2022年绿叶制药研究报告 注重国内药品市场过渡阶段下的投资机会，绿叶制药价值凸显

一、注重国内药品市场过渡阶段下的投资机会，绿叶制药价值凸显

1、药品板块经历风格转换，正在经历过渡阶段

药品板块过去几年历经不同风格轮转。自 2015 年药监局开启药审改革，供给端经历去芜存菁，药品评审标准逐渐与 国际接轨。2018 年医保局成立，发挥购买者职能，拿回药品定价权，提高医保效率。叠加国家卫健委协调推进深化 医药卫生体制改革（医药分离、DRG 等）。我国“三医联动”医疗体系已经确立。

对我国药品板块过去几年进行历史复盘，在医疗体系确定的大前提下，我们认为趋势上不会改变的是：我国药品市场 总量不断增长，结构不断调整。创新药（Novel）占比不断提升是不可逆的大趋势，过程中 Me-too/better 占比将同样 有提升，仿制药与中国特色药品份额将被挤压。因此药品板块第一阶段：在远期创新药占比大幅提升的终局预期下， 叠加仿制药支付端收紧，药品板块首先经历了创新药企业的热潮（2018-2020），并逐渐打开全球竞争的出海预期。 第二阶段：在创新药热潮阶段，市场过分乐观药品供给端 Novel 创新的难度与所需时间。在药企普遍采用的 fast follow 模式逐渐陷入“内卷”，叠加海外的弹性预期未能兑现，创新药迅速进入调整阶段（2021-2022），但此时市场又陷 入了过分悲观，认为在供给端短期难以打开局面的情况下鲜有创新药标的可供投资。

当下药品板块正在经历的过渡阶段，过渡阶段或可持续。在当下时点，我们认为在经历了第一阶段与第二阶段的预期 转变后，药品板块将随之进入过渡阶段：创新药占比提升的趋势不会改变，但是需要时间的沉淀和积累，过程甚至将 要持续数年。Me-too/better 创新市场容量的扩大在当下投资角度具有现实意义，所谓仰望星空更要脚踏实地。在接受 药品板块变化的同时，我们认为应该重点关注可以在过渡阶段有所兑现、同时具备远期预期的药品企业。

2、药品终端市场容量超过1.8万亿，注重其中投资机会发掘

药品终端市场容量超过 1.8 万亿，注重其中投资机会发掘。分析完药品板块供给端的变化，从药品板块需求端即终端 市场容量角度，我们更需要重新认识国内市场的价值。根据《中国卫生统计年鉴》，2021 年我国医疗机构市场终端容量超过 1.8 万亿元，其中医疗机构市场超过 1.3 万亿规模。医疗机构市场中公立医院药品规模超过 1 万亿，医保集 采范围覆盖 80%，医保目录外（2,081 亿）+民营、第三终端市场将近 5000 亿市场。院外市场个人账户支付给药店 数额超过 2,000 亿。公立医院中，2021 年中药规模已经达到 1,713 亿，其中门诊贡献超过 70%。我们认为，在超过 1.8 万亿以上的市场容量中，在各个不同场景发生的药品销售上，不同类型的药品以临床价值为基础，均有可能找到 自身的市场定位。

3、绿叶制药全球战略布局，国内率先兑现，当下投资价值凸显

绿叶制药全球战略布局，国内率先兑现，当前时点投资价值凸显。绿叶制药成立于 1994 年，近三十年的发展历程中， 一直坚持“创新”与“全球布局”策略，其创新研发中心成立于 1999 年，2010 年建立长效和靶向制剂实验室，具体 体现到产品线上：中枢神经领域：利培酮微球 2014 年进入国内临床、2015 年完成在美全部注册临床研究、2019 年美国与国内先 后申报 NDA，2021 年国内顺利上市，美国上市持续推进中。托鲁地文拉法辛 2013 年进入国内临床、2018 年美 国开展临床试验、2019 年在美递交 NDA、2021 年申报国内上市、2022 年国内获批。帕利哌酮缓释混悬注射液 2020 年国内开展临床试验、2021 年美国开展临床试验、2022 年美国临床达临床试验预设终点。2016 年收购瑞 士制药集团 Acino 全球领先的透皮释药业务，利斯的明多日贴 2021 年欧洲多国上市。

抗肿瘤领域：戈舍瑞林微球2017年国内开展临床试验、2022年国内申报NDA。2019 年引进Lurbinectedin，2020年在国内开展临床试验。羟考酮纳洛酮2021年开展临床试验、2022年申报NDA。同时有子公司博安的生 物类似药与创新抗体储备。此外原有业务如心血管领域、消化与代谢领域可以为公司提供稳定的现金流。根据我们预测，预计到 2025 年，绿叶制药营业收入预计将达到 90 亿以上，中枢神经领域创新产品国内与海外均贡 献收入增量。抗肿瘤产品完成销售增长，其他业务贡献稳定现金流，当前时点具有投资价值。

二、增量品种全球战略布局，国内率先兑现，存量品种出清且拐点向上

具体梳理绿叶制药产品线，其中枢神经与抗肿瘤两大领域进行全球战略布局，中枢神经领域增量品种国内已经率先兑 现（瑞林妥、若欣林），后续管线储备丰富（罗替戈汀微球、帕利哌酮缓释混悬液等），同时海外曙光已现（瑞欣妥等）， 存量产品思瑞康保持稳定。抗肿瘤领域生物类似药国内上市，戈舍瑞林微球等进入 NDA，存量业务力扑素经过一轮 调整后已经出清并重回增长。心血管和消化与代谢领域传统板块可以贡献稳定现金流。

1、中枢神经领域：中国市场进入收获期，美国市场初见曙光

绿叶制药中枢神经领域2021年、2022年持续有创新产品落地：瑞欣妥®注射用利培酮缓释微球（两周一次）2021年1月获批上市，若欣林®盐酸托鲁地文拉法辛缓释片2022年11月获批上市，同时注射用罗替戈汀缓释微球（一周一次）正在 III期临床阶段，棕榈酸帕利哌酮缓释混悬注射液（每月一次）正在 III 期临床阶段，利斯的明多日透皮贴已经递交NDA。存量产品思瑞康预计将保持稳定。海外进展方面，利斯的明多日透皮贴（一周两次）2021年5月在欧洲上市，自研产品瑞欣妥——注射用利培酮缓释微球在美国申请 NDA，棕榈酸帕利哌酮缓释混悬注射液（每月一次）在美国 III期临床达到预设终点，若欣林——盐酸托鲁地文拉法辛缓释片同样已经在美国申报NDA。绿叶制药海外布局即将进入新的收获期。

精神分裂症需要长期服药，长效制剂依从优势明显。精神分裂症是一类以涉及感知觉、思维、情感和行为等多方面的 障碍以及精神活动的不协调的疾病。根据中华医学会精神医学分会出版的《精神分裂症防治指南第二版》，1982 年 我国精神分裂症抽样调查终生患病率为 5.69‰，1994 年进行 12 年随访，上升为 6.55‰。根据 2012 年调查，北京市 数据，终生患病率为 0.72%，天津市数据，终生患病率为 0.65%。按照患病率 0.6%计算，我国有 700 万人以上患有 精神分裂症。

在治疗过程中，精神分裂症患者大多出现患者服药依从性差的特点，少服、漏服或过早中断药物治疗较为常见，同时 患者服药后的不良反应同样会降低药物依从性。从治疗药物的分类上，精神分裂症治疗药物可分为第一代抗精神病药（典型抗精神病药物）与第二代抗精神病药（非典型抗精神病药物）。典型抗精神病药物以氯丙嗪(Chlorpromazine)和氟哌啶醇(Haloperidol)为代表。该类药物大多是特异性D2受体拮抗剂，对D2受体具有强亲和力。

非典型抗精神 病药物具有多靶点的药理学特征：对 D2 受体具有拮抗或部分激动功能，同时阻断 5-HT2A 受体，部分药物还对 5-HT 受体多种亚型、H1 受体、胆碱能受体有较高的亲和力。非典型抗精神病药物选择性作用于中脑-边缘 DA 系统，较少 结合于黑质-纹状体 DA 系统，因而降低了 EPS 和迟发性运动障碍(TD)的发生率，是精神分裂症患者更好的选择。利 培酮属于第二代抗精神病药，同时利培酮微球通过微球长效化的方式提高了患者依从性，对长期给药具有显著优势。

微球技术具有一定壁垒，利培酮微球为独家品种竞争格局良好。微球即微米级别的球体，微球递药技术则是将药物溶 解或分散于微球中，微球在生理环境下缓慢溶解，包载的药物根据微球的降解情况在体内缓慢扩散，单位时间内以一 定的释放速率缓释药物。微球的制备壁垒在于辅料材料，稳定放大生产工艺等，目前国内企业有微球产品上市的也仅 有丽珠集团与绿叶制药两家，利培酮微球则是绿叶制药的独家品种，竞争格局良好。 2021 年，我国精神分裂症药物市场规模约 75 亿元。瑞欣妥于 2021 年 1 月以 2.2 类新药类别报审批上市，2021 年 12 月进入医保，价格从 1499 元/支（25mg）降低至 678 元/支（25mg），年治疗费用约 1.76 万元。

以 505(b)(2)途径申报美国 NDA，与对照药相比显示出显著临床优势。瑞欣妥（利培酮微球注射液）2013 年在美国 开展 I 期临床研究，根据 I 期临床试验（NCT02091388）结果，2015 年 9 月 FDA 正式确认利培酮缓释微球注射剂不 需再进行任何临床试验，可在美提交新药申请(NDA)。

2019 年 3 月 28 日，绿叶制药向美国 FDA 正式提交注射用利培酮缓释微球的 NDA 新药上市申请，2019 年 5 月，FDA 完成立卷审查，正式受理利培酮缓释微球注射剂的 NDA 新 药申请，2019 年 11 月绿叶制药集团收到美国 FDA 正式检查报告，显示集团位于中国烟台的长效制剂生产基地成功 通过上市批准前检查(PAI)。2020 年 1 月，绿叶制药收到 FDA 关于 NDA 的 CRL，要求提供更多的信息并解决原料药 生产场地的检查问题后才能批准此新药上市申请，2021 年，瑞欣妥在中国率先获批上市，同时根据绿叶制药官网发 布消息，在美国进入 NDA 阶段。

瑞欣妥在美国的 I 期临床试验选择的对照药为 Risperdal® Consta®，为杨森的缓释利培酮微球注射剂的原研药。试验 入组 108 人，入组地点全部为美国。与瑞欣妥相比，对照药在首次注射后有约 3 周的释药延迟期，患者需在 3 周释 药延迟期内持续口服利培酮制剂,以保持其临床有效血药浓度的稳定。但瑞欣妥通过改良药物释放方式，可以缩短初 始的释药延滞期,注射给药后就能够直接获得药效作用所需的有效血药浓度,从而不再需要首次注射后的口服制剂补充, 同时保持临床有效血药浓度的稳定,能提高临床治疗过程的便利性。对于急性期发作，依从性和配合度不佳的患者， 瑞欣妥能够迅速控制疾病症状。此外，使用瑞欣妥®停药后，药物浓度在体内滞留时间明显短于对照药，利于医生随 时调整剂量。

帕利哌酮是利培酮主要代谢产物，与利培酮相比帕利哌酮维持治疗效果更好，可降低复发率。利培酮主要通过 CYP450 酶系的 2D6 和 3A4 代谢成帕利哌酮，帕利哌酮则会以原型形式经肾脏排出，药物相互作用发生风险低。帕利哌酮有 缓释制剂（渗透泵）与长效注射剂剂型，2021 年 FDA 又批准帕利哌酮超长效剂型（6 个月给药）。

棕榈酸帕利哌酮缓释混悬注射液（LY03010）优化的初始给药方案，美国临床试验达到预设终点。2022 年 11 月， 绿叶制药宣布其棕榈酸帕利哌酮缓释混悬注射液在美国开展的关键临床试验已完成数据分析，结果显示达到预期终点。 早在 IND 申报前会议（pre-IND）中，FDA 已确认可以通过证明多次给药达到稳态的生物等效性即可支持 LY03010 的 505(b)(2)上市申请。LY03010 在美国 I 期临床试验（NCT04922593）入组 281 人，入组地点全部为美国。对照药 选择为 INVEGA SUSTENNA，在具体给药方式上绿叶制药在首日给予 351mg，后每个月注射 156mg，持续 5 个月。

对照药 INVEGA SUSTENNA 需要首日给予 234mg，第八天给予 156mg，后每个月给予 156mg，持续 5 个月。LY03010 给药方式上具有优势，同时证明在 1 周内达到了理想的暴露量，与对照药相当，在多次给药达到稳态时是生物等效的， 同时没有出现新的治疗期间不良事件。

抑郁症疾病负担重，现有药物副作用明显。抑郁障碍指的各种原因引起的以显著持久的心境低落为主要临床特征的一 类心境障碍。临床上主要表现为心境低落，与其处境不相称，可以从闷闷不乐到悲痛欲绝，甚至发生木僵，部分患者 会出现明显的焦虑和运动型激越，严重者可以出现幻觉、妄想等精神病性特征，部分患者存在自伤，自杀行为，甚至 死亡。根据《2022年国民抑郁蓝皮书》，我国成人抑郁障碍终生患病率为6.8%，其中抑郁症为 3.4%，目前我国患 抑郁症人数9500万，每年大约有28万人自杀，其中40%患有抑郁症。

在抑郁症用药方面，第一代摄取抑制类抗抑郁药是选择性 5-HT 再摄取抑制剂（SSRIs），用药后可改善抑郁状态， 但无法改善患者行动迟缓的状态，亦会致体重增加。第二代摄取抑制类药物为 5-HT/NE 选择性双重再摄取抑制剂 （SNRIs），患者的行动迟缓问题和体重增加现象得到改善，但临床上仍然存在起效缓慢、无法改善患者的快感缺失 （奖励驱动）和认知能力，导致患者的性功能障碍等问题。

盐酸托鲁地文拉法辛三重再摄取抑制机理，临床证据充分。绿叶制药托鲁地文拉法辛研发始于 2008 年，根据药理机 制研究，口服给药后，托鲁地文拉法辛将在酯酶水解下快速转化为 SNRI 去甲基文拉法辛（ODV），母药托鲁地文拉 法辛及其代谢产物去甲基文拉法辛（DVS）均在下丘脑选择性分布，二者浓度大体相当，对 5-羟色胺（5-HT）、去 甲肾上腺素（NE）和多巴胺（DA）的摄取抑制产生作用；LY03005 为缓释片剂，随着药物的释放，托鲁地文拉法辛 和去甲基文拉法辛以类似的浓度比例分布于药效靶器官下丘脑，综合表现出 SNDRIs 活性。

在 2022 美国精神病学协会（APA）年会上，绿叶制药托鲁地文拉法辛（LY03005）III 期临床数据公布，研究入组 558 例抑郁症患者，随机分成三组接受 LY03005（80mg 或 160mg）或安慰剂治疗，治疗周期为 8 周。

有效性方面：主要终点上，LY03005 两个剂量组（80mg 和 160mg）8 周末的 MADRS（蒙哥马利-艾斯伯格抑郁量 表）总分较基线变化均优于安慰剂组；LY03005 的 80mg 剂量组和 160mg 剂量组相较安慰剂组的 LSM 差值分别为 -5.46 和-5.06，且差异在均具有统计学意义（P＜0.0001）。次要终点上，1）LY03005 两个剂量组 8 周末的 17 项汉 密尔顿抑郁量表（HAM-D17）总分较基线的变化均优于安慰剂组，且差异均具有统计学意义（P＜0.0001）；2）LY03005 的 80mg 剂量组和 160mg 剂量组的 MADRS 有效率（相对于基线的减分值≥50%）分别达到 79.9%和 73.9%，两个 剂量组的 MADRS 缓解率（MADRS≤12）分别为 51.6%和 52.2%，上述组间差异均具有统计学意义。

副作用方面：亚利桑那性体验量表（ASEX）评分结果显示：在性功能影响方面，LY03005 与安慰剂无统计学差异； 在体重方面，80mg 和 160mg 剂量组的受试者体重较基线略有下降，安慰剂组较基线无明显变化；此外，两个剂量 组的嗜睡不良反应仅为 1.63%，与其他抗抑郁药相比更低；失眠发生率与安慰剂组相似。

若欣林新分子形式，FDA 受理其新药上市申请（NDA）。若欣林 2019 年 12 月向 FDA 递交新药上市申请 NDA，2020 年 3 月 FDA 宣布对若欣林完成立卷审查，正式受理 LY03005 的新药上市申请。若欣林在美完成多个 I 期临床试验， 包括与辉瑞的 Pristiq（琥珀酸去甲文拉法辛缓释片）对照 I 期临床。前文已经描述过，若欣林在机理上为三重再摄取 抑制剂（SNDRIs）。并且其 III 期临床结果（CTR20182047）已经于 2022 年美国精神病学协会（APA）年会上发布， 有效性显著，安全性良好，不影响性功能、体重、不影响睡眠，不引起嗜睡。若欣林向 FDA 递交 NDA 同样经历了与 FDA的沟通，基于绿叶制药与美国FDA在EOP2-CMC会议（End-Of-Phase 2-CMC meeting）和PNDA会议（Pre-NDA meeting）上达成的共识。

持续性多巴胺能刺激（CDS）理论逐渐成为共识，注射用罗替戈汀缓释微球（一周一次）优势明显。血浆中多巴胺 能药物浓度的不稳定是帕金森病患者症状波动及出现运动并发症的主要原因之一，在以上理论支撑下，持续性多巴胺 刺激（CDS）理论逐渐成为共识，即通过不同给药模式模拟人体内生理性 CDS，持续、非间歇性或非脉冲式地刺激 多巴胺受体，可以推迟或预防患者发生左旋多巴相关运动并发症。罗替戈汀缓释微球（一周一次）则可以恰好满足 CDS 治疗理念。在 III 期临床试验中，共纳入 294 例中国早期原发性帕金森病患者，按 1:1 的比例随机进入绿叶注射 用罗替戈汀缓释微球组（LY03003 组）或安慰剂组。试验结果显示：与安慰剂组相比，LY03003 组统一帕金森病评 分量表（UPDRS）II+III 评分较基线显著改善，两组差异具有统计学意义，达到临床终点。

根据米内网数据，2020 年我国帕金森病用药市场规模约 26 亿元，自 2013 年起年均增速基本保持在 6%。罗替戈汀 由于口服生物利用度低因此目前上市剂型为贴剂，贴剂存在晶体析出，皮肤不适等问题，注射用罗替戈汀缓释微球则 可以解决贴剂的问题。

2、抗肿瘤领域：布局特色品种与生物类似药，存量业务调整完毕预期拐点向上

绿叶制药抗肿瘤领域布局生物类似药（博安生物）与独家品种，注射用醋酸戈舍瑞林缓释微球前列腺癌与乳腺癌适应 症已经申报 NDA，针对小细胞肺癌的创新药 Lubinectedin 中国香港申报 NDA，中国大陆正在 I 期临床阶段（与 CDE 沟通直接通过 I 期临床数据申报上市），针对中重度慢性癌痛的羟考酮纳洛酮缓释片申报 NDA，针对中度慢性癌痛的 丁丙诺啡贴剂在 III 期临床阶段。生物类似药博优诺（贝伐珠单抗）已经上市，存量品种力扑素（紫杉醇脂质体）冲 击下已经完成调整，预计将重归增长。

注射用醋酸戈舍瑞林缓释微球，注射用醋酸戈舍瑞林缓释微球同样是基于绿叶制药微球平台的自主产品，醋酸戈 舍瑞林是一种促性腺激素释放激素(GnRH)激动剂，是雄激素剥夺治疗(ADT)最常用的类药物。常见的 GnRH 激 动剂有亮丙瑞林、戈舍瑞林、曲普瑞林。亮丙瑞林缓释剂型有原研武田，丽珠，博恩特上市。曲普瑞林有进口企 业 Ipsen，Ferring 上市。戈舍瑞林目前仅有阿斯利康缓释植入剂上市，微球产品目前未有上市品种，绿叶制药进 展最快，前列腺按与乳腺癌适应症已经申请 NDA。

前列腺癌与乳腺癌适应症 GnRH 激动剂空间广阔。前列腺癌是男性发病率第二高的肿瘤，在中国发病率增长速度较 快，2020 年，我国前列腺癌新发病例 12.1 万例，5 年生存率约 66%，相较于美国 98.2%的五年生存率仍有较大的差 距，主要原因为早筛项目不够普及，大部分中国前列腺癌患者就诊即为晚期，癌细胞已经转移到前列腺以外的其他部 位，转移性前列腺癌（mPC）又可以分为转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）和转移性去势抵抗性前列腺癌 （mCRPC），mHSPC 一般在接受治疗后 1-3 年会进展为 mCRPC，预后较差。针对前列腺癌的治疗方法中，雄激 素剥夺疗法（ADT）为治疗前列腺癌的基础，根据《前列腺癌诊疗指南（2022）》，ADT 治疗将贯穿转移性前列腺 癌的治疗过程，GnRH 是 ADT 治疗方案中重要的选择。而我国新发前列腺癌患者中，80%比例为转移性前列腺癌。

乳腺癌已经取代肺癌成为全球第一大癌种，我国每年大约新增乳腺癌患者 42 人，根据雌激素受体 HR 与 HER2 进行 分型，GnRH 激动剂主要用于卵巢功能抑制（OFS），主要应用于绝经前激素受体 HR+的乳腺癌。在辅助治疗阶段， HR+和 HER2+患者，可以考虑内分泌治疗联合曲妥珠单抗或化疗；在晚期乳腺癌治疗阶段，HR+/HER2-患者首选内 分泌治疗；HR+和 HER2+患者可以选择内分泌治疗和抗 HER2 治疗作为一线方案。而在绝经前内分泌治疗阶段，OFS 疗法联合他莫昔芬（TAM）/芳香化酶抑制剂是一线选择。在我国新发乳腺癌患者中，60%为绝经前患者，60%为激 素受体阳性 HR+患者。 瑞林类药物现有市场规模约 80 亿，绿叶制药注射用醋酸戈舍瑞林缓释微球将是戈舍瑞林唯一微球剂型。根据米内网 数据，2020 年我国瑞林类药物市场规模超过 80 亿元，戈舍瑞林超过 30 亿元，仅有阿斯利康植入剂独家上市。

注射用 Lurbinectedin，Lurbinectedin 为绿叶制药从 Pharma Mar 公司引进的针对小细胞肺癌（SCLC）的创新 药。2019 年，绿叶制药与 PharmaMar 达成授权研发和商业化协议，获得 Lurbinectedin 在中国开发及商业化的 独家权利，包括小细胞肺癌在内的所有适应症。2020 年 6 月 Lurbinectedin 美国获批，用于治疗经过铂基化疗治 疗后疾病进展的小细胞肺癌患者。Lurbinectedin 在中国的 I 期临床试验已经于 2022 年 6 月完成，7 月海南获准 用于临床急需，正在于 CDE 沟通于国内的上市。

Lurbinectedin 广谱抗癌机制，基于 II 期临床数据获 FDA 批准上市。Lurbinectedin 是海鞘素衍生物，是 RNA 聚合 酶 II 的抑制剂，能够与 DNA 双螺旋结构上的小沟共价结合。RNA 聚合酶 II 在肿瘤细胞转录过程中往往过度活化， lubrinectedin 可使得肿瘤细胞在有丝分裂过程中畸变、凋亡、最终减少细胞增殖，因此具有广谱的抗癌机制。

FDA 批准其用于治疗经过铂基化疗治疗后疾病进展的小细胞肺癌患者是基于其 II 期临床试验，在 II 期临床实验中，共入组 105 名经过一线铂类化疗的小细胞肺癌患者，其中 57%（n=60）中位无化疗间隔时间≥90 天，定义为敏感型。43% （n=45）中位无化疗间隔时间<90 天，定义为耐药型。接受 Lurbinectedin（3.2 mg/m2）单药治疗，每 3 周静脉滴注一次，滴注时间为 1 小时。总体 ORR 为 35%，耐药型 ORR 为 22%，敏感型 ORR 为 45%。总体中位 DoR 为 5.3 个月，耐药型 DoR 为 4.7 个月，敏感型 DoR 为 6.2 个月。安全性方面有粒细胞减少与轻微的肝损伤，但均可控。

中国肺癌的发病率及死亡率高居癌症之首，2020 年新发患者约 81.5 万人，其中小细胞肺癌（SCLC）占比约 15%， 确诊时多为晚期患者，5 年生存率不足 7%，预后极差。Lurbinectedin 为 SCLC 的二线治疗提供了新选择。 Lurbinectedin 在其他癌种上同样保有潜力。由于 Lurbinectedin 的广谱抗癌机制，其在其他癌种上同样显示出潜力， 例如在针对 BRCA1/2 突变的转移性乳腺癌的患者中，BCRA2 突变患者中 PR 达到 36.4%，BRCA1 突变患者中达到 20%，中位 DoR 为 8.6 个月，中位 PFS 为 4.1 个月，中位 OS 为 16.1 个月，显示出良好的潜力。

羟考酮纳洛酮缓释片可以降低肠胃道不良反应，锁药技术可防止滥用。与羟考酮单药相比，当羟考酮纳洛酮缓释片以 标准片剂形态口服时，纳洛酮在体内可与胃肠道肌间神经丛中神经元阿片受体结合，竞争性拮抗羟考酮与该部分阿片 受体的结合，从而降低羟考酮引起的胃肠道不良反应，减少便秘的发生。在防滥用方面，羟考酮纳洛酮缓释片采用了 特殊锁药技术制成具有高硬度的药片，使其无法被轻易压碎、磨碎，且在不同 pH 的缓冲液中，均具有缓释特性，防 止羟考酮被提取、纯化后滥用；同时纳洛酮可以拮抗羟考酮的活性，使服用者不能获得快感，且造成催促戒断反应， 对滥用者的吸引力大大降低，从而进一步防止滥用。

羟考酮复方等精神药品管控严格，审批成为壁垒。羟考酮等阿片受体激动剂类药物收到严格的管控，2019 年 8 月， 国家药监局官网发布公告，含羟考酮复方制剂等品种列入精神药品管理。羟考酮类药物审批上市成为壁垒。根据米内 网数据，2021 年中国公立医疗机构终端阿片类止痛药销售规模 140 亿元，同比增长 12.54%。盐酸羟考酮销售规模 超过 8 亿元，盐酸羟考酮缓释片占据 76.6%的市场份额，人福医药羟考酮缓释片于 2022 年 9 月以 4 类仿制药获批上 市。绿叶制药羟考酮洛纳酮缓释片若顺利上市则可以为承受癌痛患者提供更多选择，同时在降低副作用方面具有优势。

3、传统业务：心血管和消化与代谢领域可以贡献稳定现金流

绿叶制药传统业务主要包括心血管领域和消化与代谢领域，是可以贡献稳定现金流的业务。血脂康，血脂康是绿叶制药 2007 年收购北大维信带来的重磅心血管领域用药，属于天然他汀类调脂药物。临床 证据充分，被纳入多个治疗指南。 在直接临床证据方面，血脂康中国 II 期新药注册临床显示：在入组的 446 例高脂血症患者中，血脂基线水平为 TC 7.08 mmol/L、LDL-C 4.20 mmol/L、TG 3.34 mmol/L、HDL-C 0.93 mmol/L，服用血脂康（600 mg，2 次/d）8 周后 TC、 TG 和 LDL-C 分别降低 23.0%、36.5%和 28.5%，HDL-C 升高 19.6%（P 值均<0.001）。

FDA 新药注册 II 期临床结果显示：在研究纳入 116 例中美高脂血症患者中，含美国患者 74 例（其中白人 62 例，亚 裔 12 例）、中国患者 42 例，随机接受安慰剂（38 例）、血脂康 1 200 mg/d（36 例）或血脂康 2 400 mg/d（42 例） 治疗。患者血脂基线水平为 LDL-C 4.59 mmol/L (177.4 mg/dl)，非 HDL-C 5.42 mmol/L (209.3 mg/dl)，血脂康治疗 12 周后，LDL-C 平均降低约 27%(P<0.001)，非 HDL-C 平均降低约 24%，约 50%的受试者 LDL-C 水平降低≥30%。

在中国冠心病预防研究（CCSPS）中，更进一步强化血脂康疗效与安全性的证据。CCSPS 试验同样是中国迄今为止 唯一的大规模、前瞻、随机、双盲安慰剂对照的冠心病二级预防研究。研究结果显示，与安慰剂相比，冠心病患者服 用血脂康胶囊 600mg bid，可显著降低主要冠脉事件 45%，并显著降低冠心病死亡风险 31%。

基于明确的调脂疗效和安全性，血脂康作为一级预防用药，被写入首部《中国心血管疾病一级预防指南》、被纳入《国 家基层高血压防治管理指南（2020 版）》、《中国成人血脂异常防治指南（2016 年修订版）》等多部心血管领域权威指 南。同时针对血脂康，中国老年学和老年医学学会心脑血管病专业委员会分别于 2009 年出台了《血脂康胶囊临床应 用中国专家共识》与 2017 年出台《血脂康（胶囊）临床应用中国专家共识（2017 修订版）》。 2019 年 1 月，绿叶制药与阿斯利康中国签署协议，授权阿斯利康在中国大陆地区独家推广血脂康胶囊产品。血脂康 在授权给阿斯利康后，营业收入不断增长，同时血脂康为独家产品，竞争格局良好，后续销售有望保持持续增长。

贝希（阿卡波糖），贝希是绿叶制药消化及代谢板块主要产品，经历 2020 年集采降价后，2022 年集采续标又一 次迎来价格调整。阿卡波糖 2018 年销售额 84 亿元，2019 年 96 亿元，2020 年执行集采，拜耳与绿叶中标，中 标价分别为 0.18 元/片，0.32 元/片。2021 年，阿卡波糖市场规模跌至 24 亿元。2022 年 6 月，阿卡波糖集采续 标，华东重新进入集采名单，价格 0.2 元/片，绿叶制药将价格调整至 0.18 元/片，拜耳则退出多地集采续约。贝 希的价格调整将反应到营业收入端，预计可以保持住 15-20%左右的市场份额。

BA5101（度拉糖肽生物类似药），适应症为 II 型糖尿病，原研为礼来的度易达，目前 BA5101 正处于 III 期临床 阶段，靶点为 GLP-1。 度易达中国专利将于 2025 年 12 月到期，2021 年在国内销售额为 6.31 亿元，截至目前，中国共有 5 款度拉糖肽生 物类似药进入临床阶段。

三、经营端变动回顾与展望，绿叶制药收拾行囊再出发

在从药品板块大环境角度与业务管线角度对绿叶制药进行分析后，我们更进一步对绿叶制药的经营能力进行分析与展 望，主要角度包括：1）过往具体项目的国内海外推行进展情况，2）资产负债表动态分析。

1、项目推进在波折中前行，坚持全球战略，领域更加聚焦

项目推进上我们首先关注绿叶制药暂停或已经停止的项目，我们认为这同样是绿叶梳理自身重点布局领域，更加聚焦 的过程。绿叶制药在过往的布局中停止的项目有，消化与代谢领域：1）2012 年从韩国东亚制药引进的针对糖尿病的 DPP4 抑制剂 DA-1229，2）2016 年获批临床，2018 年 I 期临床已完成的艾塞那肽缓释微球。

抗肿瘤领域：1）2018 年获批临床的 IDO 抑制剂 LY01013，2）2019 年开展 I 期临床的注射用醋酸曲普瑞林缓释微球 LY01007。心血管领 域：1）2011 年血脂康启动的美国 II 期临床，III 期临床并未继续推进。以上暂停或停止的项目更集中在消化与代谢领 域和心血管领域，抗肿瘤领域中特定项目停止主要与其临床潜力有关（IDO 靶点创新药临床接连失败）。同时微球项 目的暂停与停止说明绿叶已经没有一直拘泥于技术平台本身，而是真正以临床需求为底层去推动项目进展。我们认为 这是绿叶更加聚焦中枢神经领域（项目持续推进）与抗肿瘤领域的特色项目的体现。

项目推进我们进一步关注具体项目在海外与国内市场推进的时间进度问题，还原推进进度遇到的困难时刻，我们认为 这是绿叶坚持全球战略，在开拓不同市场过程中不断适应，同时不断完善自身能力的过程。在美国和国内具体项目推 进过程中，以利培酮微球为例，首先分析其在美国一波三折的 NDA 历史，可以看成是绿叶制药探索出海路径的过程。 利培酮微球最早于 2013 年在美国开展临床试验，2015 年 5 月，于 172 名美国患者中 3 项关键性的药代动力学试验 已完成，确认了两周注射一次的给药方案更为优效。2015 年 10 月，FDA 确认绿叶制药集团研发的利培酮微球注射 剂(LY03004)不需再进行任何临床试验，可在美提交新药申请(NDA)。2019 年 3 月，利培酮微球正式在美提交 NDA。

2019 年 5 月，在美 NDA 受理。2019 年 11 月，生产基地通过 FDA 检查，2020 年 1 月，收到 FDA 新药申请完全恢 复信 CRL，要求提供更多的信息并解决原料药生产场地的检查问题，目前正处于 NDA 申报阶段。利培酮微球美国上 市推进进度的波折主要体现在：1）2015-2019，从确认不再需要临床试验既可以申请 NDA 到真正递交 NDA 时间间 隔3年有余，2）2020年11月收到CRL，至今仍在NDA推进。实际情况我们认为这是中国药企以Better策略（505(b)(2)） 出海，均需要注意的问题：1）专利，2）供应链相关审批。

2、资产负债结构随经营活动变化分析：负债端动态优化，减值风险可控

在分析了具体项目国内海外推进情况后，从报表端我们关注到绿叶制药资产负债表上的变化，通过对资产负债表的分析，我们认为能够更好的理解绿叶制药企业经营端的变化，同时可以帮助我们对绿叶制药未来可能面临的风险进行一定程度的判断。企业经营和未来风向判断角度我们分析绿叶制药的资产负债结构随经营活动的变化，主要从以下三个角度：1）资产负债表上的项目与衡量负债程度指标的变化关注到变化后，分析2）变化背后对应的经营活动以及体现的资产负债表动态的优化过程最后对3）当前状态下的减值风险分析。

绿叶制药资产负债表中主要发生变动的项目有商誉及无形资产、短期借贷、长期借贷，比值指标上有息负债/股东权 益变化较大。商誉及无形资产项目在 2016 年与 2018 年有较大增加，与之对应，短期借贷及长期借贷当期到期部分 同样在 2016 年与 2018 年相应增加，长期借贷在 2018 年产生，2019 年长期借贷增长，短期借贷减低，2020 年后资 产负债结构基本稳定。“有息负债/股东权益”指标从 2014 年 6%，上升到 2020 年 101%达到峰值，随后回落到 2022H1 的 76%。

绿叶制药资产负债表的变化均可以与公司经营活动对应起来。将资产端主要增加的商誉及无形资产项目进行更细致拆 分，可以与负债变动和经营活动一一对应：2016 年，商誉及无形资产项目增加主要为收购欧洲单位，即瑞士制药集团 Acino 的透皮贴项目，导致的商誉增 加。收购对价 2.45 亿欧元，与之对应短期借款增加，现金减少。

2018 年，其他无形资产的添置项目中，分销权增加 27 亿，对应的经营行为为收购阿斯利康思瑞康 51 个国家及 地区的权益，对价 5.46 亿美元。与之对应负债项目中短期借款大幅增加，开始实施长期借贷，同时在第二年即 2019 年进行长期借贷与短期借贷结构调整。 2019-2021 年，其他无形资产中递延开发成本上市，对应的经营行为为以总价不超过 14.47 亿元收购博安生物 98%的股权，主要是博安生物产生的资本化研发开支，负债项目中 2019 年长期贷款的增加除了调整短期债务结 构外，经营上同样可以对应到收购博安。

从时序角度分析绿叶制药的负债端变化，其负债端在动态优化。在完成经营活动必要的债权融资后，自 2020 年起， 绿叶制药的有息负债绝对额从 81 亿降低到 71 亿，“有息负债/股东权益”指标从 101%降低到 76%。2021 年，绿叶 制药引入高瓴资本战投，以定向增发新股方式获得高瓴资本 12.5 亿港元融资，此外，高瓴资本亦以相同每股价格获 得受让绿叶制药部分已发行股份。两笔交易总金额累计为港币 24 亿元，交易完成后，高瓴资本将持有绿叶制药 15.60% 的股份。绿叶制药通过经营活动与融资活动在负债端在不断优化。 从短期偿债能力指标——流动比率和速动比率来看，绿叶制药短期偿债能力不断增强。根据绿叶制药流动比率和速动 比率的变化来看，自 2018 年以来，公司短期偿债能力在不断增强。

绿叶制药无形资产及商誉减值风险小。截至 2021 年 12 月 31 日，绿叶制药无形资产账面净值组成中递延开发成本、 专利及专有技术与分销权占比更大，其中递延开发成本账面净值 10.1 亿元，分销权账面净值 24.6 亿元，专利及专有 技术账面净值 12.81 亿元。递延开发成本项目主要涉及博安生物的研发资本化投入，博安生物临床管线中对应生物类 似药项目研发成功上市确定性较高，减值风险较小。分销权主要对应思瑞康产品在 51 个国家的分销，思瑞康产品销 售正常，预期可持续为绿叶带来现金流，减值风险同样可控。

截至 2021 年 12 月 31 日，绿叶制药商誉共 9.85 亿元，其中对应利斯的明透皮贴产品的欧洲单位商誉 6.38 亿元，对 应贝希产品的四川绿叶单位商誉 1.59 亿元，对应力扑素产品的 SSL 单位商誉 1.14 亿元，利斯的明透皮贴海外销售 持续增长，国内多日贴进展顺利。贝希、力扑素销售稳定，可以为绿叶带来持续现金流，减值风险可控。

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