2022年贝达药业研究报告 深耕肺癌领域，创新药领域不断拓新

1.贝达药业：深耕肺癌领域，创新药领域不断拓新

1.1.国际视野，精英管理层，团队内流淌“创新血液”

贝达药业股份有限公司成立于 2003 年，总部位于浙江杭州，是一家由海归高层 次人才团队创办的、以自主知识产权创新药物研究和开发为核心，集研发、生产、 市场销售于一体的高新制药企业。2016 年 11 月 7 日，贝达药业在深圳证券交易所挂 牌上市。自 2003 年创立至今，公司始终牢记“BetterMedicine,BetterLife”的使命，致 力于新药研发和推广，以解决肺癌等恶性肿瘤治疗领域中未被满足的医疗需求。

公司股权结构清晰，实际控制人为丁列明先生。丁列明先生通过宁波凯铭投资管理 合伙企业（有限合伙）、浙江贝成投资管理合伙企业（有限合伙）间接控制公司 22.81% 的股份，直接持有公司 0.20%的股份，合计持有公司 23.01%股份。浙江济和创业投资有 限公司和温州特瑞西创企业管理合伙企业（有限合伙）实际控制人为王学超先生。除香 港中央结算有限公司和全国社保基金一零二组合以外，其余 8 名均为公司首发前股东。

1.2.始终坚持以创新为核心战略，丰富管线推动公司稳健发展

深耕肺癌等癌症治疗领域，公司已经构建了国内领先的新药研发体系，针对 EFGR、ALK、VEGF 等多个靶点开发了多种类型的药物研发管线。在研项目涵盖靶 向新药和免疫疗法，兼有小分子和大分子多种抗癌新药机制。2021 年，贝达药业成 功推动公司第一个大分子产品贝安汀、凯美纳术后辅助治疗适应症、恩沙替尼一线 治疗适应症获批上市，2 个候选药物/适应症 NDA（BPI-D0316、CM082）、1 个海外 临床获美国 FDA 批准（BPI-361175），以及 11 个候选药物/适应症 IND（BPI-23314、 BPI-361175、BPI-21668、BPI-421286、巴替利单抗单药及联用泽弗利单抗、BPI-16350、 BPI-371153、BPI-442096、恩沙替尼术后辅助治疗适应症）。在研管线中还有多个项 目也处于注册性临床阶段，更有两个项目已提交药品注册申请。

既注重自主研发项目，也把握战略合作机会，公司在过去几年围绕研发管线与 战略定位筛选出多个优质项目，已与 Agenus、Merus、益方生物、天广实等达成合 作，引进了贝安汀（MIL60）、BPI-D0316、CM082、巴替利单抗（PD-1 抗体）/泽弗 利单抗（CTLA-4 抗体）、MCLA-129、MRX2843 多款极具市场价值和战略意义的新 药品种，丰富了公司现有研发管线。与优质国内外企业的战略合作也与公司的自主 研发能力形成了互补，助力公司国内国际多重发展。

1.3.新药研发投入持续加大，销售放量保障业绩增长

公司聚焦肿瘤治疗领域，持续加大新药研发投入。2018 年到 2021 年，公司研发费 用从 3.04 亿元高速增长到了 5.66 亿元（2021 年同比增长 55.97%）。2022 年第一季度， 公司投入研发费用 1.08 亿元。大量的研发投入给公司带来了丰厚的回报，凯美纳、贝美 纳以及贝安汀的成功上市、放量，无不证明了公司强大的研发能力。公司研发战略明确， 研发团队人才在岗充足，将持续不断地为公司发展增加新的动能。

营业收入和扣非净利润稳定增长，保持研发高投入同时控制费用率。2018 年到 2021 年，公司营业收入从 12.24 亿元上涨到了 22.46 亿元，2022 年第一季度公司实现营业收 入 5.85 亿元。主要来源是各重点品种销量的持续增长，22 年第一季度凯美纳销量同比增 长 19.56%，贝美纳销量同比增长 1,103.87%，贝安汀也快速实现商业化；归属于上市公 司股东的扣除非经常性损益的净利润从2018年1.39亿元上涨到了2021年3.46亿元，2022 年第一季度实现扣非净利润 7,455 万元。

扣非净利润增长主要是由于公司在推动营业收 入增长、大量投入研发费用的同时较好地控制了销售、管理、财务三项费用。22 年第一 季度扣非净利润的增速下降是由于公司在 2021 年实施了五年期的限制性股票激励计划， 该计划对公司 2022 年一季度净利润的影响为 6,122 万元，剔除该影响因素后归属于母公 司所有者的净利润为 14490.15 万元，同比下降 1.93%。总得来说，公司成功发挥产品技 术优势、差异化优势，面对激烈市场竞争保持重点产品销售持续放量，形成良好的投入 产出效率意识，最终实现营业收入和扣非净利润稳定增长。

2.贝达药业ALK-TKI产品成果斐然，推动国际化发展

2.1.ALK：非小细胞肺癌治疗重要靶点

间变性淋巴瘤激酶（ALK）是非小细胞肺癌重要的致癌驱动因子之一。ALK 融合蛋 白基因在 NSCLC 患者中的阳性率为 5%左右，且多见于年轻、不吸烟或轻度吸烟的肺腺癌 患者。ALK 激活之后能够导致下游信号通路被激活，进而引发肿瘤的发生和存活，ALK 抑 制剂能够有效抑制 ALK 的活性，从而起到抑制肿瘤生长的作用。

2.2.恩沙替尼：首个国产ALK抑制剂

恩沙替尼是一种新型强效、高选择性的新一代 ALK 抑制剂，是公司和控股子公司XcoveryHoldings,Inc.共同开发的全新的、拥有完全自主知识产权的创新药。2020 年 11 月 17 日，恩沙替尼获得 NMPA 批准上市，获批的适应症为：适用于此前接受过克唑替尼治疗 后进展的或者对克唑替尼不耐受的 ALK 阳性局部晚期或转移性 NSCLC 患者的治疗（即二 线治疗适应症），并于 2021 年 12 月被纳入《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品 目录（2021 年）》。2022 年 2 月，公司申报的恩沙替尼拟用于 II-IIIB 期间变性淋巴瘤激酶 （ALK）阳性的 NSCLC 术后辅助治疗的 III 期临床试验申请获得 NMPA 受理，并在同年 4 月获得批准，同年 7 月首例受试者入组。

2021 年 7 月，恩沙替尼一线治疗适应症的药品注册申请获 NMPA 受理，并于 2021 年 8 月被纳入优先审评审批程序，最终于 2022 年 3 月获得 NMPA 批准。新适应症的获批有望 为更多 ALK 阳性局部晚期或转移性 NSCLC 患者提供一线治疗的全新选择。目前，公司还 在积极推进向美国食品药品监督管理局递交恩沙替尼一线治疗适应症的上市申请准备工作， 有望成为首个由中国企业主导在全球上市的肺癌靶向创新药。

2019 年 12 月 31 日，由中山大学附属肿瘤医院张力教授牵头的恩沙替尼国内Ⅱ期临床 研究结果正式发表于国际权威期刊《柳叶刀•呼吸医学》，影响因子 22.992，本次试验也是 盐酸恩沙替尼申报药品注册的依据。试验结果表明：恩沙替尼治疗克唑替尼耐药患者的客 观缓解率（ORR）为 52.6%，疾病控制率（DCR）为 87.8%，中位无进展生存期（PFS） 为 11.2 个月，颅内 ORR 为 71.4%，颅内 DCR 为 95.2%。

安全性方面，恩沙替尼用于克 唑替尼耐药的 ALK 阳性非小细胞肺癌患者安全耐受性良好，最常见的不良反应为皮疹和 ALT 升高、AST 升高，大多为轻中度，经暂停用药和/或对症治疗等可恢复或缓解，表明 盐酸恩沙替尼具有良好可控的安全性。国际肿瘤专家、美国科罗拉多大学肿瘤中心 RossCamidge 教授在编者按中称赞恩沙替尼疗效确切、安全性好，且每天只需要服药一次。 恩沙替尼上市后为国内患者提供了克唑替尼耐药后的新治疗选择。

国际多中心 III 期临床研究（eXalt3）助力恩沙替尼一线上市。2021 年 9 月，盐酸恩 沙替尼全球一线 eXalt3 研究成果在 JAMAOncology 刊发，试验对比了恩沙替尼与克唑替尼 用于治疗 ALK 阳性的 NSCLC 患者的疗效。结果表明：ITT 人群中，恩沙替尼治疗组中位 无进展生存期（mPFS）显著长于克唑替尼组，前者为 25.8 个月，后者为 12.7 个月。恩沙 替尼治疗患者客观缓解率（ORR）为 74%，而克唑替尼治疗患者为 67%。mITT 人群中， 恩沙替尼组mPFS未达到，克唑替尼组mPFS为12.7个月。恩沙替尼治疗患者ORR为75%， 而克唑替尼治疗患者为 68%。

特别地，恩沙替尼组 12 个月脑转移发病率显著低于克唑替 尼组，仅为 4.2%，后者为 23.9%。另外，WCLC2020 上还公布了 eXalt3 试验截止到 2020 年 12 月 8 日的更新数据：在 ITT 人群中，恩沙替尼组 BIRC 评估的中位 PFS 达到 31.3 个 月，而在 mITT 人群中，恩沙替尼 INV 评估的中位 PFS 达到 33.2 个月，随访中位数为 27.6 个月；BIRC 评估的中位 PFS 尚未达到。

安全性上，恩沙替尼组与治疗相关的 AEs 发生率为 7.7%，克唑替尼组为 6.1%，发生 概率均很低。恩沙替尼组不良反应主要为腹泻、ALT\AST 值升高、瘙痒等。本次结果证明 了恩沙替尼有显著延长 ALK 突变 NSCLC 患者无进展生存期的能力和较好的安全性，助力 恩沙替尼一线适应症在 2022 年 3 月获批上市。同时，本次实验数据发表充分证明了中国第 一个拥有自主知识产权的 ALK-TKI 优于进口同类药物，为恩沙替尼的全球上市奠定了坚实 基础，也代表了国际学术界对中国医药创新成果的充分认可，未来恩沙替尼有望惠及全球 患者。

从上市产品市场格局来看，ALK 突变存续病人基础较大，而国内市场除了第一代 ALK药品克唑替尼以外，只有第二代产品恩沙替尼和阿来替尼有较大放量。同为二代 ALK-TKI， 恩沙替尼与阿莱替尼相比 PFS 优势明显，毒副作用也要更轻。辉瑞的洛拉替尼上市时间较 短，短期内对恩沙替尼影响有限。再加上公司在肺癌药物领域深耕多年的销售能力，使得 恩沙替尼有较强竞争力。进入国内上市的产品中，恩沙替尼、阿来替尼和洛拉替尼都在 2022 年迎来降价。降价 70%后，恩沙替尼每月治疗费用为 11964 元（未含赠药），是五个产品中最低的。这使恩沙 替尼的竞争力和可及性一步提高，将惠及更多患者，还会对恩沙替尼未来的销售起积极作 用。

从在研产品进度来看，国内进展最快的 ALK 抑制剂是齐鲁制药的依鲁阿克，正大天 晴和赛林泰制药的 TQ-B3139，已经处于上市申请阶段，其他产品如 XZP-3621、复瑞替尼 等都仍处在 III 期临床阶段，批准时间多为 2021 年年底。这些处于相对早期阶段的在研产 品短期内不会对恩沙替尼造成太大竞争压力。

3.贝达药业广泛布局三代产品，国内EGFR-TKI领跑者

3.1.肺癌发病率持续增长，EGFR-TKI需求量巨大

肺癌是世界范围内发病和死亡率排名第一的恶性肿瘤，按照病理类型可以分为 小细胞肺癌和非小细胞肺癌。其中小细胞肺癌约占肺癌的 15%，而非小细胞肺癌可 进一步分为 EGFR 突变阳性、ALK 重排阳性、ROS1 重排阳性、BRAF 突变阳性、 NTPK 突变阳性以及 HER2、MET 等，总体约占肺癌发病总数的 85%。受吸烟和空气污染等因素影响，国内每年非小细胞肺癌发病人数规模巨大。根 据测算，2024 年 NSCLC 患者新发病例数将达到 88 万例，2030 年则将达到 104 万例。 在未来，公司的 EGFR-TKI 产品有望造福上百亿患者。

3.2.EGFR：非小细胞肺癌治疗核心靶点之一

EGFR是公司肿瘤治疗创新药布局中的一大重要靶点。表皮生长因子受体（EGFR） 与其配体表皮生长因子（EGF）结合后，激活 EGFR 细胞浆部分的激酶活性，通过 不同的信号传导途径调节多种基因的转录，从而调控细胞的增殖、分化、凋亡等。 但 EGFR 基因突变引起的过表达可导致肿瘤发生。研究表明，EGFR 是非小细胞肺 癌的主要靶点之一，中国 NSCLC 患者中 EGFR 敏感突变率约为 50%。

表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）可通过竞争性结合 EGFR，阻断 EGFR 与三磷酸腺苷（ATP）的结合并抑制其活化，从而阻断下游的信号通路，并抑 制肿瘤细胞增殖。由于其选择性地作用于肿瘤细胞，因而没有常用化疗药物带来的 包括骨髓抑制、脱发、肾功能损害等显著的副作用。

目前国内已有三代 EGFR-TKI 上市，其中第一代产品包括公司在 2011 年获批上 市的国内首个拥有完全自主知识产权的小分子靶向抗癌药—盐酸埃克替尼；第三代 产品也有望纳入公司研发进度较快的产品贝福替尼，目前贝福替尼的 NSCLC 二线治 疗适应症已申报 NDA，一线治疗适应症也在 II/III 期临床阶段。为了克服 C797S 突 变导致的对第三代 EGFR-TKI 耐药性，第四代 EGFR-TKI 也在研发过程中，包括公 司的 BPI-361175（临床 I 期）。此外，公司还研发了 EGFR/c-Met 双特异性抗体产品 MCLA-129，有望进一步解决 EGFR-TKI 耐药性问题。

3.3.术后辅助延续埃克替尼生命力，科学研究铸造“非凡TKI”

盐酸埃克替尼（凯美纳®）作为公司的核心产品之一，是一种强效、高选择性 的小分子口服表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI），单药适用于治疗 表皮生长因子受体（EGFR）基因具有敏感突变的局部晚期或转移性 NSCLC 患者的 一线治疗。历时近十年自主研发，埃克替尼成为完全拥有自主知识产权的国家 1.1 类创新药，也是中国第一个自主创新的小分子靶向抗癌新药。

2011 年 6 月 7 日，盐 酸埃克替尼获得国家食品药品监督管理总局（CFDA）批准上市；2017 年，盐酸埃 克替尼被纳入国家医保药品目录；2018 年，盐酸埃克替尼被纳入国家基本药物目录， 2019 年，盐酸埃克替尼被纳入 2019 版国家医保药品常规准入目录。2021 年底，埃 克替尼除常规适应症外，新增术后辅助治疗适应症也成功准入国家医保目录，历经 十余年，盐酸埃克替尼的可及性、医院覆盖率逐步提升，将在未来惠及更多患者。

公司对凯美纳的定位是“非凡 TKI，我们不一样”。上市 10 年来，公司组建一系列各 具特色的学术品牌活动，并持续在患者中开展临床研究。2021 年年报显示，与凯美纳相 关的临床研究达 90 多项，发表了 200 多篇 SCI 论文（包含 9 篇影响因子超过 10 的论文）， 总计影响因子超过 800 分，充分验证了凯美纳在不同应用下的疗效和安全性。公司通过 研究不断挖掘埃克替尼的潜力，不断拓宽埃克替尼的适用场景，形成产品的差异化优势， 从而使埃克替尼保持在 EGFR-TKI 中的重要地位。 ICOGEN 研究是与一代 EGFR-TKI 产品吉非替尼的随机、双盲、多中心、头对头试 验。结果表明：埃克替尼与吉非替尼对比，治疗效果非劣，不良反应发生概率更小，安 全性耐受性更好。本次实验是埃克替尼的首个 III 期临床试验，证明了 ICOGEN 在治疗 EGFR 突变的 NSCLC 中的安全性和有效性。

CONVINCE 研究是一项非盲随机对照试验，头对头对比了埃克替尼与顺铂/培美 曲塞及培美曲塞维持治疗在一线治疗 NSCLC 中的效果。试验共入组 296 名患者，试 验组接受埃克替尼治疗，对照组接受一线化疗治疗。试验结果表明：由 IREC 评估的 埃克替尼组中位无进展生存期为 11.2 个月，化疗组中位 PFS 则为 7.9 个月，埃克替尼 为可以显著延长患者无进展生存期;安全性上，埃克替尼优于化疗，不良反应发生率显 著低于化疗。COVINCE 研究证实了埃克替尼在一线治疗 EGFR 突变阳性 NSCLC 患者 时的有效性和安全性。该研究结果发表于《肿瘤学年鉴》，奠定了埃克替尼在 EGFR 突变 NSCLC 患者中的一线治疗地位。

BRAIN 研究是中国唯一在脑转移患者中做头对头比较 EGFR-TKI 与全脑放疗的 III 期临床研究。试验共入组 176 名患者，试验组接受埃克替尼治疗，对照组接受全脑 放疗（WBI）。研究主要终点为颅内 PFS，次要终点为 PFS、OR 等。研究结果显示： 埃克替尼组患者中位颅内 PFS 为 10 个月，而全脑放疗组患者中位颅内 PFS 为 4.8 个 月，埃克替尼可以降低 44%的疾病进展或死亡风险；安全性方面，埃克替尼组 3 级及 以上不良反应发生率为 8%，而全脑放疗组为 38%，前者最常见的不良事件为肝转氨 酶升高和皮疹，而后者最常见的是血液毒性。该结果证实了针对大于等于 3 个伴有 EGFR 突变病灶的脑转移患者，凯美纳疗效明显优于全脑放疗，研究成果发表于《柳 叶刀•呼吸医学》。BRAIN 研究使得凯美纳被列为中国 EGFR 突变 NSCLC 患者脑转移 治疗的优先推荐用药，进一步拓宽埃克替尼适用场景。

在 EGFR 突变中，19 外显子缺失（19-Del）和 21-L858R 是最常见的亚型，占 EGFR 突变阳性 NSCLC 的 90%。尽管它们都被认为是 EGFR-TKI 反应的预测因子， 但此前与 19-Del 突变肿瘤患者相比，21-L858R 突变肿瘤患者在接受 EGFR-TKIs 治疗 时表现出的临床疗效略差。为了使更广泛的患者群体获益，公司启动了 INCREASE 研 究。

INCREASE 研究主要目的是探讨高剂量埃克替尼与常规剂量埃克替尼治疗 21-L858R 突变的 NSCLC 的安全性和有效性。试验共入组 253 名患者，主要研究终点 是由独立评审委员会（IRC）评估的中位无进展生存期（mPFS）。研究结果显示： 21-L858R 突变高剂量患者组中位 PFS 明显长于常规剂量患者组（12.9 个月 vs.9.2 个 月），客观缓解率（ORR）也更高（73%vs.48%），与 19-Del 突变常规剂量患者组相 近（12.9 个月 vs.12.5 个月；73%vs.75%）。

本次实验不良反应仍主要为皮疹、腹泻和 转氨酶水平升高，其中大多数为 1/2 级且可控制。该试验成果在国际著名肿瘤学期刊 《临床肿瘤研究》在线发表。INCREASE 研究表明，高剂量埃克替尼可以有效改善 NSCLC 患者 21-L858R 突变的 mPFS 和 ORR，且具有可接受的耐受性，可以成为一种 新的治疗选择。本次研究的成功，解决了 21 突变患者接受 TKI 治疗的疗效略差于 19 突变的问题，也展示了公司尽可能满足所有患者的个性化治疗需求的决心。

术后新辅助治疗适应症获批，延长埃克替尼产品寿命。盐酸埃克替尼头对头化疗 的多中心、随机、开放、III 期临床研究“EVIDENCE”是国内首个非小细胞肺癌术后辅 助治疗领域的注册临床研究，由周彩存教授和广州医科大学附属第一医院何建行院长 共同牵头，全国共 29 家中心参与，研究历时六年。入组 322 例 II-IIIA 期术后 EGFR 突变阳性受试者，按 1:1 随机分组，试验组给予 EGFR-TKI 埃克替尼 125mgTID 口服 治疗 2 年，对照组给予标准辅助化疗组长春瑞滨/顺铂或培美曲塞/顺铂化疗 4 周期后 随访，直至复发、不耐受或死亡。主要研究终点为无病生存期（DFS），关键次要研究 终点为 3 年和 5 年 DFS 生存率、OS 和安全性。

2021 年 1 月，EVIDENCE 试验数据由同济大学附属上海肺科医院周彩存教授在 2020 年世界肺癌大会（WCLC）上发布。主要数据表明：埃克替尼用于 EGFR 基因敏 感突变的非小细胞肺癌患者术后辅助治疗的疗效明显优于标准辅助化疗；术后辅助靶 向治疗显著地延长了患者无病生存期；辅助靶向治疗组不良反应发生率明显低于标准 辅助化疗组，辅助靶向治疗组患者常见不良反应为皮疹，而标准辅助化疗组常见不良 反应为胃肠道反应如恶心、呕吐以及血液学毒性较为显著。

同年 6 月，盐酸埃克替尼术后辅助治疗获批上市，具体适应症为“适用于 II-IIIA 期伴有表皮生长因子受体（EGFR）基因敏感突变非小细胞肺癌（NSCLC）术后辅助 治疗。”同年 7 月，EVIDENCE 研究成果在《柳叶刀·呼吸医学》上发表。同年 12 月， 盐酸埃克替尼术后辅助治疗适应症列入国家医保目录。通过进军术后辅助治疗，公司 进一步挖掘埃克替尼的临床优势，满足更多样的临床需求，巩固埃克替尼的差异化竞 争优势，延长埃克替尼的产品生命周期。

埃克替尼三大适应症均进入医保，可及性进一步上升。依托国家医保目录和国家 基本药物目录，公司继续加强目标医院的开发，提高医院的覆盖率，积极推进全国药 店医保准入工作，让更多患者的治疗需求得到满足。2022 年医保新价格生效后，埃克 替尼日治疗费用报销后约为 35.8 元，在 EGFR-TKI 中属于较低水平，越来越多患者可 以承受的价格有助于埃克替尼的销售继续保持增长。

3.4.贝福替尼已进入上市审批，开拓三代EGFR-TKI新格局

EGFR-TKI 虽然治疗效果显著，但耐药性已经成为各代 EGFR-TKI 面临的主要问 题，超过半数的 EGFR 突变 NSCLC 患者在接受第一或第二代 EGFR-TKI 治疗后发生 了 T790M 突变，15%的 EGFR 突变 NSCLC 患者在接受第三代 EGFR-TKI 治疗后发生 C797S 突变。贝达药业深入挖掘了市场上具有解决 T790M 突变耐药性问题潜力的项 目，并在 2018 年与益方生物就贝福替尼（BPI-D0316）项目开展合作，共同拥有 BPI-D0316 在中国大陆、香港和中国台湾地区的知识产权，并独家拥有在合作区域研发、 制造和商业化 BPI-D0316 的权利。贝达药业还可以分享 BPI-D0316 合作区域外销售的 一定比例的经济权利。

2021 年 3 月 3 日，贝福替尼拟用于既往使用 EGFR-TKI 耐药后产生 T790M 突变 的局部晚期或转移性非小细胞肺癌治疗的上市申请获得国家药监局受理。此次药品注 册申请依据是“BPI-D0316 胶囊在 EGFR 突变局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者中 的 II 期临床试验”。该试验为多中心、开放、单臂 II 期临床研究，纳入共 290 例受试 者。研究结果表明：BPI-D0316 胶囊 75-100mg 治疗既往使用 EGFR-TKI 耐药后产生 T790M 突变的局部晚期或转移性 NSCLC 患者整体疗效和颅内疗效均与其他三代 EGFR-TKI 基本一致。安全性方面，患者安全耐受性良好，不良反应可耐受可控、 转归良好。最常见的不良反应为血小板减少症、头痛、白细胞计数降低等。最常见的 3 级及以上不良反应为血小板减少症，不良反应经暂停用药和/或对症治疗等可恢复或 缓解。

本次试验证明了 BPI-D0316 胶囊（75-100mg）治疗既往使用 EGFR-TKI 耐药后产 生 T790M 突变的局部晚期或转移性 NSCLC 患者具有较好的疗效和安全性。此外，公 司针对贝福替尼还开展了多项临床研究，其中“D-0316 在既往未经治疗的 EGFR 敏感 突变局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者中的 II/III 期临床试验”（一线治疗）也在推 进过程中。目前，贝福替尼仍然在上市审批阶段。如果成功上市将有望与已上市的盐 酸埃克替尼片（第一代 EGFR-TKI）、在研的 BPI-361175（第四代 EGFR-TKI）、在研 的 MCLA-129（EGFR/c-Met 双特异性抗体）、在研的 BPI-21668（PI3Kα 抑制剂）组合 发力，共同解决 EGFR 靶点耐药难题，延长患者的总体生存期的同时拓宽贝达在 EGFR-TKI 领域的产品版图。

国内 EGFR-TKI 产品研发、上市进度排名中，贝福替尼处于第一梯队。目前国 内研发进展较快，已经提交上市申请的，除了贝福替尼外，主要还有武田制药的 mobocertinib，倍尔达与石药集团的瑞泽替尼、艾森医药的艾维替尼、奥赛康的 limertinib 以及圣和药业的奥瑞替尼。在上市申报的产品中，贝福替尼的上市申请提交时间位于 前列。另外，贝达作为国内治疗非小细胞肺癌的 EGFR-TKI 产品领跑者，第一代产品 埃克替尼在国内的病人基础规模巨大，贝福替尼上市后，可以为一代 EGFR-TKI 耐药 患者提供新的治疗选择，埃克替尼和贝福替尼的协同治疗方案也有望为贝福替尼带来 更大的销售潜力。

贝福替尼 II 期临床数据良好，保持在三代 EGFR-TKI 中的竞争力。贝福替尼目前公 布的 II 期临床数据与已上市的第三代 EGFR-TKI 临床数据对比可以看出，贝福替尼治疗在 整体治疗效果上 ORR，DCR 均优于最早上市的奥希替尼，DCR 与两种后续上市三代产品 基本持平。此外，第三代 EGFR-TKI 还展示出治疗脑转移 NSCLC 患者的良好效果，扩大 了该类产品的潜在适用场景。后续贝福替尼进一步披露成熟研究结果后，有望获得较强上 市后竞争力。

3.5.BPI-361175：抢先布局第四代EGFR-TKI

BPI-361175 是一个由贝达药业自主研发的拥有完全自主知识产权的新分子实体 化合物，是一种新型强效、选择性的第四代表皮生长因子受体口服小分子抑制剂，拟 用于治疗携带 EGFR 的 C797S 突变及其他 EGFR 相关突变的晚期非小细胞肺癌等实体 瘤。2021 年 2 月，BPI-361175 的国内 I 期临床试验申请获得国家药监局批准，目前临 床试验正在推进过程中。同年 12 月，BPI-361175 的新药临床试验申请受到美国 FDA 批准，为潜在的国际化发展打下基础。

临床前数据显示，BPI-361175 体内外生物学活性一致，能有效抑制携带 EGFR 的 C797S 突变肿瘤细胞的增殖，并在多种携带 EGFR 相关突变的移植瘤模型上展现了良 好的抗肿瘤作用。未来有望解决三代 EGFR-TKI 用药后产生的 C797S 突变耐药性问题， 也有望提供一种新的分子靶向治疗方法，为携带其他 EGFR 相关突变的患者提供更多 治疗选择。公司快速开展的第四代 EGFR-TKI 研究展现出公司不断解决患者治疗需求 的决心，BPI-361175 若能顺利开发完成，将助力公司在国内第四代 EGFR-TKI 竞争中 占得先机。

BPI-361776 领跑国内第四代 EGFR-TKI 研发，研发进度位于全球前列。目前国 内第四代 EGFR-TKI 主要有四种药物正在临床试验进程中。其中贝达的 BPI-361175 研究进度最快，并且达到 II 期临床阶段时间最早。在全球研发进度中，BPI-361175 也处于领先地位，与 BlueprintMedicines，BridgeBiotherapeutics 等公司共同位于前列。 此外，作为第四代 EGFR-TKI，BPI-361776 不但可以用于治疗 C797S 耐药患者，还有 解决 EX19del、L858R、T790M 耐药性问题的潜力。按照当前研发进展，BPI-361175 有机会成为国内首个研发成功的第四代 EGFR-TKI，有广阔的市场前景。

4.贝达药业MIL60业绩增长新生动力

4.1.VEGF：强化肺癌领域优势，VEGFR：非肺癌领域加速布局

血管内皮生长因子(VEGF)是血管生成的主要调节因子，在大多数人类肿瘤组织 如 NSCLC 中都有 VEGF 高表达。血管内皮生长因子受体（VEGFR）是与 VEGF 进 行特异性结合的酪氨酸激酶受体，共有三种类型：VEGFR1（Flt-1）、VEGFR2（KDR） 和 VEGFR3。VEGF 与 VEGFR 的细胞外受体结构域结合，促进细胞内受体结构域酪 氨酸激酶的激活，使酪氨酸残基磷酸化，从而激活细胞内多条信号通路，刺激血管 内皮细胞的增殖，增加血管的通透性，最终支持肿瘤生长的代谢需求。

抗血管生成药物主要通过阻断 VEGF 或 VEGFR 来抑制血管生成。其中抗 VEGF 药物包括公司在 2021 年 11 月上市的贝伐珠单抗（MIL60，商品名：贝安汀®），通 过抑制 VEGF 的生物活性，抑制肿瘤生长。抗 VEGFR 药物包括公司正处于上市受 理中的伏罗尼布（CM082），它是一种酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)，通过阻断血管内皮 生长因子受体（VEGFR）、血小板衍化生长因子受体（PEGFR）的活性，抑制肿瘤 细胞增殖。

4.2.贝伐珠单抗：业绩增量的“第三驾马车”

贝伐珠单抗是贝达药业第三个获批上市的药物，也是首个获批的大分子生物制品。 2017 年 2 月，贝达药业与北京天广实生物技术股份有限公司就 MIL60 项目达成合作。 2019 年 12 月，MIL60III 期临床研究达到主要研究终点。2021 年 11 月，贝安汀®正式获 批上市，获批的适应症为转移性结直肠癌和晚期、转移性或复发性非小细胞肺癌。2022 年 3 月，贝安汀®多项新适应症（复发性胶质母细胞瘤、上皮性卵巢癌、输卵管癌或原 发性腹膜癌、宫颈癌等患者治疗的适应症）获批。

MIL60 是一种重组抗人血管内皮生长因子人源化单克隆抗体，属于安维汀®的生物 类似药。该药物可以选择性地与 VEGF 结合并阻断其生物活性，包含人类抗体的框架区 以及可结合 VEGF 的人源化鼠抗体的抗原结合区，可抑制 VEGF 与其位于内皮细胞上的 受体—Flt-1 和 KDR 相结合，通过使 VEGF 失去生物活性而减少肿瘤的血管形成，从而 抑制了肿瘤的生长。

MIL60 的 III 期临床研究，主要评估 MIL60 联合紫杉醇+卡铂与贝伐珠单抗联合 紫杉醇+卡铂治疗晚期或复发性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）初治受试者的有效性 和安全性，是一项随机、双盲、多中心、阳性药对照的研究。研究结果表明，MIL60 的有效性、安全性、免疫原性和群体药代动力学（PopPK）特征与贝伐珠单抗相似。 该研究成果于 2021 年 9 月亮相 2021 年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会，并于 12 月在《柳叶刀•呼吸医学》子刊 EClinicalMedicine 发表。

MIL60 与贝伐珠单抗的有效性相似。在全分析人群（FAS）中，截止到 2019 年 8 月 1 日，MIL60 组和贝伐珠单抗组（BEV 组）的主要终点 12 周客观缓释率（ORR12） 分别为 48.6%和 43.1%，两组 IREC 评估的 ORR12 比值（含分层因素）为 1.14，其 90%CI 为（0.96，1.32），在预先规定的等效边界内（0.75-1/0.75）。次要终点分析基于 2020 年 10 月 31 日的更新数据。MIL60 的中位 DOR 为 5.7 个月（95%CI4.5-6.2），贝 伐珠单抗的中位 DOR 为 5.6 个月（95%CI4.3-6.4）。两组中位 PFS（7.2 个月 vs.8.1 个 月，p=0.9606）和 OS（19.3 个月 vs.16.3 个月，p=0.0755）无显著差异。

MIL60 与贝伐珠单抗的安全性相似。联合治疗期间，MIL60 组和 BEV 组治疗期 不良事件（ TEAE ）（ 99.6%vs98.8% ）、 与 MIL60/ 贝伐珠单抗相关的 TEAE （79.3%vs81.9%）、3 级及 3 级以上 TEAE（71.5%vs72.6%）、3 级及 3 级以上与 MIL60/ 贝伐珠单抗相关的 TEAE（34.8%vs39.0%）、SAE（28.9%vs29.0%）、与 MIL60/贝伐珠 单抗相关的 SAE（15.2%vs16.2%）、导致死亡的 TEAE（2.3%vs1.9%）、AESI 的 （48.8%vs50.2%）发生率等在 MIL60 组和贝伐珠单抗组之间均相似。 MIL60 和贝伐珠单抗在血浆中的暴露量[AUC 和达峰浓度（Cmax）]无显著性差 异，说明 MIL60 和贝伐珠单抗在晚期或复发性非鳞状细胞非小细胞肺癌（NSCLC） 受试者中具有相似的 PopPK 的特征。

MIL60 因抗药抗体（ADA）的产生而导致药物疗效降低或产生严重的不良反应 的可能性较小。本研究联合治疗期，MIL60 组和贝伐珠单抗组各有 1 例（0.4%）在接 受研究药物前出现 ADA 阳性、Nab 阴性的受试者。此外，贝伐珠单抗组的 1 例受试 者进入单药治疗期接受 MIL60 治疗，在治疗结束访视时出现 ADA 阳性，因该受试者 在研究期间同时接受了贝伐珠单抗和 MIL60 的治疗，尚无法确认该受试者是因哪种药 物而产生的抗药抗体。总体而言，ADA 阳性发生率很低。 贝伐珠单抗生物类似药产品线丰富。目前国内（含港澳台）已经获批上市的贝伐 珠单抗共有 9 款，MIL60 为第 7 个上市的贝伐珠单抗产品；处于申报上市阶段的共 2 款；处于Ⅲ期临床的共有 10 款。

4.3.肾癌发病数较多，mRCC二线治疗亟需新型联合治疗药物

国内肾癌发病数较多。根据 GLOBOCAN2020 全球癌症统计数据，2020 年肾癌全 球新发病例 43.1 万，死亡 17.9 万。中国新发病例 7.3 万，死亡 4.3 万，是我国发病数 较多的瘤种。根据肾细胞癌诊疗指南（2022 年版），肾细胞癌（Renalcellcarcinoma， RCC）是起源于肾小管上皮的恶性肿瘤，占肾脏恶性肿瘤的 80%～90%。全球肾细胞 癌的发病率居恶性肿瘤第 14 位，死亡率居第 15 位。 自 2005 年索拉非尼被批准用于转移性肾细胞癌的治疗以来，转移性肾细胞癌 （mRCC）的治疗进入了靶向治疗时代。目前治疗转移性肾细胞癌的药物从作用机制 方面主要分为：抗血管内皮生长因子或血管内皮生长因子受体途径（抗 VEGF/VEGFR）； 抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白途径（mTOR）；免疫检查点抑制剂；其他：包括细胞因 子及化疗。

目前肾癌一线治疗的标准是多靶点 TKIs，包括舒尼替尼、培唑帕尼等。随着免疫 检查点抑制剂和新型 TKI 疗法新数据的出现，肾癌一线治疗的前景不断发展。 转移性肾细胞癌二线治疗亟需同时兼具安全性与疗效的联合治疗药物。目前转移 性肾细胞癌二线治疗的方法包括依维莫司、阿昔替尼等单药治疗。单药治疗的疗效一 般，中位 PFS 在 3.8-7.4 个月。现有方案尝试将 VEGFRTKIs 和 mTOR 抑制剂联用。

4.4.wAMD国内患者基数大，抗VEGF/VEGFR市场空间广阔

湿性年龄相关性黄斑变性（wAMD）是一种潜在致盲性疾病，是 60 岁及以上人群 致盲的首要原因，患者通常需要每月进行一次眼部注射治疗。无论在中国还是美国， wAMD 都是导致失明的主要原因之一。根据弗若斯特沙利文报告，2020 年，中国 wAMD 患者数量达 376.27 万例，超过同期美国 186.65 万例的两倍。 国内治疗 wAMD 的药物中，批准上市的有 4 款，包括维替泊芬、阿柏西普、康柏 西普和雷珠单抗；处于申报上市阶段的共 0 款；处于Ⅲ期临床的共有 5 款，大多数均以 VEGF 或 VEGFR 为靶点。公司产品伏罗尼布将丰富国内 wAMD 治疗产品线。

4.5.伏罗尼布：潜在第一个用于治疗晚期肾癌的国产创新药

伏罗尼布（CM082）是具有全新化学结构的新一代多靶点酪氨酸激酶抑制剂，可抑 制肿瘤血管生成及生长，用于多种癌症的治疗。伏罗尼布针对 VEGFR、PDGFR、c-Kit、 Flt-3、CSF1R 等多靶点具有抗血管生成的显著疗效，并且能够满足靶点的特殊药代动力 学（PK）或药效学（PD）要求，达到保留活性，降低毒性的目的。

伏罗尼布（CM082）拟用于与依维莫司联合，治疗既往接受过抗血管酪氨酸激酶抑 制剂治疗失败的晚期肾细胞癌患者的上市许可申请于 2022 年 1 月获得受理，目前正在 顺利推进。目前尚无治疗肾癌的国产创新药物上市，伏罗尼布或将成为中国第一个用于 治疗晚期肾癌的国产 1 类新药，填补国内空白，为我国肾癌患者提供新的用药选择。伏 罗尼布是公司首个联合靶向药的 NDA 项目，也是公司首个非肺癌适应症的 NDA 项目。 伏罗尼布上市申请获受理，标志着贝达药业深耕肺癌领域的同时，也向其他癌症领域迈 出了一大步。

联合组疗效优于依维莫司单药组。截至 2020 年 4 月 30 日，联合组中位 PFS 显著优 于依维莫司单药组（10.0 个月 vs6.4 个月），优效性假设成立，达到了预设的研究终点。 伏罗尼布单药组与依维莫司单药组中位 PFS 没有差异（6.4 个月 vs6.4 个月）。联合组的 次要疗效终点 ORR 显著优于依维莫司单药（24.8%vs8.3%）。

联合组、伏罗尼布组和依维莫司组分别有 132 例、127 例和 131 例发生 TRAE，分 别有 72.2%、39.1%、53.4%的患者出现 3 级或以上的 TRAEs。联合用药组最常见的 TRAEs 是蛋白尿（57.9%）和贫血（57.9%），而伏罗尼布组是头发颜色改变（47.4%），依维莫 司组是贫血（57.9%）。 CM082 或将成为中国第一个以 VEGFR 为靶点治疗肾细胞癌的国产新药。国内以 VEGFR 为靶点治疗肾细胞癌的药物中，批准上市的有 4 款；处于申报上市阶段的共 1 款，为贝达药业的 CM082；处于Ⅲ期临床的共有 1 款。其中批准上市的药物均为海外企 业研发，CM082 或将成为中国第一个以 VEGFR 为靶点治疗肾细胞癌的国产新药。

伏罗尼布（CM082）拟用于治疗 wAMD 的项目处于Ⅱ期临床试验。2020 年 2 月贝 达药业控股子公司 EquinoxSciences,LLC（以下简称“Equinox”）和 EyePointPharmaceuticals,Inc.（以下简称“EyePoint”）签订了《独占许可协议》，独家授权 EyePoint 在中国（包括香港、澳门和中国台湾）区域外以局部给药方式开发 CM082 用于治疗 湿性年龄相关性黄斑变性（w-AMD）、糖尿病视网膜病变（DR）和视网膜静脉阻塞（RVO）。

2022 年 5 月，贝达药业与 EyePoint 签署《扩大许可协议》，贝达药业取得在中国（包括 香港、澳门和中国台湾）区域开发和商业化 EYP-1901 的独家权利，EyePoint 保留 EYP-1901 在全球其他地区的眼科权利。同时，Equinox 与 EyePoint 修订了《独占许可协议》，独家 授权 EyePoint 在中国（包括香港、澳门和中国台湾）区域外开发伏罗尼布用于所有局部给药 的眼科适应症，包括糖尿病黄斑水肿（DME）。EYP-1901 是将伏罗尼布和 EyePoint 的 Durasert®技术相结合，形成的一种新的治疗方案。Durasert®技术是一种可注射的、缓释 的、可生物分解的玻璃体内给药系统，有效期可达 6 个月。

DAVIO 研究是贝达药业与 EyePoint 合作开发的伏罗尼布（CM082）缓释制剂 EYP-1901 治疗湿性年龄相关性黄斑变性的 I 期临床试验。结果显示，EYP-1901 单针注 射后，76%的病人在 4 个月内不需要再次给药，53%的病人在 6 个月内不需要再次给药； 6 个月总体注射负担下降 79%；安全性良好，无剂量限值毒性，无眼内严重副作用或药 物相关的系统性严重副作用。数据证实了 EYP-1901 的安全性，以及在大多数 w-AMD 患者中单次玻璃体内注射后长达 6 个月的持久抗 VEGF 活性。公司计划于 2022 年启动 EYP-1901II 期临床试验。此外，公司还将探索 EYP-1901 在糖尿病视网膜病变（DR）和 视网膜静脉阻塞（RVO）中的治疗。

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