2022年益方生物研究报告 聚焦小分子靶向药的创新研发企业

1.益方生物：聚焦小分子靶向药的创新研发企业

公司是一家立足中国具有全球视野的创新型药物研发企业，公司聚焦于肿 瘤、代谢疾病等重大疾病领域，关注患者基数较多、治疗需求尚未满足的 药物靶点，致力于研发具有自主知识产权的创新靶向药物。目前公司暂无 产品上市销售，尚未实现销售收入。

公司由王耀林等多位海归博士联合创办，核心研发团队平均拥有超过 20 年跨国制药公司主持新药研发和团队管理的丰富经验，公司自主研发了一 系列具有专利保护的创新型靶向药物，覆盖非小细胞肺癌、乳腺癌、结直 肠癌等肿瘤，以及高尿酸血症及痛风等代谢疾病。目前公司有 4 款已经处 于临床试验阶段的产品，分别是已与贝达药业达成合作的第三代 EGFR TKI 贝福替尼（商品名赛美纳），处于注册临床阶段的 KRAS G12C 靶点候 选药物 D-1553 和口服 SERD 候选药物 D-0502，以及处于临床 II 期的 URAT1 靶点候选药物 D-0120。此外，公司还有多款尚未披露靶点的候选 药物处于研发早期阶段。

2.IPO募集资金20.8亿元，将用于研发及总部基地建设

2022 年 7 月 25 日，公司在 A 股科创板 IPO，本次发行 1.15 亿股，占本次 发行后总股本的比例的 20%。发行价 18.82 元/股，募资总额 20.8 亿元， 扣除费用后募资净额为 19.8 亿元。 本次发行募集资金项目将投资于新药研发项目及总部基地建设。

其中，新药研发项目资金主要投资于目前公司管线内进展较快的 D-1553、 D-0502、D-0120 三个候选药物的后期临床试验，预计投资 19.0 亿元，具 体分产品每年计划投资额如下。总部基地建设项目位于上海市浦东新区张江创新药产业基地，总用地面积 2.6 万平方米，规划总建筑面积约 6.4 万平方米，包含 2 幢办公楼、1 幢综 合楼、1 幢支持临床前和临床产品开发的厂房，及 2 幢预留厂房，项目建 设总投资 5.1 亿元，建设期为 21 个月。

3.三代EGFR TKI贝福替尼获批在即，借力合作伙伴实现放量

贝福替尼是三代EGFR TKI，已与贝达药业达成授权合作

贝福替尼（BPI-D0316）是公司自主研发的第三代表皮生长因子受体酪氨 酸激酶抑制剂 （EGFR TKI），用于治疗 EGFR 突变阳性的非小细胞肺癌。 在获准开展 II 期临床后，公司于 2018 年 12 月与贝达药业就 BPI-D0316 产品在合作区域内（包括中国内地和香港、台湾地区）的研发和商业化达 成合作，公司和贝达药业在合作区域内共同拥有 BPI-D0316 的相关中国专 利及专利申请权，贝达药业在合作区域内针对应用领域进行研究、开发、 商业化、制造、使用、市场推广以及销售 BPI-D0316 及产品。预计该产品 获批上市后，公司将获得里程碑款与销售提成的收入。

EGFR是一组具有酪氨酸激酶（TK）活性的表皮生长因子家族的细胞表面受体，与特异性配体如表皮生长因子（EGF）和转化生长因子α（TGF-α）等生长因子结合后形成同源二聚体，导致酪氨酸激酶激活及受体自动磷酸化，从而激活下游一系列信号传导通路（包括PI3K、RAS、JAK等），产生细胞增殖效应。EGFR基因的突变会导致细胞过度增殖，形成肿瘤。EGFR抑制剂可通过竞争性结合EGFR，从而阻断下游的信号通路，抑制 肿瘤细胞增殖。中国非小细胞肺癌患者中约 40%-50%携带 EGFR 敏感突变，EGFR 现已 经成为非小细胞肺癌治疗的主要靶点之一。

贝福替尼二线适应症即将获批，具有更长PFS及更优脑转移疗效

目前国内已经有一至三代 EGFR TKI 获批上市，针对非小细胞肺癌，多个 药物已经获批了二线治疗、一线治疗、术后辅助治疗的多项适应症。与奥希替尼相比，贝福替尼引入了三氟乙基基团，一方面增加了亲和力， 另一方面具有更强的亲脂性因而能更容易通过血脑屏障，此外还避免了毒 性代谢产物 AZD5104 的产生。 针对非小细胞肺癌二线适应症，贝福替尼已完成了针对既往使用 EGFR 抑 制剂耐药后产生 T790M 突变的晚期非小细胞肺癌（即二线治疗）的 II 期 注册临床试验 IBIO-102 试验。

IBIO-102 试验共有 290 例受试者纳入研究，研究结果显示，截至 2020 年 10 月 18 日，BPI-D0316 产品 75-100mg 治疗既往使用 EGFR 抑制剂耐药 后产生 T790M 突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者，经独立评审委 员会评估的客观缓解率（ORR）为 64.8%，疾病控制率（DCR）为 95.2%。 颅内客观缓解率（iORR）为 52.9%，颅内疾病控制率（iDCR）为 97.1%， 提示 BPI-D0316 对颅内病灶同样具有较好的疗效。截至 2021 年 8 月，贝 福替尼的 ORR 为 67.6%，DCR 为 94.8%，中位无进展生存期（mPFS）为 16.6 个月，比其他已上市的三代 EGFR TKI 更长；针对脑转移患者， ORR 为 55.9%，DCR 为 97.1%，mPFS 尚未达到，同样提示疗效可能优 于其他已上市的三代 EGFR TKI。

基于这项临床试验，贝福替尼二线适应症的新药上市申请已于 2021 年 3 月获得国家药品监督管理局受理，目前正在审评中，2023 年有望获得上市 批准。 此外，贝福替尼针对非小细胞肺癌一线治疗的 II/III 期注册临床试验 IBIO103 试验正在进行中。这是一项多中心、随机、开放、平行对照的 II/III 期 临床试验，在既往未经治疗的 EGFR 敏感突变局部晚期或转移性非小细胞 肺癌患者中，评估 BPI-D0316 对比埃克替尼作为一线治疗药物的疗效和安 全性。该研究共纳入 362 名患者，贝福替尼组患者采用 75-100 mg 剂量调 整给药方案，每天 1 次，埃克替尼组患者给予每天 3 次的 125 mg 剂量。 给药周期为 21 天，用药直至患者出现疾病进展。

2022 年 12 月，该项注册临床的最新数据发布，在 2022 年 7 月 30 日数据 截止时，贝福替尼组和埃克替尼组的中位随访时间分别为 20.7 个月和 19.4 个月。IRC 评估的中位 PFS 分别为 22.1 个月（17.9-NE）和 13.8 个月 （12.4-15.2）（HR 0.49; 95%CI 0.36-0.68; P＜0.0001）。与埃克替尼相比， 贝福替尼将疾病进展或死亡的风险降低了 51%。从 PFS 数据来看，贝福 替尼的疗效可能优于其它已上市的三代 EGFR TKI。

合作伙伴贝达药业的埃克替尼是一代 EGFR 产品，2011 年获批上市，已经 积累了 10 年在肺癌及 EGFR 领域的销售推广经验。2020 年埃克替尼实现 销售收入 18.13 亿元，约占一代 EGFR 市场销售额的 54%。截至 2021 年， 埃克替尼累计销售超过 100 亿元。基于贝福替尼的疗效数据优势和贝达药 业的丰富销售经验，贝福替尼有望在获批后实现放量。基于公司与贝达药 业的合作条款，公司将获得总计 2.3 亿元的首付款和研发里程碑款，以及2.5 亿元的销售里程碑款和约定比例的销售提成。目前公司已经确认的里程 碑收入共计 5530 万元，尚未确认的研发里程碑款共计 1.8 亿元，尚未确认 销售里程碑款共计 2.5 亿元。

贝福替尼销售预测

2021 年中国约有 80 万非小细胞肺癌患者，假设保持每年 2.8%-3%的增长。 其中约有 60%的患者为晚期/复发患者，假设 EGFR 突变比例保持为 50%， 假设 EGFR 检测比例从目前约 80%上升到 90%，则适用 EGFR TKI 的患 者人数将从 2021 年的 20 万人左右，上升到 2031 年的接近 30 万人。 假设 85%的患者在一线就适用 EGFR TKI，随着三代药物的一线适应症陆 续获批并进入医保，预计一线使用三代药物的患者比例将快速上升，假设 从 2021 年的 30%左右上升到 2031 年的 70%左右。一线未使用三代 EGFR 的患者，可以在二线使用，这部分患者约从 2021 年的 4 万人左右 下降到 2031 年的 2.6 万人左右。

贝福替尼二线适应症预计 2023 年获批，假设上市成功率为 90%。贝福替 尼一线适应症预计 2023 年获批上市，假设上市成功率为 80%。考虑到贝 达药业在肺癌和 EGFR 领域深耕多年，具有一代 EGFR 产品埃克替尼的成 功经验，贝福替尼作为第四个上市的三代 EGFR 产品，假设贝福替尼在二 线和一线适应症的市场份额峰值为 15%。在进入医保前，考虑到同靶点竞 品已经进入医保，贝福替尼市场份额假设仅为 0.2%，进入医保后第一年迅 速放量至 4%的市场份额。考虑到三代 EGFR 适应症扩展潜力较大，未来 可能还有辅助、新辅助等适应症逐渐上市，假设贝福替尼在上市后第八年 达到 15%的市场份额峰值。

贝福替尼定价参考同靶点药品定价。阿美替尼上市当年进入医保前，月治 疗费用为 5.88 万元，二线适应症进入医保后目前月治疗费用为 1.06 万元， 预计一线适应症进入医保会进一步降价。伏美替尼上市当年进入医保前， 月治疗费用为 3.43 万元，二线适应症进入医保后月治疗费用为 7080 元， 预计一线适应症进入医保会进一步降价。进口药物奥希替尼的一线适应症 进入医保后的月治疗费用为 5580 元。因此，贝福替尼 2023 年上市当年的 价格参考已上市的国产三代 EGFR 上市当年的定价，假设为 3 万元每月。 假设贝福替尼在 2023 年上半年获批，能够参加 2023 年底医保谈判，预计 2024 年二线和一线适应症同时进入医保，医保后价格参考奥希替尼目前 5580 的一线适应症医保后价格，假设贝福替尼进入医保后价格降至 5000 元每月，降价 83%，两年后医保续约再降价 20%。

基于公司与贝达药业的合作，预计将于 2022 年至 2025 年陆续确认剩余的 1.8 亿元研发里程碑款和 2.5 亿元销售里程碑款，假设公司将获得 12%-18% 的销售提成。基于以上假设，预计贝福替尼在 2031 年的销售峰值为 36 亿元，风险调整 后销售峰值为 29 亿元，公司将获得的销售提成峰值为 2031 年的 5.1 亿元。

4.D-1553有望成果国内第一个获批的KRAS G12C抑制剂

KRAS G12C突变广泛存在于多种癌症

D-1553 是公司自主研发的一款 KRAS G12C 抑制剂，用于治疗带有 KRAS G12C 突变的非小细胞肺癌、结直肠癌等多种癌症。 KRAS 基因负责编码并合成 KRAS 蛋白，该蛋白负责将细胞外的信号传导 至细胞核并导致细胞的生存、增殖和分化；当 KRAS 突变阳性导致蛋白持 续被激活，其中活化后的 KRAS 可激活下游通路，促使细胞不断增殖，形 成肿瘤。KRAS 抑制剂通过阻止 KRAS 的活化来切断下游信号通路，从而 抑制细胞增殖。

KRAS 突变阳性广泛存在于多个高致死率癌种中，约有 30%的非小细胞肺 癌患者，约有 40%-50%的结直肠癌患者及 80%-90%的胰腺癌患者存在 KRAS 突变阳性。G12C 是 KRAS 最常见的突变之一，根据一项在新英格 兰医学杂志上发表的跨种族研究分析显示，KRAS G12C 突变发生在约 14% 的非小细胞肺癌，约 4%的结直肠癌以及约 3%的胰腺癌患者中；在中国人 群中，KRAS G12C 突变发生在约 4.3%的肺癌，约 2.5%的结直肠癌患者 以及约 2.3%的胆管癌患者中，以此计算中国 KRAS G12C 突变癌种的发 病人数约为 4.5 万人。

D-1553获批开展关键单臂II期临床，并纳入突破性治疗品种

临床前研究显示，在 NCI-H358（非小细胞肺癌）、SW837（结直肠癌）和 MIA PaCa-2（胰腺癌）小鼠异种肿瘤移植模型中单药和联合用药均产生很 强的抗肿瘤作用，甚至观察到肿瘤消退直至无法测量；抗肿瘤活性优于相 同剂量下的 KRAS G12C 同类型产品 AMG510。同时，D-1553 生物利用 度较高，血浆蛋白结合率低，与同类在研产品相比，预计在同样剂量下 D1553 的人体血液中游离药物暴露量更高。

D-1553 在美国、澳大利亚、中国、韩国、中国台湾等多个国家及地区开展 了国际多中心 I/II 期临床试验。其中，I 期临床试验的主要目的是在携带 KRAS G12C 突变的晚期或转移性实体瘤受试者中评估 D-1553 单药以及与 标准免疫治疗/化疗或靶向治疗联合使用的安全性和耐受性，确定最大耐受 剂量和 II 期推荐剂量，并评估其药代动力学特性和抗肿瘤活性。初步临床 数据显示，D-1553 在所有爬坡剂量中安全性耐受性良好，没有剂量限制性 毒性，口服后吸收良好，血药浓度达到有效暴露量，在 KRAS G12C 突变 阳性的肿瘤患者中观察到经影像学检查确认的客观缓解。

2021 年 10 月 29 日，安全审查委员会审查已有的 I 期临床试验数据后， 批准 D-1553 按照 II 期推荐剂量进入 II 期临床试验。D-1553 的国际多中心 II 期临床试验是一项平行、开放、多中心的临床研究，主要目的是在携带 KRAS G12C 突变的晚期或转移性实体瘤受试者中评估 D-1553 单药以及 与免疫治疗/化疗或靶向治疗联合使用的抗肿瘤作用，次要目的是评估 D1553 在携带 KRAS G12C 突变的晚期或转移性实体瘤受试者中的安全性 和耐受性。 2022 年 5 月，D-1553 在中国的单药治疗 KRAS G12C 突变阳性非小细胞 肺癌患者的关键单臂 II 期临床试验已获得 CDE 同意。2022 年 6 月，D1553 被 CDE 纳入突破性治疗品种名单。

D-1553研发进度居于前列，有望成为国内第一个获批的KRAS抑制剂

KRAS 药物研发难度大，曾经被称作“不能成药的靶点”。在全球范围内， KRAS G12C 创新药物仅有安进的 Sotorasib（AMG510）于 2021 年 5 月 获美国 FDA 有条件批准使用上市，用于治疗既往至少接受过一次系统治疗 的携带 KRAS-G12C 突变局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。 全球范围内，还有 Mirati Therapeutics 公司的 Adagrasib 和诺华的 JDQ443 已经处于临床 III期，公司的 D-1553 目前处于第二梯队。

国内尚未有 KRAS G12C 抑制剂获批上市，因此也暂无针对 KRAS 突变的 肿瘤患者的标准疗法。目前多款 KRAS G12C 抑制剂在国内市场处于不同 的临床试验阶段，D-1553 产品是国内首个自主研发并进入临床试验阶段的 KRAS G12C 抑制剂，目前处于临床 II期，并且已经获得 CDE 同意，可以 凭借这项关键 II 期临床数据申报上市，因此在研发进度上与目前在国内处 于临床 III 期的 Adagrasib 同处于第一梯队，如果研发推进顺利，D-1553 有望成为国内第一个获批上市的 KRAS G12C 抑制剂。

D-1553销售预测

国内每年新发的 KRAS G12C 突变的各类肿瘤患者约 4.5 万人，预计随着 KRAS 药物的研发进展，KRAS 检测率将快速提升，适应于 KRAS G12C 药物的患者数量将快速增长。此外，其他靶向药物耐药之后，KRAS 药物 也有可能成为新的选择。

目前 D-1553 在国内已经获得关键单臂 II期临床试验的批准，预计 2023 年 完成临床试验并提交上市申请，2024 年获批上市，上市成功率为 70%。 D-1553 有望成为国内首个上市的 KRAS 药物，预计市场份额将快速提升， 进入医保五年后，在 2029 年达到 25%的峰值。考虑到 KRAS 药物的稀缺性，预计 D-1553 在上市当年的年治疗费用为 3 万元一个月，在第二年进入医保后降价到 0.9 万元一个月，并在两年后医 保续约时再度降价 15%。参考安进 KRAS G12C 抑制剂 AMG510 治疗 KRAS G12C 突变的非小细 胞肺癌患者的 PFS 为 6.8 个月，假设 D-1553 的平均用药时长也为 6.8 个 月。假设 D-1553 在海外市场的上市时间为 2025 年，销售收入为国内前一年销 售收入的 80%，海外上市成功率为 60%。  基于以上关键假设，D-1553 在 2031 年的销售额峰值将达到 11 亿元。

6.口服SERD靶向药D-0502研发进展靠前，具有安全性优势

D-0502是治疗ER阳性HER2阴性乳腺癌的口服SERD靶向药

D-0502 是公司自主研发的口服选择性雌激素受体降解剂（SERD），用于 治疗雌激素受体（ER）阳性、人表皮生长因子受体 2（HER2）阴性的乳 腺癌。该产品正在中国和美国同步开展国际多中心临床试验，并已于 2021 年 10 月获得 CDE 同意开展注册性 III 期临床试验。 乳腺癌是全球女性中发病率与死亡率最高的癌症类型，根据中国国家癌症 中心发布的数据，中国每年新发乳腺癌患者从 2016 年的 31 万人增长到 2020 年的 34 万人。 根据人表皮生长因子受体 2（HER2）、雌激素受体（ER）、孕激素受体 （PR）的表达情况，可以将乳腺癌分为 HER2 阳性乳腺癌，三阴性乳腺癌， 和 ER 阳性 HER2 阴性（Luminal A/B 型）乳腺癌。其中，ER 阳性 HER2 阴性约占 75%。

SERD 靶向药是 ER 阳性、HER2 阴性乳腺癌患者的主要治疗方案。雌激 素与其受体（ER）结合后，受体经历构象变化，形成二聚体；二聚体能够 进入细胞核，并与靶基因启动子中的雌激素应答元件（ERE）结合从而启 动基因转录，并促进细胞增殖。SERD 可以与雌激素竞争结合雌激素受体 （ER），一方面通过阻止 ER 二聚体阻断和靶基因 ERE 结合；另一方面 SERD 和 ER 结合形成的不同的二聚体构象，从而被细胞内蛋白降解系统 的泛素酶识别，加速 ER 蛋白的降解，降低了细胞内 ER 的浓度。

D-0502有效性安全性良好，已获批开展III期注册临床

临床前研究显示，D-0502 可引起乳腺癌细胞中雌激素受体（ER）的降解， 能强效抑制 ER 阳性乳腺癌细胞的增殖。在人乳腺癌细胞系（MCF-7）的 体内肿瘤模型中可以发现，D-0502 对 ER 阳性的乳腺癌具有高效抑制作用， 且呈现出对剂量依赖的抗肿瘤活性。在剂量仅为 1mg/kg 时，MCF-7 肿瘤 模型中已显示出肿瘤消退效果。D-0502 对 ESR1 突变的 ER 蛋白的降解效 果，也在 ESR1 突变的人源肿瘤异种移植（PDX）模型中得到证实，在单 药和与 CDK4/6 抑制剂哌柏西利联用均展现出优秀的抗肿瘤效果。

D-0502 在中国和美国同步进行一项 D0502 单药以及 D-0502 与哌柏西利 联合用药的开放性 I 期临床试验。该项临床研究分为 2 个部分，Ia 期试验 是单药剂量递增试验，目前已经完成，在剂量递增期的各剂量水平上未观 察到剂量限制性毒性。Ib 期试验包括在中国和美国进行的剂量扩展及联合 用药试验。截至 2020 年 9 月的初步数据显示，D-0502 单药及联用哌柏西 利组的缓解率较好，在单药及联用试验中已观测到肿瘤部分缓解（PR）和 完全缓解（CR）病例，D-0502 与哌柏西利联用未出现影响药代动力学 （PK）特性的药物相互作用。

安全性方面，截至 2020 年 9 月，I 期临床数据显示 D-0502 单药或与 CDK4/6 抑制剂哌柏西利联用，安全性良好。已经接受单药与 CDK4/6 抑 制剂哌柏西利联用治疗的患者均未出现剂量限制性不良反应，未出现严重 的血液毒性。不良反应率超过 30%的情况仅有恶心、腹泻及乏力，3 级不 良反应的概率均低于 6%且未有 4 级不良反应的案例。没有出现同类在研 产品产生的视力障碍和心跳过缓的副作用，也没有骨髓抑制作用，展现出 良好的安全性。

2021 年 8 月，根据 D-0502 已获得的临床试验数据，公司向 CDE 申请沟 通 D-0502 的注册性 III 期临床研究相关问题。2021 年 10 月，公司收到 CDE 的书面反馈意见，同意开展在 ER 阳性 HER2 阴性乳腺癌病人中与标 准治疗进行头对头的注册性 III 期临床试验。该项临床试验的主要研究终点 为基于独立疗效影像评估委员会评估的无进展生存期（PFS）。次要终点包 括总体缓解率（ORR）、临床受益率（CBR）、疾病控制率（DCR）、缓解 持续时间（DOR）和总生存期（OS）。

SERD药物已被指南推荐，口服SERD有望成为更优选择

根据 2022 年 CSCO 乳腺癌诊疗指南，针对 ER 阳性的晚期乳腺癌治疗的 主要包括芳香化酶抑制剂（AI，包括阿那曲唑、来曲唑、依西美坦等药物）、 选择性 ER 受体降解剂（SERD，包括氟维司群）、CDK4/6 抑制剂（包括 哌柏西利、阿贝西利、达尔西利）等药物种类。由阿斯利康原研的氟维司 群是目前全球范围内唯一获批上市的 SERD 靶向药，于 2002 年在美国获 批，2010 年在中国获批，目前其单药和联合 CDK4/6 已经被推荐用于多种 ER 阳性晚期乳腺癌患者人群。

D-0502销售预测

2020 年中国乳腺癌新发患者人数为 34 万，预计保持 1%-1.5%的增长率。 其中约 35%的患者发展为复发或转移性乳腺癌，其中约 75%为 ER 阳性 HER2 阴性患者，适用于 SERD 类药物治疗。  这些患者中，目前绝大部分患者在一线使用 AI 和 CDK4/6 类药物治疗，预 计随着口服 SERD 药物的研发进展，尤其是 SERD 联用 CDK4/6 的研发进 展，到 2030 年约有 50%的患者在一线使用含有 SERD 药物的治疗方案。 在一线未使用 SERD 药物的患者中，假设 50%的患者会在二线使用 SERD 药物。

目前 D-0502 单药作为二线疗法已经获得 III 期临床的批准，预计 2024 年 完成 III 期临床试验，2025 年获批二线适应症，上市成功率为 70%。D-0502 联用 CDK4/6 目前处于临床 I 期阶段，保守估计 2027 年获批一线适 应症，上市成功率为 50%。 目前 D-0502的 PFS 数据尚不成熟，参考 2019 年 ASCO 大会上披露的氟 维司群联合 CDK4/6 的一线治疗 PFS 为 33.6 个月，氟维司群二线单药治 疗 PFS 为 9 个月，假设 D-0502 的 PFS 与之类似，及一线用药时长为 33.6 个月，二线用药时长为 9 个月。

氟维司群在国内已经纳入医保，年治疗费用约为 5.1 万元，假设 D-0502 上市当年的年治疗费用为 12 万元（月治疗费用 1 万元），首次进入医保后 年治疗费用降为 6 万（月治疗费用 5000 元），一线适应症进入医保后年治 疗费用降为 5.1 万元（月治疗费用 4250 元）。 考虑到 D-0502 在国内的研发进度靠前，假设二线适应症的和一线适应症 均在上市后五年达到 15%的市场份额峰值。 假设 D-0502 在海外市场的获批上市时间比国内获批晚一年，假设海外销 售收入为国内前一年销售收入的 80%，假设海外上市成功率为 50%。 基于以上假设，D-0502 在 2031 年的销售峰值将达到 12.6 亿元。

7.URAT1抑制剂D-0120疗效数据优异，进军痛风市场

D-0120是针对痛风及高尿酸血症的URAT1抑制剂

高尿酸血症是由于嘌呤代谢紊乱引起的代谢异常综合征。血尿酸超过其在 血液或组织液中的饱和度可在关节局部形成尿酸钠晶体并沉积，而诱发局 部炎症反应和组织破坏，即痛风；可在肾脏沉积引发急性肾病、慢性间质 性肾炎或肾结石，称之为尿酸性肾病。许多证据表明，高尿酸血症和痛风 是慢性肾病、高血压、心脑血管疾病及糖尿病等疾病的独立危险因素，是 过早死亡的独立预测因子。高尿酸血症及痛风的临床表现具有显著的异质 性，常见症状是关节肿胀、疼痛，从脚部开始，再到手指关节或手腕等部 位，随着病情加重，疼痛可遍布全身。根据弗若斯特沙利文数据显示， 2020 年，全球高尿酸血症及痛风患病人数为 9.3 亿人，中国高尿酸血症及 痛风患病人数为 1.7 亿人。

尿酸在人体内的代谢水平与肾脏尿酸盐重吸收转运蛋白有关。尿酸盐重吸 收转运蛋白包括尿酸盐转运体 1（URAT1）等。URAT1 位于近曲小管的管 腔膜上，负责将尿酸盐从小管液（尿液）中重吸收到近曲小管细胞。 URAT1 抑制剂可以通过抑制尿酸盐的重吸收，从而促进尿酸从体内的排泄 并降低血尿酸水平。D-0120 是公司自主研发的新型 URAT1 抑制剂，用于治疗高尿酸血症及痛 风，目前已在中国和美国进行了多个临床试验，并在中国进入临床 II 期试 验。

现有临床数据显示D-0120降尿酸效果优良，安全性耐受性良好

在体外 URAT1 过表达 CHO 细胞模型的结果显示， D-0120 和阿斯利康在 研的新一代 URAT1 抑制剂维立诺雷（Verinurad）的体外抑制效力相似， 强于苯溴马隆。体外安全药理学研究的结果显示，D-0120 对除 URAT1 以 外的其他常见药理靶标无结合或显著抑制作用，提示了高度的选择性和良 好的安全性。 目前，D-0120 已在中美两国开展多项临床试验。  在美国，D-0120 完成了单剂量和多剂量的健康受试者 I 期临床试验，结果 表明 D-0210 单药及联用非布司他的有效性较好，安全性、耐受性良好。 美国多剂量 I 期临床试验显示，D-0120 单药使用，健康志愿者平均血尿酸 最高降幅达到 50% - 69%；使用较低剂量的 D-0120 与非布司他联用，健 康志愿者平均血尿酸最高降幅近 70%。

中国 IIa 期临床试验验是一项随机、双盲、安慰剂对照、多次给药、多剂量 爬坡的研究，主要目的是评估 D-0120 片多次给药剂量递增在高尿酸血症 患者（痛风或无症状）中的安全性和耐受性。IIa 期临床试验的初步分析结果，D-0120 在高尿酸血症患者中安全性耐受性良好，大多数与研究药物相 关的不良事件为 1、2 级，没有因不良反应导致的停药或死亡。D-0120 在 目标剂量下患者的血尿酸达标率 80%，显示出了优良的降尿酸效果。

现有药物普遍存在安全性问题，D-0120研发进度处于前列

目前慢性高尿酸血症及痛风主要的两种治疗手段为抑制尿酸的生成和促进 尿酸排泄。一线治疗药物包括黄嘌呤氧化酶抑制剂（XOI）与 URAT1 抑制 剂，但均存在安全性问题。 10%的高尿酸血症是因尿酸的过度生成而导致。黄嘌呤氧化酶抑制剂 通过抑制尿酸的生成起到降尿酸的作用，主要包括别嘌呤醇和非布司 他。但约有 0.4%的别嘌醇新使用者中能够观察到与药物相关的皮肤严 重不良反应，其中超敏综合征严重者可导致死亡；非布司他则存在心 血管风险，大约 30%的痛风患者因潜在心血管疾病风险无法服用非布 司他。此外，还有约 20%-30%的高尿酸血症及痛风患者服用黄嘌呤氧 化酶抑制剂后无响应。

90%的高尿酸血症都是由肾脏尿酸排出缺陷造成的。URAT1 抑制剂通 过促进尿酸的排出起到降尿酸的作用，目前在全球范围内获批使用的 URAT1 抑制剂主要包括苯溴马隆、丙磺舒、雷西纳德和 Dotinurad， 国内主流的 URAT1 抑制剂为苯溴马隆。苯溴马隆在美国未获 FDA 批 准上市，在欧洲上市后因肝脏毒性被撤市；丙磺舒在患者服用初期会 显著肾脏中尿酸含量，增加肾结石和其他肾脏疾病的风险；雷西纳德 2015 年 FDA 获批上市后由于肾脏毒性被黑框警告，并于 2019 年撤市； Dotinurad 仅在日本上市，在欧美市场和中国暂未获批上市。《中国高尿酸血症与痛风诊疗指南》推荐使用 URAT1 抑制剂苯溴马隆作 为高尿酸血症与痛风降尿酸治疗的一线用药（1B 级推荐），但建议在使用 过程中密切监测肝功能，在合并慢性肝病的患者中，应谨慎使用苯溴马隆。

D-0120销售预测

痛风适应症关键假设：中国痛风患者约为 1.7 亿，预计随着生活方式与饮 食习惯的改变，中国的痛风患者将进一步增长。假设长期痛风患者比例约 为 15%，诊断率 60%-70%，药物治疗率 40%-50%，则使用药物治疗的长 期痛风患者约为 628 万-1308 万人。假设适用于 URAT1 类药物治疗的患者 比例为 50%，用药时长为每天用药，用药依从性为 50%-60%。高尿酸血症适应症关键假设：预计中国高尿酸血症患者约 1.3 亿，并保持 增长，其中非痛风患者的比例为 75%-80%，诊断率为 40%-50%，药物治 疗率为 30%-40%，则使用药物治疗的高尿酸患者约为 2631 万人-5253 万 人。假设适用于 URAT1 类药物治疗的患者比例为 35%，用药时长为 3 个 月，用药依从性为 50%-60%。

D-0120 目前处于中国临床 II 期，假设 2023 年完成 II 期临床，2024 年完 成 III 期临床，2025 年提交上市申请，2026 年获得上市批准。假设 D0120 上市时每日日治疗费用为 15 元，上市第二年进入医保，医保后每日 治疗费用为 10 元，两年后医保续约再降价 15%。上市 5 年后 D-0120 的市 场份额在 2031 年达到 12%，国内上市成功率为 50%。

8.盈利预测

考虑到公司尚未有产品上市销售，大部分产品处于临床研发阶段，我们采 用 DCF 估值法对公司进行估值。公司贝福替尼的对外许可收入为纯收入，公司没有生产及销售费用发生， 因此 2023 年公司仅有贝福替尼上市的阶段毛利为 100%。2024 年以后， 公司管线产品陆续上市销售，均为创新药，具有一定的定价空间。公司产 品上市后第二年进入医保，价格下降 35%-70%（医保后价格参考同类药品 进入医保后价格），且进入医保两年后进行医保续约，价格再次下降 15%， 之后保持稳定。公司产品均为小分子药物，假设生产成本保持不变，因此 每个产品毛利均随价格下降而下降。随着后续产品的毛利下降以及销售占 比逐渐提升，公司整体毛利从 2024 年的 99%左右下降至 2031 年的 92%。

产品上市后，假设每个产品的销售费用率逐渐从上市当年的 100%下降到 上市第七年的 32%，并保持 32%的水平，整体公司的销售费用率随着产品 陆续上市并进入稳定期而逐年下降，在 2031 年下降至 30%。  假设公司的研发费用逐年上升，但研发费用率随着收入的增长逐渐降低， 到 2031 年研发费用上升至 11.5 亿元，研发费用率降至 20%。 假设公司的管理费用逐年上升，管理费用率随着收入的增长逐渐降低，到 2025 年降至 10%的水平并保持稳定。

（本文仅供参考，不代表我们的任何投资建议。如需使用相关信息，请参阅报告原文。）