2024年益方生物研究报告：立足未满足需求，专注高门槛靶向药开发

一、专注肿瘤和自免，进攻高门槛靶向药的 Biotech

1.1 核心团队经验丰富，研发实力雄厚

益方生物成立于 2013 年 1 月，于 2022 年 7 月在科创板上市。公司立足于临床未满足需求，聚焦 肿瘤、自免代谢等重大疾病领域，致力于研制出具有自主知识产权、中国创造并面向全球的创新 药物。 核心团队学术背景雄厚，产业经验丰富。益方生物由王耀林等多位海归博士联合创办，核心团队 均具备医学或药学背景，并且平均拥有超过 20 年跨国制药公司主持新药研发和团队管理的丰富经 验，学术和产业积累扎实。

重视研发投入，建设高质量团队。公司重视研发能力的培养，长期维持高研发投入，研发费用营 业成本占比保持高位。同时，公司组建了高质量的研发团队，截至 2023 年 12 月 31 日，公司拥 有研发人员 205 人，占公司总人数的 93%，硕士及以上学历人员占比 50%。

1.2 管线覆盖大适应症，开发策略高效

专攻高门槛药物，布局肿瘤和自免代谢领域。截至 2023 年末，公司共有 5 款处于临床试验或已 上市阶段的品种，覆盖肿瘤和自免代谢领域的大适应症。其中 1 款已获批上市，4 款处于临床试 验阶段，包括第三代 EGFR（表皮生长因子受体） TKI（酪氨酸激酶抑制剂）、KRAS（鼠类肉瘤 病毒癌基因） G12C 抑制剂和口服 SERD（选择性雌激素受体降解剂）等高门槛药物，并与贝达 药业、正大天晴、辉瑞和默沙东等国内外知名药企达成业务合作。

临床策略高效，加速开发进程。公司针对不同产品或适应症采取差异性的临床试验方案，及多个 阶段融合的试验设计，同时积极布局国际多中心临床试验，快速推进。例如 D-0502 在 I 期试验阶段就采用单药与联合用药的多种给药的临床方案设计，为后续的临床适应症开发和扩展打下了良 好的基础，同时在中国和美国进行国际多中心临床试验，显著缩短了临床试验的时间。

二、肿瘤领域：瞄准高难靶点，布局需求急迫的大适 应症

2.1 贝福替尼：三代 EGFR TKI 与贝达强强联手

2.1.1 EGFR 阳性 NSCLC 空间广阔，三代 TKI 稳居一线

肺癌发病和死亡率均排第一，非小细胞肺癌是其主要类型。根据 Global Cancer，2022 年全球肺 癌的发病和死亡人数均排名第一，造成了极大的疾病负担。基于病理类型，肺癌可分为小细胞肺 癌（SCLC）和非小细胞肺癌（NSCLC），其中 NSCLC 是主要的类型，占比约 85%。

根据 2024 年中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南，NSCLC 的分子分型是治疗方 式选择的重要依据之一，包括 EGFR 突变、ALK 融合阳性、ROS1 融合阳性等。 EGFR 敏感突变是 NSCLC 常见的分子分型。中国新发晚期及早期复发的 NSCLC 患者中携带 EGFR 突变的患者比例约 40%。根据对 EGFR TKI 治疗的敏感性，可分为敏感突变（包括外显子 19 缺失和外显子 21 （L858R）置换等）和其他少见突变（包括外显子 20 插入突变等），敏感突 变约占 85%。

晚期 EGFR 敏感突变 NSCLC 治疗以 EGFR TKI 为主，三代 TKI 克服 T790M 耐药突变。晚期 EGFR 突变 NSCLC 患者治疗以 EGFR TKI 为主。然而，在一/二代 TKI 治疗后耐药的患者中，约 50-60%会出现 T790M 突变，三代 TKI 已成为一代/二代 TKI 治疗失败后 T790M 突变 NSCLC 的标 准治疗。此外，在一线治疗中三代 TKI显示出优于一代 TKI 的疗效和安全性，因此三代 EGFR TKI 也被推荐用于 EGFR 突变 NSCLC 的一线治疗。

三代 EGFR TKI 治疗版图扩张，逐渐占领市场。目前，中国针对 EGFR 敏感突变 NSCLC 共有 11 款 TKI（原研）获批，其中有 6 款三代产品，2 款二代产品和 3 款一代产品。除了晚期 EGFR 敏感突变 NSCLC，三代 EGFR TKI 中奥希替尼也获批用于早期肺癌的辅助治疗。凭借持续扩张的治 疗版图，三代 TKI 市场份额也在不断攀升。

2.1.2 贝福替尼数据亮眼，授权贝达药业商业化

贝福替尼一/二线数据亮眼，具有同类最佳潜力。贝福替尼于 2023 年 5 月获批晚期 EGFR 敏感突 变 NSCLC 二线适应症，于 2023 年 10 月获批一线适应症，是国内第 4 款获批的三代 EGFR TKI。 和国内其他 4 款获批的三代 TKI 相比： 二线：生存数据具有优势，颅内疗效优越。和其他三代 EGFR TKI 在二线患者中的数据相比，贝 福替尼的 mPFS 达 16.6 个月，mOS 达 31.5 个月，均高于其他三代 TKI；晚期 NSCLC 患者常发 生脑转移，EGFR 突变 NSCLC 患者发生脑转移的比例近 30%。贝福替尼在脑转患者中的疗效数 据相比已上市的三代 TKI 同样表现出显著优势。

一线：mPFS 数据占优，脑转患者获益明显。在一线患者中的数据，贝福替尼 22.1 个月的 mPFS 仍然占优，脑转患者中 19.4 个月的 mPFS 也是已披露数据中最高。颅内疗效方面，仅贝福替尼和 伏美替尼披露了 iORR 和 iPFS 数据，贝福替尼占据一定优势。由于随访时间较短，OS 数据暂未 成熟，有待后续数据更新。

稳步推进适应症扩展，探索更优联用方案。贝福替尼还开展了单药用于早期（IB-IIIB）EGFR 敏 感突变 NSCLC 辅助治疗的 III 期临床试验以及联合贝达药业 EGFR/c-MET 双特异性抗体（MCLA129）用于 EGFR 敏感突变晚期 NSCLC 治疗的 I 期临床试验。未来有望进一步拓展 NSCLC 治疗 版图以及探索出更优的联用方案。

合作双赢，授权贝达药业商业化。贝达药业的一代 EGFR TKI 埃克替尼是中国首个拥有完全自主 知识产权的小分子靶向药，也是目前国内唯一一个获批用于 NSCLC 辅助治疗的一代 EGFR TKI。 公司深耕 NSCLC 领域，目前已上市的 5 款产品大多拥有 NSCLC 适应症，是国内该领域药物开发 和商业化经验最丰富的企业之一。

积极拓展埃克替尼适应症，商业化表现优异。作为贝达药业的基石产品，持续开展多项临床试验 积极拓展适应症，取得了 NSCLC 辅助治疗适应症的突破。同时，公司在肺癌领域的商业化能力 强大，埃克替尼上市后表现优异，至 2021 年累计销售额已超过 100 亿元。

埃克替尼受冲击，贝福替尼商业化授权合作双赢。受到三代 EGFR TKI 的冲击，埃克替尼的销售 陷入增长停滞甚至下降。为了应对竞争以及深化 NSCLC 领域产品布局，2018 年 12 月，贝达药 业和益方生物就三代 EGFR TKI 贝福替尼的研发和商业化达成合作， 此次合作为贝达药业在日益 激烈的竞争中提供了新的“弹药”，同时公司也能借助贝达药业在药物开发的丰富经验和肺癌领 域强大的商业化能力实现贝福替尼更高的价值。

2.2 格舒瑞昔：有望成为国内首款 KRAS G12C 抑制剂

2.2.1 KRAS G12C 突变广泛存在，有多癌种潜力

KRAS 突变广泛存在于多瘤种，是肿瘤靶向治疗的重要靶点之一。KRAS 基因属于 RAS（大鼠肉 瘤病毒癌基因）家族，从功能上看，KRAS 是一种结合鸟嘌呤核苷酸的膜结合调节蛋白（G 蛋 白），能够调节细胞的生存、增殖和分化。KRAS 突变导致通路持续激活，促使细胞不断增殖形 成肿瘤。KRAS 突变广泛存在于多种肿瘤细胞，已成为肿瘤靶向治疗的重要靶点之一。

KRAS G12C 是最常见的 KRAS 突变类型之一。KRAS G12C 即 KRAS 蛋白 12 位的甘氨酸 （glycine）突变为半胱氨酸（cysteine），是 NSCLC、CRC（结直肠癌）和 PC（胰腺癌）等肿 瘤中常见的 KRAS 突变类型之一。

KRAS G12C 突变肿瘤缺乏有效疗法，国内市场空缺潜力巨大。针对晚期 KRAS G12C 突变肿瘤 （NSCLC、CRC 和 PC），国内外均无标准疗法，部分肿瘤指南仅在后线治疗中推荐 KRAS G12C 抑制剂，临床未满足需求巨大。 目前全球仅有 Amgen 的索托拉西布（sotorasib，LUMAKRAS）和 BMS/Mirati 的阿达格拉西布 （adagrasib，KRAZATI）2 款产品获批用于二线及以后的 KRAS G12C 突变 NSCLC，阿达格拉 西布联合西妥昔单抗用于氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康经治的 KRAS G12C 突变 CRC。国内目 前针对该靶点暂无获批药物。

2.2.2 开发进度领先，临床数据优于已上市产品

格舒瑞昔国内进度领先，有望年内获批。目前，国内有 3 款 KRAS G12C 抑制剂处于上市申请 （NDA）阶段，分别为正大天晴/益方生物的格舒瑞昔、信达生物/劲方医药的福泽雷塞和加科思 的格来雷塞，从 NDA 时间看，格舒瑞昔和福泽雷塞较接近，格舒瑞昔有望于今年年底或明年年初 成为国内首个获批的 KRAS G12C 抑制剂。

后线 NSCLC 中格舒瑞昔单药数据优于已获批药物。从单药注册性 II 期临床数据看，和已获批药 物相比，格舒瑞昔疗效方面的数据表现更优，尤其是 ORR 和 mDoR，表明格舒瑞昔获益患者的 比例更大以及获益持续的时间更久。和其他国产药物相比，疗效方面表现较接近。安全性方面， 格舒瑞昔停药率显著低于其他药物，3 级以上 TRAE 主要为肝毒性。

格舒瑞昔一线治疗 NSCLC ORR 超预期。2024 ASCO 大会上，应世生物公布了 IN10018（FAKi） 联合格舒瑞昔针对 KRAS G12C 突变 NSCLC 一线治疗的 Ib/II 期临床数据，在 31 名可评估患者中 ORR 高达 90.3%，高于其他 KRAS G12C 抑制剂披露的一线治疗数据。

除了 NSCLC，格舒瑞昔在 CRC 和 PC 中也披露了早期数据，均展现出良好的疗效和安全性： 格舒瑞昔联用西妥昔单抗治疗晚期 CRC 的疗效和安全性均更优。和其他已获批 KRAS G12C 抑 制剂联用 EGFR 单抗治疗晚期 CRC 的数据相比，格舒瑞昔在有效率和无进展生存期方面皆具有 优势，尤其是 ORR 提升明显，OS 数据尚未成熟但值得期待。安全性方面，格舒瑞昔的 3 级及以 上 TRAE 发生率显著更低。

PC 中格舒瑞昔单药早期数据展现潜力。和其他已获批药物相比，格舒瑞昔单药治疗晚期 PC 的数 据也表现出类似的优势，ORR 和 mPFS 更高，3 级及以上 TRAE 发生率更低。但样本量较少，且 患者经治情况相对更轻，有待进一步观察。

商业化授权正大天晴，助力扩大其肺癌治疗版图。2023 年 8 月，益方生物宣布与正大天晴就格舒 瑞昔达成合作。正大天晴目前在肺癌领域已上市 6 款产品，此次合作将进一步扩大其在肺癌的治 疗版图，格舒瑞昔有望凭借正大天晴强大的商业化能力销售放量。

2.3 D-0502：进度最快的国产口服 SERD

2.3.1 ER 阳性乳腺癌市场大，口服剂型促进 SERD 增长

乳腺癌发病率和死亡率高，患者群体大。根据 GlobalCancer， 2022 年全球女性乳腺癌发病率和 死亡率均位列第一，中国女性乳腺癌发病率位列第二，死亡率位列第五；2022 年乳腺癌全球新增 230 万例，死亡 67 万例；中国新增 35.7 万例，死亡 7.5 万例。

晚期乳腺癌中 ER 阳性比例近 7 成。晚期乳腺癌的治疗主要根据分子分型选择治疗方案，包括激 素受体阳性人表皮生长因子受体 2 阴性乳腺癌（HR+/HER2- BC）、HER2+ BC 和三阴性乳腺癌 （TNBC）。其中 HR 包括雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR），由于 ER 与 PR 的表达通常 一致，因此 HR+乳腺癌中绝大多数为 ER+，在晚期乳腺癌中占据约 70%。

内分泌治疗是晚期 HR+/HER2-乳腺癌治疗的标准治疗。根据 2024 年 CSCO 乳腺癌指南，目前针 对 HR+/HER2-晚期乳腺癌推荐的标准方案主要为：内分泌治疗（ET）联合细胞周期蛋白依赖性 激酶 4/6 抑制剂（CDK4/6i），其中 ET 主要包括：芳香化酶抑制剂（AI）、选择性 ER 调节剂 （SERM，包括他莫昔芬（TAM）和托瑞米芬等）和选择性 ER下调剂（SERD，包括氟维司群） 等，根据患者既往的治疗情况选择具体治疗药物。

氟维司群市占率进入平台期，给药方式和耐药或为限制因素。根据 PDB，目前国内主要内分泌治 疗药物市场以 AI 为主，占据近 70%的市场份额，而氟维司群近 3 年的市占率较稳定，自 2021 年 与 CDK4/6i 的联合疗法国内获批后，其市占率已逐渐进入平台期。然而，氟维司群由于口服生物 利用度低，只能肌肉注射给药，相比于 AI 药物（均为口服）患者依从性更差。 此外，晚期乳腺癌患者内分泌治疗后易出现耐药，ERα（ER 最常见的亚型）编码基因 ESR1 突 变导致的 ER 组成性激活是常见的原因之一，约 20%-40% AI 经治的患者出现 ESR1 突变，最常 见的突变类型是D538G和Y537S。临床前研究提示氟维司群对ESR1突变体的敏感性显著下降， 此外有研究表明患者的 ESR1 Y537S 突变与氟维司群的耐药相关。

2.3.2 口服 SERD 开发难度高，D-0502 国内进度领先

口服 SERD 开发难度极大，MNC 纷纷折戟。虽然口服 SERD 是氟维司群明确的突破方向，但其 开发难度极大。2022 年 Sanofi 的口服 SERD Amcenestrant 单药二线治疗和联合一线治疗的临床 试验均未达到主要终点，已终止开发。同年，罗氏的口服 SERD Giredestrant 单药二线治疗临床 试验也未达到 PFS 的主要终点，但罗氏表示会继续推进该靶点其他临床试验。 艾拉司群突破限制，成为首款获批口服 SERD。在艾拉司群单药对照标准治疗（SoC，氟维司群 /AI）治疗内分泌药物和 CDK4/6i 经治的晚期 ER+/HER2-乳腺癌患者的 III 期临床试验 EMERALD 中，艾拉司群在所有患者群体及 ESR1 突变群体中均能够显著降低患者进展或死亡风险。2023 年 1 月，艾拉司群获 FDA 批准用于至少一线内分泌治疗后进展的 ESR1 突变的晚期 ER+/HER2-乳 腺癌患者，成为全球首个也是目前唯一获批的口服 SERD。

口服 SERD 竞争激烈，D-0502 国内进度领先。目前，全球共有 11 款口服 SERD 处于临床开发阶 段，其中处于 III 期临床试验阶段的产品有 5 款。国内共有 4 款口服 SERD 处于 III 期临床试验阶 段，D-0502 是进度最快的国产产品。值得注意的是，口服 SERD 凭借其优势，已有药物在早期 乳腺癌的辅助治疗乃至新辅助治疗阶段进行探索，治疗版图有望扩张。

D-0502 早期结果具有优势。根据 D-0502 单药治疗经治晚期 ER+/HER2-乳腺癌患者的 Ib 期试验 结果，和其他进度较快竞品的早期结果相比，D-0502 的 ORR 和 CBR 以及在 ESR1 突变患者人 群中的 mPFS 均具有一定优势；在安全性方面，D-0502 的 TRAE 主要包括胃肠道反应等常见不 良事件，并未出现其他竞品存在的心动过缓、视觉障碍以及骨髓抑制方面的不良事件。

三、自免代谢：国内进度靠前，瞄准两大市场

3.1 D-0120：安全性优势突出，目标高尿酸血症百亿蓝海

高尿酸血症及痛风患病人群大。随着社会经济发展和生活方式及饮食结构改变，我国高尿酸血症 （HUA）的患病率逐年增高，已成为仅次于糖尿病的第二大代谢性疾病，HUA 患者出现尿酸盐晶 体沉积，导致关节炎（痛风性关节炎）则称为痛风。2018-2019 年，中国慢性病及危险因素监测 数据表明，我国成人居民 HUA 患病率为 14.0%。

HUA 及痛风缺乏安全有效的治疗药物。根据《中国高尿酸血症相关疾病诊疗多学科专家共识 （2023 年版）》，目前我国临床上常用的降尿酸药物主要包括：抑制尿酸合成和促进尿酸排泄两 类。前者主要包括：别嘌醇和非布司他，后者主要包括：苯溴马隆。然而，目前临床常用降尿酸 药物具有安全性问题，如部分患者对于别嘌醇会有超敏反应，出现急性皮疹，非布司他存在潜在 的心血管风险，而苯溴马隆则具有肝毒性。

URAT1 是治疗 HUA 及痛风具有前景的靶点。尿酸由饮食摄入（约 20%）和体内分解（约 80%） 的嘌呤化合物经肝脏代谢产生，其排泄大部分通过肾脏，尿酸排泄减少是导致 HUA 及痛风的主要 原因。尿酸通过肾脏的排泄与尿酸盐重吸收转运蛋白有关，包括尿酸盐转运体 1（URAT1）等。 URAT1 位于近曲小管的管腔膜上，负责尿酸盐的重吸收。URAT1 抑制剂通过抑制尿酸盐的重吸 收从而促进尿酸的排泄以降低血尿酸水平。

URAT1 抑制剂竞争激烈，D-0120 疗效数据出色，安全性良好。截至目前，全球共有 17 款 URAT1 抑制剂处于获批或临床试验阶段，竞争激烈。D-0120 目前处于中美临床 II 期阶段，位于 国内第二梯队。从 IIa 期数据看，D-0120 在目标剂量下患者的血尿酸达标率 80%，降尿酸效果出 色，安全性良好；大多数 TRAE 为 1/2 级，没有因不良反应导致的停药或死亡。

3.2 D-2570：靶向 TYK2 的银屑病新药，潜在治疗窗口大

中国银屑病患病率高，市场规模大。一项 1984 年中国流行病学调查显示，我国银屑病患病率为 0.12%，2008 年中国 6 省市银屑病流行病学调查结果为 0.47%，随着更多药物的获批和健康意识 的增强，我国银屑病市场规模增长迅速。

根据《中国银屑病诊疗指南（2023 版）》，目前临床上针对银屑病的治疗方式主要包括：外用药 物、传统系统治疗药物（非甾体抗炎药、抗风湿药）、生物制剂和小分子靶向药物。生物制剂是 目前中重度银屑病的主要治疗方式，而小分子靶向药（磷酸二酯酶抑制剂、JAK 抑制剂）也显示 出良好的临床效果。 TYK2 是治疗多种自身免疫性疾病的潜在更优靶点。JAK 家族包括 JAK1/2/3 和 TYK2，与转录激 活因子（STAT）共同介导细胞内信号转导，与多种自身免疫性疾病和恶性肿瘤密切相关。然而， JAK 抑制剂可能导致严重的副作用，TYK2 主要介导 IL-23、IL-12、I 型 IFN 等细胞因子的信号传 导，具有更高的选择性，安全性可能更佳。

D-2570 处于国内第二梯队，治疗窗口或优于已获批药物。目前，国内银屑病领域 TYK2 抑制剂竞 争格局良好，仅氘可来昔替尼获批上市，处于临床试验阶段的 TYK2 抑制剂中 Takeda 的 Zasocitinib 进度最快，处于临床 III 期阶段。临床前研究数据显示，D-2570 的口服生物利用度较 高，与氘可来昔替尼片相比，D-2570 对 JAK1 的选择性更好，预计会有更大的治疗窗口。

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