2024年益方生物研究报告：专注小分子靶向药，代谢和自免管线收获期临近

一、 专注小分子靶向药，核心管线覆盖肿瘤、代谢及自免

(一)深耕小分子药物研发，肺癌领域成功推出 2 款商业化产品

益方生物是国内小分子药物研发的领军企业，2 款肺癌靶向药已实现商业化，3 款核心产品 处于临床后期。益方生物是一家立足中国具有全球视野的创新型药物研发企业，聚焦于肿瘤、代 谢、自免等疾病领域。公司于 2013 年 1 月成立，2022 年 7 月在科创板上市。截止目前，公司肺 癌领域已有两款产品获批上市，分别为第三代 EGFR TKI 抑制剂贝福替尼，以及 KRAS G12C 抑 制剂格索雷塞。此外，公司的口服 SERD 产品 D-0502 处于临床 3 期阶段，用于痛风治疗的 URAT1 抑制剂 D-0120 和银屑病治疗的 TYK2 抑制剂 D-2570 处于临床 2 期阶段。

公司核心管理人员拥有丰富的新药研发和团队管理经验。王耀林博士是公司联合创始人，董 事长及总经理，王博士在跨国制药公司工作了近二十年，先后任职先灵葆雅主任科学家、美国默 沙东主任科学家。江岳恒博士是公司副总经理、董事会秘书，江博士在先灵葆雅和默沙东跨国制 药公司工作了近十五年，从事小分子新药研究。公司副总经理代星博士，具有超过十年的制药公 司主持新药研发项目和团队管理的经验。历任美国先灵保雅资深科学家、美国默沙东项目主管。 张灵博士全面负责公司临床项目的实施推进。张博士拥有超过二十年的临床研究经验，在多家跨 国企业担任临床高管，参与设计包括 Keytruda 黑色素瘤的临床试验。

益方生物前五大股东持股比例为 37%。截止 2024 年 9 月 30 日，公司第一大股东香港益方持 股比例为 19.13%，礼来亚洲旗下 LAV Apex 和 LAV Alpha 合计持股 6.27%，香港雅创（ABA-Bio） 持股比例为 5.71%，YUEHENG JIANG 持股比例为 4.65%，XING DAI 持股比例为 3.55%，奥博资 本持股比例为 3.46%，高瓴旗下的 HH SPR-XIV 持股比例为 3.43%。

(二)研发持续高投入，研发人员高占比

公司营收主要来自技术授权和技术合作，目前在手现金 16 亿元。2023/2024Q3，公司实现营 业收入 1.86/0.19 亿元，主要来自技术授权及技术合作收入。2024 年前三季度，公司归母净利润为 -3.05 亿元，扣非归母净利润为 3.13 亿元。截止 2024 年 9 月 30 日，公司在手现金 16.24 亿元，其 中货币资金 15.23 亿元，交易性金融资产 1.01 亿元。 研发费用和管理费用相对稳定。2022/2023/2024Q3，公司研发费用分别为 4.62/4.43/2.96 亿元， 研发投入略微下降，和 2 款靶向药（贝福替尼和格索雷塞）已上市以及公司较高的立项门槛有关。 截止 2024 年 6 月 30 日，公司研发人员 172 名，占公司总人数比例为 91%。公司管理费用分别为 0.58/0.61/0.43 亿元，保持在相对稳定的水平。

(三)5 款核心产品，聚焦肿瘤、代谢及自免

公司拥有 5 款核心产品，覆盖肿瘤、代谢和自免三大领域。公司基于出众和丰富的药品开发 实力和经验，自主研发了一系列具有专利保护的创新型靶向药物，覆盖非小细胞肺癌、乳腺癌、 结直肠癌等实体瘤，以及高尿酸血症、痛风及银屑病等代谢和自身免疫性疾病。截止目前，肺癌 领域贝福替尼和格索雷塞（KRAS G12C）已经获批上市，乳腺癌领域 D-0502（口服 SERD）目前 国内 3 期临床顺利推进，代谢领域 D-0120（UTRA1）分别在中国和美国开展痛风治疗的 2b 临床， 自免领域 D-2570（TYK2）用于银屑病的 2b 期临床已完成顶线数据读出。

二、 肺癌：贝福替尼和格索雷塞均已商业化，持续拓展新适应症

(一)中国 EGFR 突变肺癌患者基数庞大，产品竞争激烈

中国每年新发 EGFRm NSCLC 患者约 45 万例。NSCLC 是最常见的肺癌类型，约占所有肺 癌分型中的 85%。NSCLC 存在 EGFR、ALK、ROS 等多种类型突变，亚洲人群 EGFR 突变占比最 高。流行病学研究表明，EGFR 突变阳性率在东亚人群中约为 50%，在高加索人群中约为 10%。 根据 WHO，中国 2022 年新发肺癌患者约 106 万例，预计年新发 EGFR 突变患者为 45 万例。

EGFR-TKIs 是 EGFRm NSCLC 的标准疗法，首款上市的第三代产品奥希替尼 2023 年全球 销售 58 亿美金。对于伴有 EGFRm 的晚期 NSCLC 患者，一线标准疗法为 EGFR-TKIs，包括第一 代 EGFR-TKIs（吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼）、第二代 EGFR-TKIs（阿法替尼和达可替尼） 和第三代 EGFR-TKIs（奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼和贝福替尼）。EGFR T790M 基因突变是 引起 EGFR 抑制剂耐药的重要机制。若使用第一二代 EGFR 抑制剂进行一线治疗，有约 50%-60% 的患者会在治疗后出现 EGFR T790M 基因突变导致治疗失败，这部分患者推荐继续使用第三代 EGFR 抑制剂进行二线治疗。阿斯利康的奥希替尼是全球首款获批上市的第三代 EGFR-TKI 抑制 剂，2023 年奥希替尼销售额达 58 亿美元。 国内三代 EGFR-TKIs 竞争激烈，已有 6 款产品获批上市。截止目前，国内已有 6 款第三代 EGFR-TKIs 实现商业化，均被批准用于 EGFR 敏感突变 NSCLC 的一线及二线治疗。在国产第三 代 EGFR-TKIs 中，2023 年艾力斯的伏美替尼销售额为 19.72 亿元。随着新产品的获批上市，以及 2024 年医保谈判的落地，国内第三代 EGFR-TKIs 的竞争将更加激烈。

(二)贝福替尼：疗效数据优秀，大中华区权益授予贝达药业

贝福替尼是公司自主研发的第三代 EGFR-TKI，一线及二线适应症已获批，正在拓展术后辅 助和一线联合用药的适应症。贝福替尼是公司自主研发的第三代 EGFR-TKI，用于 EGFm NSCLC 的二线、一线治疗适应症分别于 2023 年 5 月、2023 年 10 月获 NMPA 批准上市，并且是 CSCO 指 南的推荐疗法。2023 年 12 月，贝福替尼的二线治疗进入《国家医保目录》。在适应症拓展方面， 贝福替尼积极推进单药用于 EGFRm 的 IB-IIIB 期 NSCLC 术后辅助治疗的 3 期临床，以及于联合 贝达 MCLA-1（EGFR/c-Met 双抗）一线治疗的 1 期临床。 贝福替尼疗效优异，一线 mPFS 为 22.1 个月，二线 mPFS 为 16.6 个月，均高于竞品。2023 年 6 月，基于 2 期注册临床，贝福替尼获批用于 2L EGFRm NSCLC（mPFS 16.6 个月），并进入 2023 年国家医保目录。2023 年 12 月，基于一项 II/III 期研究（IBIO-103），贝福替尼获批用于 1L EGFRm NSCLC 治疗（mPFS 22.1 个月，HR=0.49）。无论是一线适应症，还是二线适应症，与竞 品相比，贝福替尼的 mPFS 都具有优势。

公司就贝福替尼与贝达药业达成合作，后者在肺癌领域销售上有强大优势。2018 年 12 月， 益方生物与贝达药业签订《合作协议》，转让贝福替尼项目中国权益（包括中国大陆、香港和台湾）， 贝达药业独家在约定区域内进行产品的开发及商业化，并将支付首付款以及后续研发里程碑款项 合计 2.3 亿元，产品上市后外加销售里程碑款 2.5 亿元及销售提成。贝达药业的一代 EGFR-TKI 埃 克替尼上市十年持续放量，累计在中国销售超百亿元，贝福替尼可依托埃克替尼在 EGFR 一线市 场的基础，快速布局二线治疗市场。凭借贝达药业已在肺癌领域积累了丰富的开发、市场拓展和 销售经验，有助于实现产品的商业价值。

(三)格索雷塞合作正大天晴，掘金 KRAS G12C 突变利基市场

中国 KRAS G12C 突变 NSCLC 年新发病例约 3-4 万例。KRAS 基因是大鼠肉瘤病毒性肿瘤 基因家族（rat sarcoma viral oncogene homolog, RAS）的成员之一，KRAS 突变主要见于肺腺癌 （30%）、胰腺癌（80%-90%）和结直肠癌（40%-50%）。G12C 是 KRAS 最常见的突变之一，根 据中国的一项流行病学研究，大约 10%中国 NSCLC 患者存在 KRAS 突变。其中，近 30%携带 KRAS G12C 突变亚型，而且这种突变亚型在男性吸烟者中最常见。因此，我们预计中国每年新发 KRAS G12C NSCLC 约为 3-4 万例。此外，在中国人群中，KRAS G12C 突变发生在约 2.5%的结 直肠癌患者以及约 2.3%的胆管癌患者中。 PD1±化疗是 KRAS G12C 突变 NSCLC 一线标准疗法，KRAS G12C 靶向药用于后线治疗。 根据 CSCO 2024， IV 期 KRAS G12C 突变 NSCLC 的一线治疗方案参考 IV 期无驱动基因 NSCLC （鳞状或非鳞状）的治疗方案，即推荐使用 PD-(L)1±化疗。一线治疗耐药后，可使用免疫单药治 疗、化疗以及 KRAS G12C 小分子靶向药。 全球有 4 款 KRAS G12C 靶向药获批，海外产品疗效和适应症受限，销售不及预期。截止目 前，针对二线 KRAS G12C NSCLC 适应症，全球已有四款 KRAS G12C 靶向药实现商业化。Amgen 的索托拉西布是首个上市产品，2021 年 5 月获 FDA 加速批准，但是 2022 ESMO 上宣布该产品的 3 期验证性研究显示未达到 OS 次要终点（HR=1.01）。2023 年索托拉西布全球销售 2.8 亿美金， 同比 2022 年降低 2%。

益方生物的格索雷塞是国内第二款上市的 KRAS G12Ci。国内方面，劲方生物/信达生物的福 泽雷塞于 2024 年 8 月获 NMPA 批准上市，是国内首款获批 KRAS G12C 靶向药。益方生物的格 索雷塞是国内首个自主研发并进入临床试验阶段的 KRAS G12C 抑制剂，2024 年 11 月获批用于 2L KRAS G12C 突变 NSCLC。此外，加科思格来雷赛的上市申请于 2024 年 5 月获得受理。 格索雷塞针对 KRAS G12C 肺癌二线治疗的 3 期确认研究已启动，单药及联合用药治疗其他 适应症的 2 期临床顺利进行中。2024 年 11 月，基于关键 2 期研究格索雷塞获 NMPA 批准用于 2L KRAS G12C 突变 NSCLC，该项适应症的 3 期确认研究已完成首例患者入组。此外，格索雷塞单 药和联合用药针对多项适应症的 2 期临床顺利推进：1）单药治疗经一线治疗失败的伴 KRAS G12C 突变胰腺癌；2）联合西妥昔单抗用于经二线标准治疗（包括奥沙利铂、伊立替康、5-氟尿嘧啶和 抗 VEGF 单抗）失败的、KRAS G12C 突变结直肠癌；3）联合勤浩医药 SHP2 抑制剂 GH21 治疗 1L KRAS G12Cm NSCLC；4）联合应世生物的FAK抑制剂IN10018治疗1L KRAS G12Cm NSCLC。 益方生物与正大天晴达成合作，共同推动 KRAS G12C 抑制剂格索雷塞开发和商业化。2023 年 8 月，益方生物与正大天晴签署《许可与合作协议》，后者有权在中国大陆地区对格索雷塞产品 进行独占性的开发、注册、生产和商业化。正大天晴将向公司支付最高不超过人民币 5.5 亿元首 付款及里程碑款；并按年净销售额向公司分层支付特许权使用费。

(四)格索雷塞肺癌二线单药 PFS 为 9.1 个月，一线联合 FAKi 响应率达 90%

格索雷塞用于 2LNSCLC 疗效优异，mPFS 为 9.1 个月，mOS 为 14.1 个月。格索雷塞在 2024 WCLC 上公布了治疗 KRAS G12C 突变 NSCLC 2 期临床研究数据。截止 2024 年 5 月 17 日，共有 123 例患者入组并接受了 600mg 每日两次格索雷塞的治疗，中位随访时间为 12.29 个月时， ORR 为 52.0%，DCR 为 88.6%，mPFS 为 9.1 个月，mOS 为 14.1 个月。安全性方面，51.2%的患 者经历了 3 级及以上的严重不良事件，包括肝酶升高、恶心及呕吐等。

NSCLC 一线治疗探索方向为 KRAS G12Ci 联合其他疗法，包括 PD1 单抗、化疗、EGFR 单 抗、其他小分子抑制剂。目前，KRAS G12C NSCLC 一线治疗中，临床试验评估的方案主要是联 合治疗，联用药物主要分为 4 类，分别为 PD-(L)1 单抗，KRAS 抑制剂联合化疗，KRAS 抑制剂 联合 EGFR 抑制剂（诸如西妥昔单抗），以及 KRAS 抑制剂联合新型治疗，诸如 FAK 抑制剂、 SHP2 抑制剂。 2 期临床显示，KRAS G12Ci 联合西妥昔单抗治疗 1L NSCLC 实现 ORR 81.8%。信达生物/ 劲方医药于 2024 ASCO 宣布了福泽雷塞联合西妥昔单抗一线治疗 NSCLC 的 2 期临床研究 （KROCUS Study）数据，截至 2024 年 4 月 19 日，33 例可评估患者，ORR 为 81.8%，DCR 为 100%，此外，这项联合疗法具有良好可控的安全性/耐受性，TRAE 发生率、三级以上 TRAE 事件 均小于福泽雷塞单药治疗二线及以上 NSCLC 临床试验。 早期研究表明，KRAS G12Ci + FAKi 具有良好的协同效益。粘着斑激酶（Focal Adhesion Kinase， FAK）是一种非受体酪氨酸激酶，在肿瘤细胞和与癌症相关的成纤维细胞中高度表达，并且会被 多种化疗、靶向治疗和放射疗法等上调/激活。IN10018（Ifebemtinib）是应世生物研发的一款高选 择性、强效的小分子 FAK 抑制剂，能够阻断 FAK 的激活。早期研究表明，KRAS G12C 抑制剂能 够通过激活 FAK 信号通路从而产生耐药作用，而 IN10018 能够有效降低 KRAS G12C 抑制剂诱导 的 FAK 信号通路激活，从而克服耐药，产生协同效应。动物模型研究发现，长时间给予 KRAS G12C 抑制剂肿瘤会产生显著的纤维化增生，由此使机体产生适应性耐药，而 IN10018 可显著减少肿瘤部位的纤维化增生，从而进一步增强 KRAS G12C 抑制剂的治疗效果。

格索雷塞联合 FAK 抑制剂的 2 期临床 ORR 为 90.3%。IN10018 联合 D-1533 用于 KRAS G12C 突变 NSCLC 一线治疗的 Ib/II 期临床数据于 2024 ASCO 公布，截至 2024 年 5 月 10 日，31 名可评估患者中，ORR 达到 90.3%（28/31），DCR 达到 96.8%（30/31）。DOR、PFS 和 OS 的数据 尚未成熟，仍在继续随访中。安全性方面，大多数与治疗相关的不良事件（AEs）为 1 级或 2 级， 部分报告了 3 级 AEs。 格索雷塞联合 FAK 抑制剂响应率高于竞品，口服组合具有依从性优势。截止目前，益方生 物、信达生物、加科思、Amgen、BMS 的 KARS G12C 抑制剂分别联合 FAKi、EGFR 单抗、SHP2i、 化疗、PD-1 单抗进行了早期临床研究，响应率分别为 90.3%、81.8%、64.7%、65%、63%，格索 雷塞联合 FAK 抑制剂具有更高的疗效应答。此外，相比于联合化疗以及生物药，益方生物的双药 组合具有明显的双口服/去化疗优势。

三、 乳腺癌：D-0502（口服 SERD）疗效优异，国内进度领先

(一)口服 SERD 市场广阔，D-0502 处于第一梯队

中国年新发 HR+乳腺癌患者约 25 万例，内分泌治疗是基石疗法。2022 年中国乳腺癌新发患 者约 36 万例，其中约 60%-70%为激素受体（hormone receptor，HR）阳性乳腺癌，即雌激素受体 （estrogen receptor，ER）和（或）孕激素受体（progesterone receptor，PR）阳性。根据中美治疗 指南，内分泌治疗（Endocrine Therapy，ET）是 HR+乳腺癌的基石，获批用于辅助、新辅助、一 线和二线治疗。 内分泌治疗药物包括 SERM、AI 和 SERD。雌激素与 ER 结合后，可激活下游的信号通路， 促进肿瘤细胞生长与增殖。通过抑制或阻断雌激素对肿瘤细胞的刺激作用治疗 HR+乳腺癌，称为 内分泌治疗。目前，HR+乳腺癌内分泌治疗药物分为三大类：

选择性雌激素受体调节剂（selective estrogen receptor modulator，SERM）：代表药物为他莫昔芬（TAM），其结构与雌激素相似，在靶器官内与雌激素竞争结合 ER，阻断雌激素与 ER 的结合。他莫昔芬在不同组织中对 ER 的作用不同，在乳腺组织中是 ER 拮抗剂，但在子宫中 则是一种 ER 弱激动剂，会增加子宫内膜癌的风险。

芳香化酶抑制剂（aromatase inhibitor，AI）：绝经后女性的雌激素主要来源于雄激素转化， 芳香化酶是催化体内雄激素向雌激素转化的关键酶和限速酶。AI 能特异性导致芳香化酶失活， 阻断芳构化反应，抑制雌激素生成。非甾体类 AI 药物（NASI），诸如阿那曲唑（ANA）和来 曲唑（LET），对芳香化酶的抑制是可逆性的，而甾体类 AI（SAI），诸如依西美坦（EXE） 对芳香化酶的抑制是不可逆的。AI 的整体耐受性良好，但潮热、盗汗、关节/肌肉疼痛和骨质 疏松症等副作用。

选择性雌激素受体降解剂（selective estrogen receptor down-regulators or degraders，SERD） 首款 SERD 类药物氟维司群 2002 年获批上市。氟维司群与 ERα 的结合引起 ERα 结构变化， 导致其表面疏水性增加，吸引 E3 泛素连接酶和蛋白酶体，导致 ERα 降解，使雌激素失去作 用靶点。艾拉司群是首款上市的口服 SERD，获批用于 ER+/HER2- ESR1 突变乳腺癌。

AI 是乳腺癌内分泌治疗的优先推荐，但是通常会出现耐药，其中 20%-40%为 ESR1 突变驱 动。对于绝经后 HR+乳腺癌患者，无论是早期的新辅助治疗和辅助治疗，还是晚期的的解救治疗， 中美治疗指南都是优先推荐 AI±CDK4/6i。但是 AI 治疗会出现耐药，耐药通常由多种机制驱动。研究表明，大约 20%~40%的晚期乳腺癌患者 AI 治疗后出现 ESR1 突变。ESR1 突变使 ER 稳定在 活性构象中，无需雌激素也可激活 ER 及其信号通路，从而导致 AI 耐药性以及对他莫昔芬和氟维 司群的敏感性降低。 SERD 可用于 HR+乳腺癌的前线和后线治疗，FIC 产品氟维司群销售峰值 10 亿美金，但是 存在肌肉给药的限制。根据指南，SERD 推荐用于早期乳腺癌的新辅助治疗，单药或联合 CDK4/6 抑制剂用于晚期乳腺癌一线治疗，以及 AI 治疗后疾病进展患者。首款上市的 SERD 是阿斯利康 的氟维司群，2002 年上市，2018 年达到 10 亿美金的销售峰值。但是，氟维司群药代动力学性质 较差，具有生物利用度低，只能肌肉给药，注射部位疼痛严重限制了其在临床上的使用。 口服 SERD 有望实现对氟维司群的替代，全球仅一款产品艾拉司群获批上市。氟维司群肌肉 给药的限制，促使人们寻找具有口服生物可利用的 SERD，实现对其替代。2023 年 1 月，基于 EMERALD 3 期研究，艾拉司群获 FDA 批准用于治疗 ER 阳性，HER2 阴性，并具有 ESR1 突变 的晚期或转移性乳腺癌晚期适应症，是全球首款且唯一上市的口服 SERD。该 3 期研究结果显示， 对于接受过至少一线内分泌治疗后疾病进展的 ER+/HER-乳腺癌患者，艾拉司群组与 SOC 组相比 （氟维司群或 AI），显著降低患者的疾病进展和死亡风险，整体队列中显著降低了 30%，在 ESR1 突变的患者中降低了 45%。

MNC 大力布局口服 SERD，国内益方生物 D-0502 进度领先。口服 SERD 在研管线中，罗 氏、阿斯利康、礼来等跨国药企的产品均处于临床 3 期阶段。益方生物的口服 SERD 为国内自研进度最快（赛生药业拥有艾拉司群的中国权益），单药用于 2L HR+/HER2- BC 于 2022 年推进至 3 期临床，此外先声药业的产品于 2024 年 8 月推至 3 期临床。

(二)D-0502 早期数据优异，乳腺癌二线治疗 3 期临床稳步推进

D-0502 是公司自主研发的针对 HR+/HER2-治疗的口服 SERD，正在进行单药二线治疗的 3 期临床，以及联合 CDK4/6i 一线治疗的两项 1b 期临床。Taragarestrant（D-0502）是公司自主研发 的一款口服 SERD，截止目前，D-0502 正在中国进行一项对比氟维司群用于既往经治 ER 阳性、 HER2 阴性乳腺癌患者中的注册性 3 期临床试验。同时，D-0502 正在中国和美国开展与 CDK4/6 抑制剂哌柏西利联合用药的国际多中心临床 Ib 期试验。 D-0502 在 1b 期临床中，显示出优良的抗肿瘤活性及安全性。2023 SABCS 上，益方生物公布 了 D-0502 单药治疗 ER 阳性、HER2 阴性乳腺癌的的 Ib 期数据。

截至 2023 年 4 月 7 日，共计 60 例患有 ER+/HER2-乳腺癌患者入组，并接受了 400 mg QD 的 D-0502 单药治疗，45.0%既往接受过≥2 线的内分泌治疗，45.0%既往接受过化疗。 在 36 例接受了 ESR1 状态检测的受试者中，11 例（30.6%）携带 ESR1 突变。

疗效方面：1）51 例可评估的受试者中，8 例 PR，27 例 SD，临床受益率（CBR：CR+PR+SD ≥24 周）为 47.1%，ORR 为 15.7%，DCR 为 68.6%。2）ESR1 突变患者中，CBR 为 33.3%， ORR 为 22.2%，DCR 为 55.6%，中位 PFS 为 10.1 个月。

安全性方面，95.0%（57/60）发生了 TRAE，无 4/5 级 TRAE 发生，严重不良事件的发生 率为 6.7%（4/60）。最常见（发生率≥15%）TRAE 有呕吐、头晕、恶心等。

在患者基线相似情况下，D-0502 的 1b 期临床数据优于艾拉司群。D-0502 和艾拉司群入组患 者中，都有约 45%比例经过二线以上的内分泌治疗。在 ITT 人群中，D-0502 的响应率和临床获益 优于艾拉司群（ORR 15.7% vs 46%，mPFS 5.6 个月 vs 2.8 个月），在 ESR1 突变患者中，D-0502 的响应率和临床获益优势更突出（ORR 22.2% vs 7.1%，mPFS 10.1 个月 vs 3.8 个月）。安全性方 面，D-0502 无 4/5 级 TRAE 发生，艾拉司群有 7.2%比例的三级及以上的 TRAE。

(三)SERD 类药物前移，1 线 HR+乳腺癌将需新治疗方案

HR+乳腺癌治疗中，AI 使用时间越长，耐药患者的 ESR1 突变率越高。早期相关研究显示， ESR1 突变主要发生在接受 AI 治疗晚期乳腺癌患者中（20%-40%），接受辅助 AI 治疗、新辅助 AI 治疗以及 ET-naïve 晚期乳腺癌比例较低。2018 年发表在 Nature 的一篇论文则进一步揭示，ESR1 突变的发生率与早期 BC 辅助治疗或转移 BC 中使用 AI 显著相关。该研究中，AI 辅助治疗早期 BC 队列中 32%患者发生 ESR1 突变，AI 前线治疗晚期 BC 队列中 42%发生了 ESR1 突变。此外， 接受 AI 治疗时间越长，发生 ESR1 突变概率越大。 AI 联合 CDK4/6i 术后辅助适应症获批，预计未来的晚期乳腺癌前线治疗患者将有更高比例 的 ESR1 突变。乳腺癌早筛技术成熟，多数患者确诊时为早期乳腺癌（早期 BC）。80%早期 BC 患 者接受术后内分泌辅助治疗，AI 单药为标准疗法，淋巴结阳性患者适用 AI±礼来的 CDK4/6i。 2024 年 9 月，FDA 基于 NATALEE 研究批准诺华 CDK4/6i 瑞波西利与 AI 联合用于 HR+早期 BC 辅助治疗，包括淋巴结阴性（N0）疾病患者。NATALEE 研究中，患者接受 CDK4/6i 联合 AI 治疗 至少 5 年。我们认为，AI+CDK4/6i 在辅助治疗中更广泛的应用，会进一步提高 AI 在早期 BC 中 的使用时间和渗透率，鉴于 EASR1 突变和 AI 的关系，预计辅助治疗后复发进入晚期 BC 阶段的 患者中出现 ESR1 突变比例提升。

口服 SERD 一线主流策略是联合 CDK4/6i，罗氏和 AZ 3 期数据预计最快 2025 年读出。目 前，MNC 针对 1L 晚期乳腺癌的策略是联合 CDK4/6 抑制剂。罗氏的 Giredestrant 和阿斯利康的 Camizestrant 均启动了联合哌柏西利用于一线晚期乳腺癌的 3 期临床研究 persevERA 和 SERANA4，临床设计为口服 SERD 联合 CDK4/6i 对比 AI 联合 CDK4/6i，主要终点为 PFS。罗氏的 persevERA 研究已完成患者入组，预计 2025 年数据读出。阿斯利康的 SERANA-4 研究读出时间预计在 2025 年之后。 HER2 ADC 与 ET 联合治疗 BC 是极具潜力的探索方向，氟维司群联合 T-Dxd 治疗 1-2L HR+BC 的 12 个月 PFS 率为 53%。 DESTINY-Breast08（DB-08）是一项探索 T-DXd 与内分泌药物联合治疗 HR+ BC 的 1b 期研 究，入组为 1-2L 患者（既往接受 1≤次 ET ±靶向治疗，且为化疗 naïve）。患者分别接受 T-DXd 联合 AI 阿那曲唑（T-DXd + ANA）或 T-DXd 联合氟维司群（T-DXd + FUL），截至 2023 年 8 月 16 日，中位随访期分别为 20.2 个月和 15.2 个月时。 疗效：T-DXd + ANA 组 cORR 为 71.4%（15/21），mPFS 为 13.4 个月；T-DXd+FUL 组 cORR 为 40.0%（8/20），mPFS 未达到；T-DXd+ANA 组 6 个月和 12 个月的 PFS 率分别为 80.7% 和 50.4%，T-DXd+FUL 组为 75.3% 和 52.7% 。 安全性：T-DXd + ANA 组中和 T-DXd + FUL 组中≥ 3 级 AE 发生率分别为 47.6%（10/21） 和 55.0%（11/20），分别有 19%和 30%患者因为 T-Dxd 停药，而且 T-DXd + FUL 组报告了 3 例（15%）与药物相关间质性肺炎事件（均为 2 级）。

四、 代谢及自免：D-0120 和 D-2570 展现出 BIC 潜力

(一)URAT1 抑制剂是痛风重要治疗手段，现有药物存在安全问题

高尿酸与痛风是一个连续、慢性的病理生理过程，中国痛风患病率为 1.1%。高尿酸血症是嘌 呤代谢紊乱引起的代谢异常综合征，非同日 2 次血尿酸水平超过 420μmol/L 即为高尿酸。高尿酸 是痛风发生的最重要的生化基础和最直接病因。痛风特指急性特征性关节炎和慢性痛风石疾病， 可并发肾脏病变，重者可出现关节破坏、肾功能受损。许多证据表明高尿酸和痛风是慢性肾病、 高血压、心脑血管疾病及糖尿病等疾病的独立危险因素，是过早死亡的独立预测因子。患痛风的 风险与高尿酸的程度密切相关，但高尿酸并不是痛风发生的充分致病因素。高尿酸与痛风是一个 连续、慢性的病理生理过程，大多数高尿酸并不发展为痛风，只有尿酸盐结晶在机体组织中沉积 造成损害才出现痛风。中国高尿酸血症的患病率为 13.3%，痛风患病率为 1.1%。 痛风治疗本质为降尿酸治疗，包括 XO 抑制剂、URAT1 抑制剂以及尿酸酶三大类。体内尿酸 的量取决于饮食摄入、合成和排泄之间的平衡，高尿酸是由尿酸产生过多（10%）、尿酸排泄不足 （90%）或两者兼有。痛风是由关节内尿酸的过饱和和结晶介导的，痛风治疗药物就是降低尿酸 治疗，按作用机制主要分为三类：①抑制尿酸生成的黄嘌呤氧化酶抑制剂（XOI）：别嘌醇 （Allopurinol）、非布司他（Febuxostat）和托匹司他；②促尿酸排泄的是尿酸盐阴离子转运体 1（Urate Anion Transporter 1, URAT1）抑制剂：苯溴马隆、雷西纳德、丙磺舒和 Dotinurad 等；③分解尿酸 的尿酸氧化酶类似物：拉布立酶、聚乙二醇重组尿酸酶普瑞凯希（Pegloticase）。拉布立酶主要针 对肿瘤溶解综合征高风险人群，普瑞凯希用于一般难治性痛风患者。

现有痛风治疗产品存在严重的安全性问题。1）XO 抑制剂，别嘌醇容易在亚洲人群中容易产 品皮肤严重不良反应，其中超敏综合征严重者可导致死亡；非布司他则存在心血管风险，已被 FDA 黑框警告；2）URAT1 抑制剂，苯溴马隆具有肝脏毒性，在白种人有引起爆发性肝坏死报道，在 美国未获 FDA 批准上市，在欧洲上市后因肝脏毒性被撤市；丙磺舒在患者服用初期会显著肾脏中 尿酸含量，增加肾结石和其他肾脏疾病的风险；雷西纳德 2015 年 FDA 获批上市后由于肾脏毒性 被黑框警告，并于 2019 年撤市。3）尿酸氧化酶主要包括普瑞凯希、拉布立海等，均为低等动物 的尿酸酶，人尿酸氧化酶尚未研发成功，这些尿酸氧化酶的免疫原性强，造成的问题就是应用后 过敏反应的发生率高和失效率高。

新型痛风药物竞争激烈，URAT1 抑制剂是主要开发方向。全球有多款痛风药物处于临床阶 段，作用靶点主要集中在 URAT1，其中恒瑞医药的 SHR4640、璎黎药业的 YL-90148、Arthrosi/一 品红的 AR882 等均已经处于临床 3 期阶段。XO 抑制剂方面，信达从 LG chem 授权引进了一款产 品 tigulixostat（IBI128），海外处于临床 3 期（LG chem 主导），中国进入临床 2 期研究。重组尿酸 酶方面，2014 年 Selecta 获得三生制药授权利用 pegsiticase（又名 pegadricase，一种可代谢尿酸的 重组酶）开发 SEL-212，截止目前，SEL-212 用于慢性难治性痛风的 3 期临床试验已完成，今年 7 月向美国 FDA 申请滚动生物制剂许可证（BLA）。

(二)D-0120（URAT1）：中国 2a 临床实现 80%缓解率，且安全性良好

D-0120 是益方生物自主研发的 URAT1 抑制剂，国内 Ph2a 单药结果积极，Ph2b 研究积极推 进。早期研究显示，D-0120 对 URAT1 的抑制作用较强，在人体给药后能显著降低血液中尿酸水 平，并且治疗效果随剂量增加而增加。1 期临床中，D-0120 单剂量从 5 mg 到 40 mg 的给药区间 内在人体内显示出较好安全性和耐受性，提示治疗剂量窗口较大。在安全性方面，TRAE 主要为 1、2 级，显示出良好安全性和耐受性；有效性方面，2a 期临床试验结果显示出了优良的降尿酸效 果，在每日给药 4 mg 剂量下患者的血尿酸达标率（血尿酸≤6mg/dL）为 80%。目前，D-0120 正 在中国进行一项多中心、随机、平行对照 IIb 期临床试验，该试验于 2022 年 9 月入组首例受试者。

(三)海外新型痛风药需求迫切，D-0120 美国 2 期临床进展顺利

美国高尿酸血症和痛风患病率高于中国，痛风患者约 920 万例。高尿酸血症在不同种族患病率为 2.6%-36%，痛风患病率为 0.03%-15.3%，近年呈现明显上升和年轻化趋势。美国的流行病学 研究显示，2015-2016 年，美国成年人痛风总患病率为 3.9%，患病总人数约为 920 万；美国成人 高尿酸患病率为 20.1%，患病人数约 4700 万例。痛风在男性中更为普遍。 对于慢性痛风的一线治疗，基于人种的基因差异，欧美推荐 XO 抑制剂别嘌醇。痛风的治疗 根据症状情况分为急性痛风治疗和慢性痛风治疗：1）对于急性痛风发作的患者，药物治疗的目标 是减少炎症和减轻疼痛，常用药物包括秋水仙碱、非甾类抗炎药、糖皮质激素等。2）对于慢性痛 风的一线用药，非布司他已被 FDA 撤销一线痛风适应症，别嘌醇是美国一线方案，中国一线用 非布司他更多。主要原因在于中国人群中易出现别嘌醇超敏反应，一旦发生致死率高达 30%，别 嘌醇超敏反应的发生与 HLA-B*5801 存在明显相关性，且汉族人群携带该基因型的频率为 10%- 20%。苯溴马隆在白种人上发生严重的肝脏毒性比例更高，未在美国上市，已在欧洲多地撤市。 3）对于难治性痛风，主要推荐聚乙二醇重组尿酸酶制剂（普瑞凯希），但尚未在中国获批上市。

欧美难治性痛风患者具有迫切需求：别嘌醇单药起效慢，响应率不高，联合有望提高疗效。 临床研究发现，别嘌呤醇降尿酸的效果随着用量增加而增大，但大剂量别嘌呤醇又易导致致命性 过敏反应，临床医师不愿意加大别嘌呤醇的用量。此外，XO 抑制剂响应率不高，有 40-70%的患 者无法达到目标血清尿酸（sUA）水平，50-80%的患者无法维持目标 sUA，XO 抑制剂药物联合 URAT1 抑制剂可满足一定痛风人群的治疗需求。鉴于传统的 URAT1 抑制剂苯溴马隆在欧美人群 严重的肝脏毒性，安全的新型 URAT1 抑制剂具有广泛的市场需求。

非布司他被添加黑框警告后，Horizon 的普瑞凯希销售大幅提升，2024 年有望突破 10 亿美 元。Horizon 的 Krystexxa（pegloticase，普瑞凯希）2010 年获 FDA 批准单药治疗难治性慢性痛风， 是首个也是唯一获批用于难治痛风的生物制剂。普瑞凯希 2018 年收入仅 2.8 亿美元，由于 2019 年非布司他被添加黑框警告，加之 2022 年普瑞凯希标签扩展，即基于 Mirror 研究，FDA 批准普 瑞凯希联合免疫抑制甲氨蝶呤用于难治性痛风。Mirror 研究的主要终点为在第 6 个月时体内 sUA 值小于 6 mg/dL 的缓解者比例，且此数值至少在第 6 个月（20-24 周）时持续 80%的时间。普瑞凯 希联合甲氨蝶呤组中 71%的患者达到了主要终点，普瑞凯希单药组者为 39%。基于以上原因，2023 年普瑞凯希实现收入 9.6 亿美金（+34%），2024 年前三季度实现收入 8.4 亿美金，全年收入有望 突破 10 亿美金。

D-0120 美国联合别嘌醇的 2 期临床进展积极，目标是难治性痛风市场。D-0120 在美国完成 的一项 1 期健康志愿者的研究结果显示，D-0120 与非布司他的联合用药具有协同降尿酸作用，且 联用效果比单药效果明显增强。同时，临床研究还显示 D-0120 与非布司他的联合用药未影响两种 药物的血药浓度，没有增加毒性和副作用，显示出上述两种药物没有相互作用。公司 2023 年 4 月 在美国启动了 D-0120 联合别嘌醇的 2 期临床（NCT05665699），2023 年 4 月首例患者入组，预计 2025 年 7 月完成患者招募，计划入组 80 例患者，主要研究终点为评估 D-0120 与别嘌呤醇联合治 疗痛风患者在第 12 周时降低血清尿酸盐水平的功效。

(四)TYK2i 在自免及神经炎症具有广泛应用前景

酪氨酸激酶 2（TYK2）是一种细胞内激酶，属于 JAK 激酶家族成员，是促炎信号转导的重 要介质。Janus 激酶（JAK）是一种细胞内非受体酪氨酸激酶家族，由四种不同亚型组成，包括 JAK1、 JAK2、JAK3 和 TYK2。JAK1、JAK2 和 TYK2 普遍表达，JAK3 主要位于造血细胞中。JAK-STAT 通路介导 I 型和 II 型细胞因子受体下游的信号传导，在炎症和免疫过程发挥重要功能。其中， TYK2 通过调节 IL-12、IL-23 以及 I 型 IFN-α 和 IFN-β 受体下游的信号转导，在炎症性免疫疾病 中起着关键作用。 TYK2 信号传导具有特异性，靶向 TYK2 有望降低 JAK 相关毒性。因为 JAK-STAT 在免调节中的重要作用，JAK 抑制剂是靶向免疫调节药物（IMID）的开发重点，但靶向 JAK1/2/3 可能 严重感染、心肌梗塞、中风、淋巴瘤和其他恶性肿瘤、深静脉血栓形成、肺栓塞和动脉血栓形成 的风险，相关产品均被 FDA 黑框警告。TYK2 与 JAK 家族其他成员相比，主要区别在于 TYK2 信 号传导更有特异性。研究表明选择性抑制 TYK2 主要调节 IL-12、IL-23 以及 I 型 IFN-Α 和 IFN-β 受体下游的信号转导，同时保持其他细胞因子不受影响，所以副作用较少。另一方面，抑制 JAK2 将导致血小板减少症，抑制 JAK 会导致淋巴细胞生成严重受损，抑制 JAK3 会导致小鼠出现严重 的联合免疫缺陷和危及生命的感染。因此选择性抑制 TYK2 是 IMID 具有潜力的开发方向，可有 效降低 JAK 相关毒性的风险。

TYK2 抑制剂开发思路有两大类，TYK2 JH2 变构抑制剂以及 TKY2/JAK1 双靶点抑制剂， 前者可实现对 TYK2 的精确靶向以规避 JAK1/2/3 的副作用。JAK 家族蛋白均由 4 个结构域组成， 分别为含有 ATP 结合位点的催化结构域（激酶结构域，JH1）和调节结构域（假激酶结构域，JH2）、 FERM 和 SH2-like 结构域。当细胞因子在细胞表面结合其受体时，JAK 会发生构象变化，使 ATP 能够进入 JH1 上的结合位点，JH2 主要负调控激酶结构域的活性。JAK 家族成员间的 JH1 具有高 序列同源性（尤其是 ATP 结合口袋），但是假激酶结构域在 TYK2 和 JAK1/2/3 之间具有较大差异， 可以通过与 TYK2 假激酶结构域特异性结合，实现 TYK2 抑制剂的高选择性。基于此，目前 TYK2 抑制剂开发思路有两大类，靶向 TYK2 JH2 的变构抑制剂，以及靶向 TKY2/JAK 1 双靶点抑制剂。 氘可来昔替尼是首款上市变构 TYK2i，布局多项自免适应症，销售峰值预计 40 亿美金。BMS 的氘可来昔替尼是首个上市的口服 TYK2 变构抑制剂，靶向 TYK2 假激酶结合域。2022 年 9 月， 氘可来昔替尼获 FDA 批准用于成人中重度斑块状银屑病。这是首款没有黑框警告的 JAK 抑制剂， FDA 也没有要求患者首先使用生物制剂。2023 年 11 月，该款产品在中国获批上市。目前，氘可来昔替尼正在进行银屑病关节炎、SLE、干燥综合症的 3 期临床，以及盘状红斑狼疮（DLE）的 2 期临床。据 BMS 的指引，氘可来昔替销售峰值有望达到 40 亿美金。 在研变构 TYK2i 适应症集中在银屑病、IBD 和 SLE。氘可来昔替尼获批上市，TYK2 能够安 全有效治疗斑块银屑病得到验证，对该靶点的关注度和投资逐渐增长。武田的 TAK-279、Alumis 的 ESK-001、Ventyx 的 VTX-958、诺诚健华的 ICP-488、益方生物的 D-2570、翰森的 HS-10375 都 旨在提高对 TYK2 JH2 的选择性实现更好的疗效与安全性，适应症布局与氘可来昔替尼类似，围 绕斑块银屑病、银屑病关节炎、IBD 等。

IBD 是一种慢性炎症性肠病，包括 UC 和 CD 两类，患者用药意愿高。炎症性肠病（IBD） 是胃肠道非特异性慢性炎症，主要包括溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）, 具有病因不明、 反复发作、迁延不愈的特点。IBD 多发于青少年，主要症状为腹痛、腹泻、同时可能累及全身各 个器官，常伴随关节、皮肤、眼等肠外表现，并可能出现消化道大出血、肠梗阻、癌变等并发症， 严重影响患者的生活质量。IBD 最常发生于青壮年期(30-40 岁之间)，患者用药意愿高。 中国 UC 的发病率远高于 CD，分别为 9/10 万和 0.71/10 万。随着工业化、生活西化以及诊断 能力的提升，亚洲 IBD 发病率及患病率日益增长。根据流行病学研究，2016 年，中国城镇地区 IBD 发病率为 10.04/10 万，其中 UC 的发病率为 8.95/10 万，与一些西方国家（如美国、澳大利 亚、加拿大）接近，CD 发病率为 0.71/10 万，低于大部分西方国家。患病率方面，从 2001 年至 2015 年，台湾 UC 患病率从 2.1/10 万增加到 12.8/10 万。2014 年，香港 UC 患病率上升至每 10 万人 24.5 例。 靶向药常用于 UC 的二线及以上治疗。根据《中国溃疡性结肠炎诊疗指南 2023》，中重度活 动性 UC 患者，一般推荐传统治疗（氨基水杨酸制剂、糖皮质激素、免疫调节剂），对传统治疗应 答不佳或不能耐受，推荐使用生物制剂（英夫利昔单抗、维得利珠单抗），对于生物制剂无效的中 重度活动性 UC 患者，可考虑 JAK 抑制剂（乌帕替尼）诱导缓解。 UC 靶向药存在为未满足需求，需要一款便捷、有效且安全的口服产品。中国目前获批用于 UC 的治疗产品为英夫利昔单抗（TNFα）、维得利珠单抗（α4β整合素）和乌帕替尼（JAK）。安 全性上，抗 TNFα 药物有产生恶性肿瘤和感染风险，口服 JAK 抑制剂存在严重感染、死亡率、恶 性肿瘤、重大心血管事件和血栓形成的风险，均被 FDA 打上了黑框警告。依从性方面，英夫利昔 单抗和维得利珠单抗均为生物药，其皮下给药途径并不方便。因此，仍然需要新型安全的口服小 分子疗法，可以在传统药物使用之后、生物制剂之前使用的选择。

口服 TYK2 抑制剂主要通过阻断 IL-12 和 IL-23 信号通路，发挥治疗 IBD 的效果。免疫反应 主要通过树突状细胞的激活介导，即树突状细胞诱导效应 T 细胞，导致 B 细胞数量和抗体产生增 加，以及促炎信号传导介质增加，诸如 IL-12、IL-23、IFN-γ、IL-6 和 TGF-β 等。粘膜免疫反应失 调是 IBD 的关键触发因素。研究表明，IL-12 和 IL-23 信号通路参与 IBD 慢性炎症的引发和维 持。TYK2 在介导 IL-12、IL-23 和 I 型干扰素 (IFN) 受体下游的信号传导和功能反应中发挥着关 键作用。因此，TYK2 抑制剂可通过阻断 IL-12、IL-23 和 IFN-gamma 炎症信号传导来破坏失调的 免疫反应。

口服 TYK2 抑制剂主要通过阻断 IL-12 和 IL-23 信号通路，发挥治疗 IBD 的效果。免疫反应 主要通过树突状细胞的激活介导，即树突状细胞诱导效应 T 细胞，导致 B 细胞数量和抗体产生增 加，以及促炎信号传导介质增加，诸如 IL-12、IL-23、IFN-γ、IL-6 和 TGF-β 等。粘膜免疫反应失 调是 IBD 的关键触发因素。研究表明，IL-12 和 IL-23 信号通路参与 IBD 慢性炎症的引发和维 持。TYK2 在介导 IL-12、IL-23 和 I 型干扰素 (IFN) 受体下游的信号传导和功能反应中发挥着关 键作用。因此，TYK2 抑制剂可通过阻断 IL-12、IL-23 和 IFN-gamma 炎症信号传导来破坏失调的 免疫反应。

(五)D-2570（TYK2）：银屑病 2 期 PASI-100 实现同类最佳

D-2570 是公司自主研发的 TYK2 JH2 抑制剂，对 JAK1 的选择性更高，预计具有更大的治 疗安全窗。D-2570 是公司自主研发的一款靶向 TYK2 JH2 的口服抑制剂，用于治疗银屑病等自身 免疫性疾病。D-2570 通过选择性结合 TYK2 假激酶域 JH2，抑制 TYK2 激酶的活性，进而阻断 TYK2 依赖性的细胞因子信号传导介导的 STAT 蛋白的磷酸化，抑制炎症因子释放，参与免疫调 节。临床前研究数据显示 D-2570 对 JAK1 的选择性更高（亲和力更低），潜在预示在临床上会有 更大的安全窗口。临床前研究数据显示 D-2570 对 TYK2 的亲和力比 JAK1 高近 1000 倍，预示在 临床上会有更大的安全窗口。2022 年 6 月，D-2570 获 CDE 批准开展一期临床试验，并于 2023 年 6 月完成入组和所有访视。2023 年 12 月启动了针对银屑病的二期临床试验。 D-2570 银屑病 2 期达到主要临床终点，低/中/高三个剂量组 PASI 75 应答率为 85.0%-90.0%2024 年 12 月 3 日，公司宣布 D-2570 针对银屑病的二期临床试验取得了积极的临床试验结果。

该二期临床试验是一项评价 D-2570 治疗中、重度斑块状银屑病有效性和安全性的双盲、安慰 剂对照的临床研究（NCT06278350），共招募 161 名银屑病患者入组，受试者随机分配至低、 中、高剂量组或安慰剂组（对照组），每日一次口服，连续 12 周。 疗效方面：D-2570 治疗 12 周时，低、中、高三个剂量组中：1）PASI 75 应答率为 85.0%- 90.0%，显著高于安慰剂组的 12.5%，达到本次研究的主要终点。2）PASI 90 应答率为 70.7%- 77.5%，安慰剂组为 5.0%。3）PASI 100 应答率为 39.0%-50.0%，安慰剂组为 2.5%。4）sPGA 0/1 应答率为 80.5%-87.5%，安慰剂组为 20.0%。 在安全性方面， D-2570 的各个剂量组均显示出良好的耐受性和安全性，治疗期间出现的不 良事件和不良反应绝大部分为轻中度，总体发生率略高于安慰剂组，未出现严重不良事件 （SAE）。与同类 TYK2 抑制剂安全性特征相类似，未观察到新出现的安全性信号。 D-2570 的 2 期银屑病数据展现出媲美生物药的 BIC 潜力，公司计划启动自免新适应症临床。 生物制剂和口服靶向药是中重度斑块银屑病系统治疗的标准疗法，生物药包括古塞奇尤单抗（IL23p19）和司库奇尤单抗（IL-17A）等，口服药以 PDE4i 和氘可来昔替尼（TYK2i）为主。非头对 头比较，古塞奇尤单抗/司库奇尤单抗/ D-2570 的 PASI 75 应答率为 85%/80%/90%，PASI 90 应答 率为 84%/70%/77.5%，PASI-100 应答率为 58%/48%/50%，sPGA 0/1 应答率为 85%/75%/87.5%。 D-2570 展现出了良好的皮损清除潜力和可靠的安全性，12 周口服治疗后的疗效可与抗体生物药 相媲美，有希望成为同类最佳的 TYK2 抑制剂。公司计划探索 D-2570 在其他自身免疫性疾病中 的疗效。

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