球前三，海外权益授予艾伯维。去磷酸 化酶 SHP2 处于 RTK-MAPK 通路、PD1/PDL1 通路的枢纽位置，具有刺激肿瘤发生和免疫抑制等 生物学功能。SHP2 抑制剂已和 PD(L)1、KRAS 抑制剂、EGFR 抑制剂等药物开展多项联用临床。 加科思的两款 SHP2 抑制剂（JAB-3068/JAB-3312）的研发进度处于全球前三（另 2 家是诺华和 RevMed），其海外权益已于 2020 年 6 月授予艾伯维(首付 4500 万美元，里程碑合计 8.1 亿美 元)。目前全球主要在研 SHP2 管线均已授权给 MNC，显示出制药巨头对 SHP2 赛道的看好。

JAB-3312 多项单药和联用剂量爬坡临床已完成入组，将进入数据发布期。JAB-3312 的中 国和美国单药剂量爬坡临床已经完成，MTD 和 RP2D 已经确定。JAB-3312 的全球联用临床进展 顺利，2021 年 6 月首例患者入组，获艾伯维 2000 万美元里程碑付款，目前和 PD1、MEK 抑制 剂、KRAS G12C 抑制剂的三个联用组均已完成 1 期剂量爬坡，目前 2 期剂量扩展正在进行。

3.1、SHP2抑制剂的研究背景

SHP2 是目前唯一已知的蛋白磷酸酶类原癌蛋白。蛋白质的磷酸化一种重要的翻译后修饰， 磷酸化酶（如 PTK）和去磷酸化酶（如 PTP）共同维持了蛋白磷酸化的平衡，控制细胞生长、 分化和凋亡等多个进程。在 PTP 家族中，含 Src 同源 2 结构域蛋白酪氨酸磷酸酶 2(SHP2)是目 前唯一被证实的原癌蛋白，由 PTPN11 基因编码。PTPN11 的功能获得性(GOF)突变往往会使 SHP2 始终处于活化状态，从而过度激活下游信号，促进肿瘤的发生发展。

SHP2 可调控 RAS 相关通路和 PD1/PDL1 信号通路，刺激细胞增殖并抑制免疫功能。1）SHP2 可激活 RAS 蛋白及其下游通路：首先 SHP2 可以作为衔接蛋白与 Grb2、SOS1 形成复合物，促进 RAS 的 SOS1 依赖性激活；其次 SHP2 可将 RAS 中 Tyr32 去磷酸化，从而减弱 RAS 与 RAF 的抑制 性结合。SHP2 对 KRAS 的激活将进一步激活下游通路（如 MAKP、PI3K-AKT 等），促进细胞增殖 和分化；2）SHP2 是 PD1 的效应器：当 PD1 与 PDL1 结合后，前者可招募 SHP2，使共刺激分子 CD28 和 TCR 下游的 ZAP70 去磷酸化，阻断 MAPK 和 AKT 通路的信号转导，并导致 TCR 介导的 IL-2 合成减少，抑制 T 细胞的增殖和活化。

SHP2 突变可改变蛋白的自抑制构象，使其组成型激活。SHP2 蛋白长度为 593 氨基酸，主 要由 N 端的两个 SH2 结构域（N-SH2 和 C-SH2）和具有磷酸酶活性的 PTP 结构域组成。在无上 游信号激活时，SHP2 蛋白处于自抑制构象，此时 N-SH2 和 PTP 结构域相互作用，阻止 PTP 发 挥功能。当上游信号激活时，两个 SH2 结构域将和 RTK 的酪氨酸基序结合，使得蛋白结构发生 改变，转化为激活构象即 N-SH2 不再和 PTP 结构域结合，后者可发挥磷酸酶功能。SHP2 的功 能获得性(GOF)突变即是让 SHP2 更倾向于处于激活构象，从而异常的激活下游通路，促进肿瘤 发生。

SHP2 的正构抑制剂开发难度大，诺华率先研发出 SHP2 的变构抑制剂。鉴于 SHP2 在肿瘤 发生和免疫抑制中的重要作用，业界首先试图开发结合 PTP 结构域的正构抑制剂。但由于 PTP 催化域的序列高度保守，再加上该催化位点呈现正电荷环境，筛选出的正构抑制剂通常缺乏选 择性且透膜性差，难以成药，变构抑制剂因此成为更佳选项。2016 年诺华首次报道变构抑制 剂的开发进展，筛选出苗头化合物 SHP836 和先导化合物 SHP099。数据显示 SHP836 通过与两 个 SHP2 结构域和 PTP 结构域的交界处的隧道状变构口袋（tunnel 口袋）结合，使 SHP2 稳定 在自抑制的闭合构象，从而使其催化活性受到抑制。随后诺华科学家又在结构域交界处附近找 到一个闩锁口袋（latch 口袋）并开发出先导化合物 SHP504。之后业界开发的大多 SHP2 抑制 剂的结合位点均为 tunnel 口袋或 latch 口袋。

3.2、全球SHP2抑制剂的竞争格局

SHP2 抑制剂联用潜力备受关注，海外主要在研 SHP2 抑制剂均完成对 MNC 授权。在先导化 合物 SHP-009 和变构口袋（tunnel 口袋）的基础上，诺华和其他 4 家药企（加科思、Relay、 Revolution、BridgeBio）分别开发出自有的 SHP2 抑制剂候选药物。上述 4 家药企的 SHP2 抑 制剂均已授权给 MNC，首付款在 4500 万-9000 万美元之间，凸显业界对 SHP2 抑制剂的看好。 最新的一笔交易发生在 2022 年 5 月，BMS 引进了 BridegBio 的 BBP-398 的权益。

联用 SHP2 抑制剂和 PD(L)1 单抗/KRAS G12C 抑制剂是业界高度共识，但临床数据相对匮 乏。基于 SHP2 靶点在激活 RAS 蛋白和执行 PD1 信号通路上的功能，SHP2 抑制剂和 PD1 单抗、 KRAS 抑制剂的联用潜力巨大。MNC 在获得 SHP2 抑制剂后大多开展了多项联用临床：1）诺华开 展了 TNO-155 和斯巴达珠单抗(诺华 PD1 单抗)、MRTX849、JDQ443（诺华 KRAS G12C 抑制剂） 联用临床；2)艾伯维/加科思开展了 JAB-3312 和 Keytruda、AMG510 的联用临床；3）赛诺菲 /Revolution 将 RMC-4630 和 Keytruda、MRTX849、AMG510 联用；4）罗氏/Relay 将 RLY-1971 和阿替利珠单抗、GDC-6036（罗氏 KRAS G12C 抑制剂）联用；5）BMS/BridgeBio 将 BBP-398 和 Opdivo、AMG510 联用。SHP2 领域相对较新，现有临床数据大多以单药剂量递增为主（诺华 TNO155、RevMed RMC-4630、加科思 JAB-3312/JAB-3068）。

诺华 TNO-155 单药剂量爬坡：DCR 偏低，但可有效阻断 MAPK 通路，验证了联合用药的合 理性。诺华在 ASCO 2021 首次披露其 SHP2 抑制剂 TNO-155 的单药剂量递增数据，该临床入组 了 125 例实体瘤患者。从疗效来看，未观察到肿瘤缩小，受试者的最佳反应为 SD，DCR 为 22% （27/125），尚未确定 RP2D。我们认为未观察到疗效数据不理想可能和起始剂量较低、瘤种以 CRC 为主（占 53%）以及受试者平均接受了 4 线前序治疗相关。此外，研究者观察到 TNO-155 治疗后，受试者组织中的双特异性磷酸酶 6（DUSP6，反映 MAPK 信号通路活性）、集落刺激因 子 1 受体（CSF-1R，反映免疫抑制性细胞活性）相较基线大幅降低，表明 TNO-155 可有效阻断 肿瘤的 MAPK 通路并激活机体免疫功能，验证了联用 KRAS 抑制剂或 PD1 单抗的合理性。

RevMed RMC-4630 单药剂量爬坡：KRAS 突变 NSCLC 患者 DCR 为 58%，观察到一例 NF1 子 宫癌完全缓解。RevMed 在 AACR 2021 上公布了其 SHP2 抑制剂 RMC-4630 的单药剂量递增数据。 安全性数据显示高剂量每周给药 2 次（BIW）的患者耐受性强于低剂量每日给药（QD）。疗效数 据显示对于 KRAS 和 KRAS G12C 突变的 NSCLC 患者的 DCR 分别为 58%（23/40）和 75%（12/16）； 对 11 位 NF1 功能缺失突变实体瘤患者 DCR 为 45%，其中 1 例子宫癌患者出现完全缓解。

AMG510 和 RMC-4630 联用：安全性良好，疗效需要更多数据验证。安进在 WCLC 2022 上首 次披露了 AMG510 和 RMC-4630 联用治疗≥2L KRAS G12C NSCLC 的早期数据（CodeBreak 101）。 入组的 11 位 NSCLC 患者有 91%接受过 PD(L)1 治疗、45%接受过 KRAS G12C 抑制剂治疗，中位 前序治疗线数为 3。未接受过 KRAS G12C 抑制剂治疗的 6 位患者 ORR 为 50%（3/6），DCR 100% （6/6）。从安全性上看，联用组全部 TRAE 发生率为 64%，三级及以上 TRAE 为 36%，和 AMG510 既往单药治疗的发生率类似，表明 RMC-4630 作为 SHP2 抑制剂，联用时具有良好的安全性。根 据 CodeBreak 101 的结果，RevMed 开展了 AMG510 和 RMC-4630 联用治疗≥2L KRAS G12C NSCLC 的 2 期临床 RMC-4630-03，主要区别在于 RMC-4630 剂量（140 或 200 mg BIW）以及排除了接受过 G12Ci 治疗的患者，预计 2023 年 H2 发布顶线数据。

国内 10 款 SHP2 抑制剂处于临床阶段，加科思 JAB-3312 和 JAB-3068 进度最快。SHP2 抑 制剂国内研发相对早期，目前有 10 款管线处于临床阶段，加科思 JAB-3068 和 JAB-3312 是唯 二已发布单药剂量爬坡数据的管线。值得关注的是，诺华 TNO-155 和 BridgeBio 的 BBP-398 均 已在中国开展临床。

3.3、JAB-3312/JAB-3068临床前和临床研究

JAB-3312 的临床前数据显示其对 SHP2 活性抑制能力强于 JAB-3068。加科思的两款 SHP2 抑制剂，JAB-3068 和 JAB-3312 均为 SHP2 的变构抑制剂，作用于两个 SH2 结构域和 PTP 结构 域交界处，将 SHP2 保持为无活性的闭锁构象。对 SHP2 的体外直接抑制（SHP2 酶活检测）和细胞内间接抑制（ERK 磷酸化水平检测）数据，JAB-3312 对 SHP2 的抑制能力强于 JAB-3068。

动物模型显示 JAB-3312 可有效抑制 RTK-MAPK 轴突变肿瘤生长，并可上调小鼠抗肿瘤免 疫功能。JAB-3312 的临床前动物模型验证了其对肿瘤细胞的杀伤以及对免疫系统的激活作用： 1）抑制 RTK-MAPK 轴突变肿瘤：对于 EGFR 扩增的食道癌移植模型和 KRAS G12C 突变的肺癌移 植模型，JAB-3312 均展现出良好的抑制效果；2）激活免疫：在 EMT6 乳腺癌模型中，JAB-3312 可增加肿瘤侵润 T 细胞（TIL）中 CD8 T 细胞的数量，并显著增加巨噬细胞 M1/M2 比。

动物模型显示 JAB-3312 和 KRAS G12C 抑制剂、PD1 单抗均有显著的协同作用。基于 SHP2 对于 RAS 通路的激活作用，在 AMG510 耐药的 MIA PaCa-2 胰腺癌移植模型中，相较于 JAB-3312 单药或者 JAB-21822 单药，两药联用时展现了显著的抑癌效果。基于 SHP2 在 PD1 通路中的效 应器作用，在 EMT6 乳腺癌移植模型中，JAB-3312 和 PD1 单抗联用也显示出更好的抑癌作用。

JAB-3312 正在国内外进行多项单药或联用临床，以测试这些疗法对 RTK-MAPK 轴基因突变 实体瘤的有效性和安全性。进行中的 4 项登记临床包括 2 项全球临床和 2 项中国临床，具体 信息如下： JAB-3312-1001：单药治疗≥2L 实体瘤 1 期美国临床。单药剂量爬坡预计入组 24 例，主 要目的为确认 JAB-3312 的 MTD 及 RP2D；2019 年 9 月完成美国首例患者入组（FPI），目前 已完成全部入组并确认了 MTD 和 RP2D； JAB-3312-1002：单药治疗≥2L 实体瘤或 BRAF 3 类突变或 NF1 LOF 实体瘤的中国多中心、 开放临床。PI 为医科院肿瘤医院石远凯教授，预计入组 60 例，分为 1 期剂量爬坡(实体 瘤)和 2a 期剂量拓展（BRAF 3 类突变或 NF1 LOF 实体瘤）两个阶段；2020 年 7 月完成 1 期 FPI，目前 1 期部分已完成全部入组并确认了 MTD 和 RP2D；2021 年 12 月完成 2a 期 FPI；

JAB-3312-1003：联合帕博利珠单抗、比美替尼（MEKi）、AMG510（KRAS G12Ci）或奥希替 尼（EGFRi）治疗实体瘤的 1/2 期全球多中心、开放临床。预计入组 200 例，分为 1 期剂 量爬坡和 2 期剂量拓展两个阶段，目前的进展包括：1）和 AMG510 联用：2022 年 7 月完 成全球 1 期剂量爬坡，NSCLC 的 2a 期剂量扩展进行中；2）和奥希替尼联用：全球 1 期剂 量爬坡进行中，目前已观察到 1 例 EGFRi 耐药 NSCLC 患者 PR；3）和帕博利珠单抗联用： 美国 1 期剂量爬坡完成，2a 期剂量爬坡正在中国进行中；4）和比美替尼联用：已完成 1 期剂量爬坡入组； JAB-21822-1006：JAB-3312 联用 JAB-21822 治疗≥2L KRAS G12C 实体瘤 1/2 期中国多中 心、开放临床。PI 为医科院肿瘤医院王洁主任，预计入组 124 例，分为 1 期剂量爬坡和 2 期剂量拓展两个阶段；2022 年 4 月完成 1 期 FPI，预计 2023Q1 开始 2a 期入组；

美国 1 期剂量爬坡试验展示了 JAB-3312 良好的安全性和早期疗效。目前 JAB-3312 的美 国 1 期剂量爬坡临床已经完成，RP2D 和 MTD 已确定但完整数据尚未公布。根据加科思招股书 披露的早期数据，截至 2020 年 7 月已入组 15 例受试者，其中 7 位患者接受过至少 3 线系统 治疗，12 位患者接受过至少 2 线系统治疗。给药剂量为 1mg QD 至 8mg QD，有 8 位患者出现 TRAE（ALT/AST 升高、血小板减少、贫血），4 位受试者出现 3 级 TRAE，无患者因 TRAE 中止治 疗。疗效可评估的 12 位受试者中有 6 位 SD，DCR 为 50%。

加科思 SHP2 抑制剂海外权益授予艾伯维，已获得 6500 万美元首付款和里程碑费用。2020 年 6 月，艾伯维和加科思宣布达成全球战略合作，共同开发和商业化加科思的 2 款 SHP2 抑制 剂。艾伯维将获得 SHP2 项目的独家许可权，加科思将继续开展 JAB-3068 和 JAB-3312 的早期全球临床研究，直到艾伯维开始开展全球的开发和商业化，相关研发费用由艾伯维承担。授权 的首付款为 4500 万美元，研发里程碑 3.1 亿美元、销售里程碑为 5 亿美元（首次商业化 1.5 亿美元+销售里程碑 3.5 亿美元）。2021 年 6 月，JAB-3312 完成首例全球联用临床的患者入组， 获 2000 万美元的研发里程碑收入。

3.4、SHP2抑制剂主要适应症中国潜在市场为54亿元

中国适用于 SHP2i+PD(L)1 单抗联用疗法的两项主要适应症潜在市场合计 54 亿元。鉴于 全球主要 SHP2 抑制剂均已开展与多款 RTK-MAPK 轴靶向药（如 EGFRi、ALKi、MEKi、KRASi 等） 以及 PD(L)1 单抗的联用临床，其潜在可覆盖的患者数量巨大。我们认为潜在市场中最大且最 值得关注的是 SHP2 抑制剂与 PD(L)1 单抗联用治疗非小细胞肺癌（NSCLC）和食管鳞癌（ESCC） 两个主要适应症。参考 JNCC 数据，2021 年中国新发 NSCLC 和 ESCC 数量分别为 74.0 万和 25.2 万。我们测算适用于 SHP2i 联用 PD(L)1 的 2L 驱动基因阴性晚期 NSCLC 和 2L 晚期 ESCC 患者 数量分别为 16.6 万和 10.6 万人，合计 27.2 万人。按 20%渗透率，年费用 10 万元计算，SHP2 抑制剂在三个主要适应症的潜在市场为 54.4 亿元。

4、部分深具潜力的临床前管线

4.1、KRASmulti抑制剂：可有效抑制KRAS的三类主要突变

中国每年新发肿瘤患者中 67.3 万人具有 KRAS 变异，潜在市场巨大。香港中文大学莫树 锦团队 2020 年发表的一项研究显示，11951 名中国肿瘤患者中，有 1978 名患者存在 KRAS 基 因的变异（包括突变和扩展），占比高达 16.6%，其中 G12X、G13D、Q61H 三类突变合计超过 80%。 KRAS 突变的患者是单独 KRAS G12C 突变患者的 8 倍。按此比例估计，中国每年新发肿瘤 406.4 万人中有 67.3 万患者存在各种 KRAS 变异，其中 G12X、G13D、Q61H 三类突变合计 53.8 万人。 靶向这 3 类 KRAS 突变的抑制剂市场空间巨大。

KRASmulti抑制剂竞争格局良好，全球仅 1 款泛 RAS 抑制剂进入临床阶段。据勃林格殷格翰 2022 年 4 月在 Cancer Discovery 发表的综述，排除 SOS1 抑制剂、SHP2 抑制剂等间接性泛 KRAS 抑制剂，全球在研的直接作用于 KRAS 多种突变类型的 KRASmulti抑制剂仅有 5 款，其中仅 有 RasCal 公司的 RSC-1255（泛 RAS 抑制剂，可抑制 KRAS、NRAS 和 HRAS）处于临床阶段。

加科思 KRASmulti抑制剂 JAB-23400 临床前数据良好，预计将于 2023 年提交 IND 申请。JAB23400 是一种口服 KRASmulti抑制剂，其可有效抑制多类 KRAS 突变，包括 KRAS G12X (G12D、 G12V、G12R、G12S、G12A）、G13D 及 Q61H，且对 HRAS 和 NRAS 无活性。JAB-23400 在两种结直 肠癌细胞，LS513（KRAS G12D）和 SW403（KRAS G12V）移植模型中，口服给药均可使肿瘤消 退，显示出良好的抑癌活性。预计公司将在 2023 年提交 JAB-23400 的 IND 申请。

4.2、免疫刺激ADC：偶联全新的STING激动剂弹头

STING 激动剂成药性欠佳，ADC 策略有望拓宽其治疗窗。肿瘤微环境（TME）中的固有免疫 的信号传导是肿瘤特异性 T 细胞的激活和肿瘤浸润性淋巴细胞（TIL）浸润的关键步骤，而 I 型 IFN 对肿瘤激活的 T 细胞活化起着关键作用。干扰素基因刺激蛋白（STING）可诱导 I 型 IFN 产生，因此 STING 激动剂是肿瘤免疫疗法开发的热点之一。第一代 STING 激动剂由 STING 配 体的配体 cGAMP。目前主 流的二代 STING 激动剂均为非环二核苷酸形式（non-CDN），进度较快的公司是 GSK、BMS、默 沙东。JAB-27670 是加科思开发的二代 STING 激动剂，具有优秀的体外活性和 CDX 抑瘤活性。 但由于 STING 蛋白在体内广泛存在，系统给药的安全窗较窄。因此加科思、Mersana 等公司将 STING 激动剂开发为 ADC 的形式，利用抗体增加其对肿瘤组织的选择性，从而拓宽安全窗。

临床前数据显示加科思 HER2 和 CD73 靶点 iADC 抑癌活性强于对应裸抗。加科思将 STING 激动剂 JAB-27670 分别和 HER2 单抗和 CD73 单抗偶联，开发出 2 款免疫刺激 ADC（iADC）JABBX400 和 JAB-X1800。1）HER2-STING iADC（JAB-BX400）：SK-OV-3 卵巢癌 CDX 模型数据显示， 1 mg/kg 的 JAB-BX400 可完全抑制肿瘤生长，同剂量的曲妥珠单抗则几乎没有抑制效果；2） CD73-STING iADC（JAB-X1800）：由已进入临床的 CD73 单抗 JAB-BX102 和 JAB-27670 偶联，目 前处于先导化合物优化阶段，MDA-MB-231 乳腺癌细胞系抑制数据显示 JAB-X1800 的抑癌活性 强于 JAB-BX102 和 JAB-27670。

弹头的选择对 iADC 抑癌活性影响重大，STING-iADC 疗效值得关注。先前偶联 TLR 激动剂 的 iADC（Silverback Tx 的 SBT6050、Bolt Tx 的 BDC-1001）的单药剂量爬坡疗效和安全性数 据均不甚理想，引起一些对 iADC 领域的质疑。然而 Mersana 公司的临床前模型显示，对 HER2 高表达或中低表达的细胞系，其偶联 STING 激动剂的 iADC 管线 XMT-2056 的抑癌活性都显著 强于偶联 TLR 7/8 激动剂的 iADC，表明弹头的选择对于 iADC 活性影响重大。基于偶联 STING 激动剂的 iADC 目前尚无临床数据发布，其疗效值得关注。

4.3、激活剂：有效恢复Y220C蛋白的抑癌功能

p53 是重要的肿瘤抑制蛋白，约 1% Y220C 突变。p53 是重要的肿瘤抑制蛋 白，作用机制较为复杂，主要是作为转录因子，在压力条件下和核内 DNA 结合，激活或者抑制 多种下游靶基因的转录来行使抑癌功能。p53 蛋白的 DNA 结合结构域一旦发生突变，即无法结 合 DNA 发挥抑癌功能，代表性突变为 Y220C，该突变在实体瘤中的发生率约为 1%。p53 突变将 赋予癌细胞更多的生长优势和耐药性。 加科思 JAB-30300 Y220C 的功能，抑制肿瘤生长。DNA 结合结构域突变（如 Y220C 失去和 DNA 结合的能力。加科思 JAB-30300 Y220C Y220C 的蛋白构象调整成 一致， Y220C 的抑癌功能。JAB-30300 在人胰腺癌 CDX 模型中展现出良好的抑瘤活性，预计 2024 年提交 IND。

同类药物 PC14586 早期临床显示出优秀的单药疗效，验证了靶点的成药性。目前全球仅 Y220C 激活剂（PMV 公司的 PC14586）处于临床阶段，ASCO 2022 上发布的 1 期剂 量爬坡数据显示高剂量组（1150 mg QD–1500 mg BID）PC14586 治疗实体瘤 ORR 为 32%（N=25）， 有效验证了该靶点的成药性。

5、盈利预测

我们的加科思DCF 模型纳入 JAB-21822 和 JAB-3312 两款管线的国内收入以及 JAB-3312 的研发里程碑收入，目标市值为 106.5 亿港元，（汇率 0.89），对应股价为 13.8 港元。预测公 司 2022/23/24 年营业总收入为 1.46/1.39/2.34 亿元人民币，归母净利润为-3.81/-4.51/- 3.71 亿元人民币。具体假设如下：JAB-21822：假定其 2L NSCLC、1L STK11 共突变 NSCLC、≥2L CRC 三个适应症产生收入的 时间分别为 2025 年、2027 年、2026 年，上市成功率分别为 95%、40%和 80%，月费用为 2 万元，mPFS 分别为 6 月、12 月、6 月，KRAS G12Ci 渗透率均为 90%，JAB-21822 的峰值市 占率分别为 60%、90%、60%；

JAB-3312：假定其 2L 驱动基因阴性 NSCLC 和 2L ESCC 两个适应症产生收入的时间均为 2027 年，上市成功率均为 40%，月费用为 2 万元，mPFS 均为 6 月，SHP2i 渗透率均为 20%， JAB-3312 的峰值市占率均为 80%；假设 SHP2 艾伯维合作的剩余研发里程碑 2.9 亿美元可 获取 50%，从 2024 年起平摊至未来 10 年；假定 JAB-21822 和 JAB-3312 的毛利率分别为 90%和 95%；假定至预测期末期（2036 年），销售费用率、研发费用率、管理费用率分别为 15%、18%、 5%；WACC 和永续增长率分别取 12%和 3%。

（本文仅供参考，不代表我们的任何投资建议。如需使用相关信息，请参阅报告原文。）