2022年医药行业专题研究 小分子靶向药物有望满足银屑病领域未被满足的需求

1、中国及全球银屑病流行病学统计

银屑病患病率地区差异显著，总体呈上升趋势

全球银屑病流行病学

全球各地银屑病患病率存在差异，在高纬度地区以及白色人种中患病率较高，东亚地区患病率较低。银屑病患病率东亚 （0.14％）、大洋洲（1.99％）、西欧（1.92%）、中欧（1.83%）、北美（1.50%）和拉丁美洲南部高收入人群（1.10%）。亚洲国家如新加坡、日本的患病率分别为0.60%和0.54%；北美国家如美国和加拿大，患病率为1.12%和1.34%；欧洲国家中，英国、法国、德国、挪威的全国患病率分别为1.52%、1.53%、1.74%和1.86%。

全球银屑病患病率呈现上升趋势。美国明尼苏达州的成人银屑病患病率从1970~1974年的50.8/10万上升至1995~1999年的 100.5/10万，英国的银屑病患病率也由1999年的0.73%上升至2009年的2.6%。银屑病患病率上升的原因可能是发病危险因 素（如肥胖、压力、心理状况）的增加，也可能是诊断方法的改进和信息化水平提升带来的数据收集准确度的提高。

银屑病可出现在任何年龄。研究显示全球银屑病的平均发病年龄为33岁并且75%的病例为46 岁以下，其他研究则提出银屑病 的发病时间呈双峰分布，第一个峰在16-22岁，第二个峰在57-60岁。意大利流行病学数据显示，年龄≥25岁的人群随着年龄 的增长，其患病率由25~ 29岁的1.6％增长到40~44岁的3.1％，60~64岁时达到高峰为3.5％，然后逐渐下降，直到>74岁时，其患病率下降至1.7％。

银屑病成人患病率高于儿童。儿童银屑病患病率东亚（0.02%）、大洋洲（0.22%）和西欧（0.21%）等。具体而言，德国年 龄＜18岁的儿童银屑病患病率为0.45%，意大利0~14岁儿童的银屑病患病率为0.2%，瑞典12~17岁儿童的银屑病患病率为 0.30%，埃及6~12岁儿童的银屑病患病率为0.06%。

遗传是银屑病首要高危因素，发病机制尚未完全阐明

遗传因素是银屑病发病的首要高危因素。大约40%的银屑病或银屑病性关节炎患者有家 族病史。2008 年，我国 6 个省市的调查结果显示，银屑病患者中有家族史者占 28.43%，远高于普通人群（2.23%）。 2009 年至 2010 年，针对我国汉族银屑病患者 的调查显示，最常见的银屑病复发或恶化原因是季节变化(60.2%)，其他原因还有心理 压力(34.5%)、感染(27.4%)、饮食因素(23.7%)、饮酒(18.4%)、日光暴露（11.6％）、 药物治疗(5.3%)和吸烟(5.2%)。

遗传因素引发银屑病的确切机制仍不清楚。在银屑病皮肤样本中，Th1细胞分化上调， 导致Th1/Th2平衡受损。Th1传递的细胞因子IL-1、IL-2、IL-6、IL-8、TNFα、TGF和 粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子上调，而Th2传递的细胞因子IL-4、IL-5和IL-10下调。

传统疗法仅为对症治疗，靶向治疗（生物制剂）已经兴起

屑病的发病机制复杂且尚未完全阐明，以免疫抑制剂、非特异性抗炎药物为主的传统治疗方案仅为对症治疗，靶向治疗药物为 银屑病的治疗提供了新思路和新方法。

依据《银屑病诊疗指南》，治疗银屑病应根据患者疾病严重程度，轻度以外用制剂（包括外用皮质类固醇、维生素 D 类似物、 钙调磷酸酶抑制剂）为主，中重度使用系统疗法（包括阿维A、环孢素等）；传统药物治疗疗效不佳的患者可适当选用生物制剂 治疗。

银屑病主要的分子靶向药物包括TNF-α 抑制剂、细胞信号转导小分子抑制剂、IL 及其受体抑制剂、T 细胞靶向治疗药物等。一 些新的作用靶点的药物已进入临床试验阶段，如 JAK 抑制剂、TYK2 抑制剂、磷酸二酯酶 4 抑制剂、程序性细胞死亡受体 1 激 动剂抗体、腺苷 A3 受体抑制剂、神经激肽-1 受体拮抗剂、维甲酸相关孤儿受体 γt 抑制剂、粒细胞巨噬菌群刺激因子拮抗剂。

2、中国及美国银屑病标准疗法

借鉴欧美治疗方案：生物制剂地位提升，治疗时机前移

过去，生物制剂常被推荐为甲氨蝶呤、环孢素或光疗等治疗银屑病失败后的二线方案，但近年随着生物制剂疗效与安全性的循证医学证据逐步累积，在中国已将生物制 剂推入一线治疗方案。小分子药物托法替尼的5mg、10mg的PASI 75（50-60%）不如大多数生物制剂（可达80%）且副反应严重。

最新的2021年意大利专家共识对中、重度斑块型银屑病提出了达标治疗的新蓝图，临床缓解目标应达到银屑病面积和严重程度指数（PASI） 90或PASI ≤ 3，若治疗3~4个 月未达标需转换治疗方案；患者的健康相关生活质量是治疗的重要目标，应达到银屑病生活质量评分表（DLQI ）评分≤ 3，若治疗3~4个月未达标需转换治疗方案；需早 期控制全身炎症以预防合并症损害，并提出需重点关注治疗的安全性问题。

与之相应，我国的指南和共识也不断更新，《中国银屑病生物治疗专家共识（2019）》《生物反馈疗法调治银屑病专家共识(2019)》《中国关节病型银屑病诊疗共识 （2020）》及《中国儿童银屑病生物治疗专家共识（2021）》相继问世，使得银屑病的诊疗逐渐有据可依。

3、生物制剂已成为银屑病一线治疗选择

TNF-α靶点通路与银屑病

TNF的结构和信号通路

肿瘤坏死因子α(TNF-α)是一种对各种细胞类型具有多效性的细胞因子。它已被确 定为炎症反应的主要调节因子，并参与部分炎症和自身免疫性疾病。在结构上， TNF-α是一种由157个氨基酸组成的同源三聚体蛋白，主要由活化的巨噬细胞、T 淋巴细胞和自然杀伤细胞产生。在功能上TNF可以触发一系列各种炎症分子，包 括其他细胞因子和趋化因子。 TNFR2是TNF-α的关键信号受体，通常在免疫细胞中表达，并促进有限的生物 应答，传递分子信号，用于炎症和细胞死亡等生物学功能。

TNF-α与银屑病

参与斑块状银屑病发病机制的炎症通路与其他疾病相似，应激角质形成细胞过度 分泌TNF-α激活DC。来自活化DC的IL-12可将初始T细胞分化为Th1细胞，Th1 细胞分泌TNF-α。这种异常的免疫反应使TNF-α不断激活DC。TNF-α最终导致 角质形成细胞过度增殖和表皮改变，如棘层肥厚、角化不全等。

IL-12/IL-23/IL-17信号通路与银屑病

IL-12/23是由树突状细胞和巨噬细胞分泌的促炎因子，处于银屑病发病机制上游，激IL-12刺激原始T细胞分化为Th1细胞，IL-23促进Th17细胞的 存活和扩增。Th1, Th17细胞分泌IL-17等至炎因子刺激角质形成细胞的增生，导致银屑斑块的形成。

IL-12与银屑病

IL-12细胞因子由IL-12 和IL-12 亚基组成，其异源二聚体信号IL-12受体由IL-12 Rp1和IL-12 Rp2组成。IL-12受体可以刺激JAK2和TYK2的激活，引起信号转导和转录激活子(STAT)家族成员 STAT4的磷酸化，进而促进初始T细胞向Th1细胞分化、增殖和成熟，诱导IFN-γ和IL-2的 分泌，同时IL-12也可通过自然杀伤细胞诱导产生IFN-γ，从而抑制Th2细胞活性，激活炎 症细胞，引发炎症反应。 在银屑病患者中，由于IL-12的分泌增加引起Th1/Th2的平衡紊乱，使Th1处于优势，Th1 有较强的炎症效应，继而引起银屑病的炎症反应。

IL-23/IL-17轴与银屑病

IL-23是由p40和p19亚单位组成的异二聚体，其中p40亚单位与IL-12共同拥有。IL-23R 由IL-12RB1和IL-23R构成，IL-12RB1与JAK家族成员的Tyk2结合，IL-23R与Jak2结合。 IL-17是具有细胞因子性质的分泌蛋白。该家族包括6个成员的配体(IL-17A~IL-17F)和5个 受体(IL-17RA~IL-17RD和SEF)。其中IL-17A和IL-17F的同源性最高，主要由Th17细胞分 泌。 树突细胞及其他抗原提呈细胞（APC）产生IL-23，诱导CD4+辅助性T淋巴细胞—— Th17细胞分化增殖，分化成熟的Th17细胞可分泌IL-17、IL-21、IL-22等多种Th17类细 胞因子，刺激角质形成细胞过度增殖或关节滑膜细胞的炎症反应。因此Th17细胞及IL23/IL-17轴在银屑病发病机制中可能处于关键环节，并成为新的治疗靶点。

Guselkumab在中度至重度斑块型银屑病中的长期疗效方面优于Secukinumab

Guselkumab是强生开发的全球首个被批准用于银屑病治疗的抗人白细胞介素-23（IL-23）的单克隆抗体，通过阻断 IL-23与细胞表面IL-23受体结合，破坏IL-23介导的信号传导、激活和细胞因子的级联反应，抑制IL-23生物活性，对斑 块状银屑病发挥疗效。2017年7月获美国FDA批准上市，目前，已获FDA批准治疗斑块状银屑病和银屑病关节炎。在中 国，古塞库单抗于2019年12月首次获批，用于治疗中度至重度斑块型银屑病成人患者。 NCT03090100试验是评估Guselkumab与Secukinumab在中度至重度斑块型银屑病患者中疗效的III期头对头临床试验， 结果表明Guselkumab在48周时PASI90改善情况优于Secukinumab。

Picankibart在长给药间隔下可显著改善中重度斑块型银屑病患者的皮损和生活质量

Picankibart（IBI112）是信达生物自主研发的重组抗白介素23p19亚基抗体注射液, 是具有自主知识产权的一种单克隆 抗体，特异性结合IL-23p19亚基。通过阻止IL-23与细胞表面受体结合，阻断IL-23受体介导信号通路发挥抗炎作用；目 前IBI112在中重度斑块型银屑病的II期研究正在进行中，银屑病II期临床研究已达到主要临床研究终点。 NCT05003531试验是评估Picankibart在不同剂量方案中治疗中度至重度斑块状银屑病患者的疗效和安全性，结果表明 picankibart 50～200mg每12周或8周给药均可显著改善中重度斑块型银屑病受试者的皮损和受试者的生活质量，展现 了长给药间隔下的显著疗效。

Ixekizumab在中度至重度斑块型银屑病中的起效速度与疗效优于Guselkumab

Ixekizumab是由礼来开发的一种靶向白细胞介素17A（IL-17A）的抑制剂，通过抑制IL-17受体介导的信号通路，抑 制促炎细胞因子和趋化因子的释放，从而缓解炎症性疾病。Ixekizumab最早于2016年3月获美国FDA批准上市，目前， 已获FDA批准治疗多种类型银屑病、强直性脊柱炎等等。在中国，依奇珠单抗于2019年9月首次获批，用于治疗中度 至重度斑块型银屑病成人患者。 NCT03573323试验是评估Ixekizumab与Guselkumab在中度至重度斑块型银屑病患者中疗效的III期头对头临床试验， 结果表明Ixekizumab在药物起效速度与疗效方面优于Guselkumab单抗。

Secukinumab在中重度斑块型银屑病患者中的皮肤改善方面优于Ustekinumab

Secukinumab是诺华研发的一种全人源抗IL-17A单克隆抗体，也是第一个获批的选择性靶向和抑制IL-17A生物学功能的 生物制剂，通过特异性结合并中和多种来源的IL-17A抑制其促炎作用、缓解症状，从而为自免疾病患者带来快速、安全且 持久的突破性治疗方案。2015年1月获美国FDA批准上市，目前，已获FDA批准治疗多种类型银屑病、强直性脊柱炎等等。 在中国，司库奇尤单抗于2019年4月首次获批，用于治疗中度至重度斑块型银屑病成人患者。 NCT02826603试验是评估Secukinumab与Ustekinumab在中度至重度斑块型银屑病患者中疗效的III期头对头临床试验， 结果表明Secukinumab在52周时斑块清除和患者生活质量改善情况优于Ustekinumab。

4、小分子靶向药物有望满足银屑病领域未被满足的需求

银屑病领域：小分子药物将成为生物制剂后的下一代疗法

系统治疗和生物制剂尚无法满足所有需求：两项大型调查研究表明，57%接受传统药物治疗的患者和45%接受生物制剂治疗的患者都存在停药问 题，原因主要在于药物安全性、耐受性、有效性不足，及治疗过程中的监测负担和药物注射等问题；研究中也指出，43%的银屑病患者饱受瘙痒 症状的困扰，且目前的治疗方案并无法满足其治疗需求。因此，广大银屑病患者亟需有效、安全、便捷且能有效改善瘙痒症状的新型治疗方法。

轻中度患者以及局部皮肤受累的患者急需有效、安全、便捷的疗法，以改善生活质量，生物制剂尚无法满足此类群体的治疗需求。

小分子抑制剂主要通过阻断细胞内信号转导通路而发挥作用，不良反应较少，其稳定的性能和方便的给药途径（口服或外用），使它在银屑病的治 疗中具有较好的的应用场景和补充治疗优势。

小分子抑制剂在体内发挥作用缺乏组织细胞特异性，希望可以通过提高作用靶点的选择性来克服对其他信号通路的抑制而引起的不良反应。随着对 银屑病发病机制的进一步深入研究，选择性更强、疗效更佳、价格更低的小分子抑制剂，能够为银屑病患者带来新的希望。

口服制剂的阿普米司特在银屑病长期管理中疗效优势明显

ESTEEM1与ESTEEM2两项关键临床三期研究，纳入1255例中重度银屑病患者，结果显示阿普米司特 应答迅速。与安慰剂组相比，第2-4周针对银屑病面积和严重程度指数（PASI）的应答率已出现曲线 分离，并持续改善；16周时约1/3患者达到PASI75，皮肤病生活质量指数（DLQI）的改善显著优于 安慰剂 。

疗效数据：ESTEEM1 研究结果显示，持续接受阿普米司特治疗52周，PASI评分较基线改善保持稳定 (81%-88%)，这些受试者中约 61% 在第52周时达到 PASI-75 应答；ESTEEM2 研究结果显示，持续 接受阿普米司特治疗的61例患者，80%在第52周出现PASI-50应答。

安全性：安全性数据显示，阿普米司特随访3年，没有报告严重的机会性感染、结核复发；阿普米司 特治疗依从性高，药物维持率达85.3%，严重不良事件（SAE）发生率低，仅6.3%的患者因治疗相关 不良事件停药，有助于长期维持疗效。

5、中国银屑病创新药市场机会

中国银屑病创新药市场机会

生物制剂疗效及安全性优异，可满足大部分临床需求，已推至中重度患者一线用药方案

生物制剂类：未来市场仍将以生物制剂为主，覆盖率约占80-90%。 对于中重度银屑病患者，IL-17药物优势在于起效速度快，IL-12/23药物的长期疗效（1-5年，PASI 90）会优于IL-17药物5-10个百分点；对于关节型银屑病患者， TNF-α抑制剂是首选，对关节痛症状的控制起效速度快，如果合并炎症性肠病、哮喘、湿疹等。则选用IL23药物。

靶向小分子口服类：从口服的便利角度考虑，JAK抑制剂会占据一定的小市场份额，但鉴于其黑框警告，实际用药还需谨慎；此外，虽然PDE4抑制剂口服便利，安全性较 好，但其临床疗效不如生物制剂。因此我们估计小分子药物未来约占10-20%市场份额。

传统治疗药物：甲氨蝶呤、环孢素安全性较差，会引起不可逆的肝硬化和肺纤维化，环孢素伤肾等，鉴于生物制剂较好的疗效与安全性，现实际临床已将生物制剂推进至 中重度银屑病患者一线用药方案。

（本文仅供参考，不代表我们的任何投资建议。如需使用相关信息，请参阅报告原文。）