2023年科伦博泰新股定价报告：IO+ADC国际化空间巨大

一、科伦博泰：布局三大领域，ADC 全球领先

科伦博泰成立于 2016 年，拥有 ADC（抗体偶联药物，antibody-drug conjugate）、大分子 药物和小分子药物三大研发平台。ADC 平台 OptiDC 建立在公司对生物靶点和疾病的深 入了解、经过测试和验证的 ADC 设计开发专业知识以及 ADC 核心元件库的基础上，在 抗体、连接子和毒素设计方面进行优化，以实现安全性和效力间的平衡。大分子平台专 注于单抗及双抗，拥有从抗体发现及优化到生物加工及规模化制造的端到端抗体开发能 力，已有六款产品进入临床阶段。小分子平台由整合的药物化学及计算机辅助药物设计 技术（CADD）推动，已有四款分子进入临床，公司同时也在探索最新技术如 PROTAC。

公司的研发管线覆盖肿瘤和自身免疫疾病等其他适应症，建立了拥有 33 款产品的研发管 线，其中 14 款处于临床阶段，已有 5 款产品处于关键临床或 NDA 阶段。

2022 年，科伦博泰与默沙东达成三项许可及授权协议，将两款临床阶段 ADC 药物及七 款临床前 ADC 药物授予默沙东。总预付款 2.4 亿美元，总交易金额高达 118 亿美元。

在产品管线合作之外，默沙东参与了科伦博泰 B 轮融资，以 1 亿美元认购 1344 万股，持 股比例 6.95%，成为科伦博泰第二大股东。

二、绑定 K 药，科伦博泰 IO+ADC 国际化空间巨大

（一）IO+ADC 开启肿瘤免疫新时代，科伦博泰联合默沙东双强引领

从 2014 年 Keytruda 和 Opdivo 两款 PD-1 单抗获批以来，肿瘤免疫疗法（IO）成为肿瘤 领域的基石，已获批用于 20 多种癌症治疗，全球年销售额超过 400 亿美元。但 IO 单抗 仅在少数瘤种（如 cHL、黑色素瘤）中应答较高，多数实体瘤中 PD-1/L1 单抗 ORR 在 10- 30%之间，能够从 PD-1/L1 单抗获益的患者始终是少部分。因此，提高 IO 单抗的应答率、 延长应答时间，意味着更大的临床和商业价值。 经历 5-10 年、穷举式的联合用药临床试验探索，IO 联合化疗在一批适应症中取得积极疗 效，成为最有效和广泛的选择，其他联用疗法疗效则相对有限。近年来，随着 ADC 技术 的成熟，ADC 作为一类“高效、靶向化疗”，正在显示出与 IO 联用的潜力。包括 Nectin4 ADC、TROP2 ADC、CLDN18.2 ADC、EGFR/HER3 ADC、HER-2 ADC、B7H3 ADC、 TF ADC 等产品有望在一系列实体瘤中和 PD-1/L1 单抗联合用药，实现疗效的进一步提 升，带来更大的临床和商业价值。

我们认为，从现在的临床数据来看，IO+ADC 有望成为未来 5-10 年肿瘤免疫的主线。现 有的 IO 疗法中，近一半方案可能从 IO+化疗升级为 IO+ADC，相关适应症市场有望实现 100-200%扩容。随着中国 ADC 进入世界第一梯队，未来中国公司有望在 IO+ADC 浪潮 中占据重要地位，实现国际化价值。 科伦博泰作为 IO+ADC 领军者，在 ADC 管线上布局全面，进度领先。通过与默沙东达 成深度合作，联合全球销量最高、适应症布局最广的 PD-1 单抗 Keytruda 探索 ADC 新的 临床应用场景，科伦博泰 ADC 管线国际化潜力巨大。

（二）SKB264：TROP2 ADC 适应症广泛，联合 K 药探索一线

TROP2（trophoblast cell-surface antigen 2，滋养层细胞表面抗原 2）是一种跨膜糖蛋白， 在多种类型的实体瘤中过表达，包括肺癌、乳腺癌、尿路上皮癌等。多款 TROP2 ADC 在 一批肿瘤后线治疗中展现出了积极疗效。首款上市的 TROP2 ADC 药物戈沙妥珠单抗 （IMMU-132，商品名 Trodelvy）由吉利德研发，获批用于治疗尿路上皮癌、三阴性乳腺 癌和 HR+乳腺癌，2022 年销售额 6.8 亿美元，仍处于高速增长阶段。

科伦博泰自主研发的 SKB264 有望成为中国首款国产 TROP2 ADC，目前正在开展用于TNBC 三线治疗的注册 III 期研究。 SKB264 采用中等载荷高毒性 DAR 设计，选用的毒素 KL610023 是一种新型贝洛替康衍 生的拓扑异构酶 I(TOPO1)抑制剂，细胞毒性中等，以高 DAR 与靶向 TROP2 的赛妥珠单 抗偶联。毒素和抗体通过一种全新碳酸盐连接子偶联，在酸性肿瘤微环境中能够选择性 地向肿瘤组织释放细胞毒性载荷，从而促进肿瘤细胞对有效载荷的内化以及后续的细胞 内肿瘤杀伤，并具备旁杀效应。 SKB264 中使用的有效载荷和连接子的结构都有助于提高 ADC 的稳定性，从而保持 ADC 的生物活性，临床前试验中抑制肿瘤生长的效果优于 Trodelvy。

SKB264 已启动两项注册研究，适应症分别为三线以上晚期 TNBC 和 TKI 无效的 EGFRm NSCLC。此外公司还启动了 SKB264 和 A167、K 药或奥希替尼等联用疗法在一线 TNBC 或 NSCLC 中的临床 II 期研究，有望将 SKB264 推进至一线用药。

1、三阴性乳腺癌：单药注册临床已启动，一线联用 PD-L1 数据优异

SKB264 凭借全球 I/II 期试验优异的临床数据，于 2022 年 7 月获得国家药监局突破性疗 法认定。公司于 2022 年 8 月开始招募患者进行一项针对晚期 TNBC 患者的关键性 III 期 试验，SKB264 因此成为首个进入关键性试验阶段的国产 TROP2 ADC。预计将在 2023 年 下半年完成该关键性试验的患者入组并于 2023 年年底前向国家药监局提交 NDA。 科伦博泰在 SABCS 2022 年会上公布了晚期 TNBC 数据。截至 2022 年 10 月 10 日，共有 59 名患者入组（4mg/kg Q2W 23 名，5mg/kg Q2W 36 名），88%的患者之前接受过≥3 种 治疗转移性疾病的方法。随访的中位数为 12.8 个月。在 55 名（4mg/kg 的 21 名，5mg/kg 的 34 名）至少有一次基线后肿瘤评估的患者中，ORR 为 43.6%，DCR 为 80%。mDoR 为 11.5 个月，6 个月的 DoR 率为 77.5%。中位 PFS 为 5.7 个月。12 个月 OS 率为 66.4%。在 29 例高 TROP2 表达的患者中，确认的 ORR（cORR）为 55.2%。

通过与 PD-1/L1 抗体联合用药，TROP2 ADC 有望扩展至 TNBC 一线用药。KEYNOTE355 临床试验结果显示，在未经治局部复发不可手术或转移性 TNBC（PD-L1 CPS≥10） 患者中，K 药联合化疗对照化疗的 ORR 分别为 53%和 41%，mPFS 分别为 9.7 个月和 5.6 个月，mOS 分别为 23 个月和 16.1 个月。

第一三共 Dato-DXd 的积极数据展现了 TROP2 ADC 一线治疗 TNBC 的巨大潜力。临床 Ib/II期研究 BEGONIA中评估了度伐利尤单抗联合TROP2 ADC Dato-DXd 用于 a/mTNBC 一线治疗的疗效和安全性。截至 2022 年 7 月 22 日，两个部分共有 61 例患者接受了 DatoDXd+D 联合疗法，其中 45 例仍在接受治疗，中位随访时间为 7.2 个月。未发生 DLT， 3/4 级 AE 发生率为 41%。在 53 例可评估患者中，ORR 为 73.6%，包括 4 例（7.5%）CR， 中位 PFS 未成熟。 科伦博泰正在开展在未接受系统性治疗的晚期或转移性 TNBC 患者中评估 SKB264 单药 疗法或联合 A167 的安全性、耐受性及初步抗肿瘤活性的临床 II 期研究。截至 2022 年 12 月 6 日，共入组 8 名患者，其中 7 名可评估的患者接受了 SKB264 联合 A167 治疗，ORR 为85.7%，DCR 100%。联合疗法耐受性良好，3名患者(37.5%)经历了3级或以上的TRAE， 未发生药物相关的 SAE。 非头对头对比结果显示，TROP2 ADC 联合 PD-L1 单抗取得了初步优异的 ORR 结果，一 旦生存期数据成熟达到优效，未来有望成为新的 TNBC 一线标准疗法。

2、HR+/HER2-乳腺癌：单药后线初步数据积极

SKB264 的全球 I/II 期试验包括晚期 HR+/HER2– BC 患者及晚期 NSCLC 患者（包括 EGFR 突变型 NSCLC 及 EGFR 野生型 NSCLC）的剂量扩展研究。在中国，公司已完成 针对晚期 HR+/HER2- BC 的 SKB264 全球 I/II 期试验的患者入组，并预期于 2023 年下半 年进入 III 期。2023 年 6 月 30 日，SBK264 获得 CDE 授予的突破性疗法认定，用于既往 接受过至少二线系统化疗的局部晚期或 HR+/HER2-的乳腺癌患者。 临床 I/II 期研究的 HR+/HER2– BC 队列中，截至数据截止日（2022 年 11 月 15 日），有 39 名患者入组并接受 SKB264 治疗。在 28 名可进行反应评估的患者（即至少接受过一次 基线后肿瘤评估的患者）中，ORR 为 42.9%（12/28，2 名有待确认），DCR 为 85.7%（24/28）。 SKB264 安全且耐受性良好。28（93.9%）例入组剂量递增队列的患者报告 TRAE。17 例 （56.7%）患者出现 3 级或以上 TRAE，未发生导致死亡的 TRAE。

3、NSCLC：TKI 耐药患者中 ORR 达 60%，联合 IO 有望推进至野生型一线

SKB264 在 NSCLC 患者中也展现积极疗效。在 ASCO 2023 年会上，科伦博泰公布了一 项针对复发或难治性局晚期/转移性 NSCLC 和其他肿瘤患者的 I/II 期、多中心剂量递增/ 扩大研究数据。所有 NSCLC 患者均接受 5 mg/kg Q2W IV 的 SKB264。截至 2023 年 2 月 9 日，共有 43 名患者（63%为男性，88%为 ECOG PS 1，中位年龄 58 岁[44-74]）入组。 中位随访时间为 11.5 个月。中位治疗持续时间为 5.7 个月（0.5-14.1）。 在 39 名可评估疗效的患者中 ORR 为 44%（17/39，15 名确认，2 名待确认），中位 DoR 为 9.3 个月（1.3+至 11.2+），6 个月 DoR 率为 77%。亚组分析结果显示： 1）EGFR 野生型亚组（之前接受了包括抗 PD-1/L1 在内的中位 2 种治疗），ORR 为 26% （5/19），DCR 为 89%（17/19)，中位 PFS 为 5.3 个月，9 个月 OS 率为 80.4%。 2）TKI 耐药 EGFR 突变 NSCLC 亚组（50%至少一种化疗失败），ORR 为 60%（12/20）， DCR 为 100%（20/20），中位 PFS 为 11.1 个月，9 个月 PFS 率为 66.7%。

67.4%（29/43）的患者发生≥3 级的 TRAEs。最常见（≥5%）的≥3 级 TRAE 是中性粒 细胞计数下降（32.6%）、贫血（30.2%）、白细胞计数（WBC）下降（23.3%）、口腔炎（9.3%）、 皮疹（7.0%）和淋巴细胞计数下降（7.0%）。大多数血液学毒性发生在治疗的前两个月内， 并在不输血的情况下用 G-CSF 或 EPO 治疗后消退。23.3%（10/43）的受试者因 TRAE 而 降低剂量。未报告神经病变或与药物相关的 ILD/肺炎。没有 TRAE 导致治疗中断或死亡。

基于治疗 EGFR-TKI 无效的晚期 NSCLC 的疗效及耐受性安全数据，SKB264 于 2023 年 1 月获得国家药监局突破性疗法认定。科伦博泰于 2023 年 7 月启动对 EGFR-TKI 疗法无 效的 EGFR 突变型 NSCLC 患者的一项随机、开放性、多中心 III 期试验，比较 SKB264单药对比培美曲塞联合铂类治疗 EGFR-TKI 治疗失败的 EGFR 突变的局部晚期或转移性 NSCLC 的有效性和安全性。研究计划入组 356 例患者，主要研究终点为 IRC 评估的无进 展生存期(PFS）。全国牵头研究中心为中山大学肿瘤防治中心。 6 月 5 日，默沙东宣布即将启动包括肺癌、乳腺癌在内的多项 SKB264 的国际多中心 III 期临床试验（Broad clinical development program with plans to advance to global Phase 3 clinical trials in NSCLC as well as additional tumor types）。

TROP2 ADC 联合 PD-1/L1 抗体有望推进至一线治疗 NSCLC。临床 Ib 期研究 TROPIONLung02 评估了 Dato-DXd+K 药±含铂化疗在非驱动基因突变的 NSCLC 患者中的疗效和 安全性。中期分析结果表明，Dato-DXd+K 药（二联）和 Dato-DXd+K 药+含铂化疗（三 联）疗法表现出积极疗效，在一线 NSCLC 患者中 ORR 分别为 50%和 57%，DCR 均为 91%，中位 DOR 均未达到。整体耐受性良好，分别有 40%和 60%的患者出现 3 级及以上 TEAE，共发生 4 例药物相关的 ILD，其中 2 例 1/2 级，2 例 3 级，未发生 4/5 级 ILD。

根据这些数据，第一三共启动了临床 III 期研究 TROPION-Lung07/08 及 AVANZAR，进 一步评估Dato-DXd+K药或度伐利尤单抗（PD-L1 单抗）对比 K药±化疗一线治疗 NSCLC 患者的潜力。若达到优效未来有望成为一线 NSCLC 新治疗选择，大幅提升 TROP2 ADC 市场规模。

科伦博泰已启动两项临床 II 期研究，分别探索 SKB264 联合 A167 或 K 药一线治疗 EGFR 野生型 NSCLC 的治疗效果。

（三）A166：有望成为首款治疗 HER2+ BC 的国产 ADC

A166 是第二款提交上市申请的国产 HER2 ADC，且有望成为国内首款治疗 HER2+ BC 的 国产 ADC。

A166 采取高载荷低毒性 DAR 设计，通过稳定酶可裂解连接符将新型高细胞毒性微管蛋 白抑制剂 duostatin-5 在低 DAR 的条件下与具有与赫赛汀（曲妥珠单抗）相同的氨基酸序 列的 HER2 单抗偶联。A166 拥有高细胞毒性有效载荷，即使在低 DAR 下也能发挥强效 肿瘤细胞杀伤作用，并利用位点特异性偶联技术实现了一致低 DAR，有潜力通过提高 ADC 稳定性和降低血液循环中过早释放有效载荷，提升安全性并保持抗肿瘤效力。

科伦博泰公布了 A166 在晚期 HER2+ GC 或食管胃交界部腺癌的 Ib 期临床试验数据。这 是一项开放性、多中心、单臂试验，旨在评估 A166 对于患有局部晚期不可切除或转移性 HER2+ GC 或食管胃交界部腺癌的二线+患者的安全性、耐受性及疗效，并确定 RP2D。 该试验在中国 11 个临床研究中心入组 16 名成人受试者中进行。截至最后实际可行日期， 该试验正在进行，患者入组已于 2022 年 12 月完成。 截至 2023 年 2 月 9 日已招募 16 名患者，按 Q3W 接受一次 4.8mg/kg 的 A166 注射，随访时间中位数为 6.7 个月。截至同日，五名(31.3%)患者仍在接受治疗。截至数据截止日 期（2023 年 2 月 9 日），于可评估疗效评估的 16 名患者中，ORR 为 31.3% (5/16)，DCR 为 68.8% (11/16)。PFS 中位数为 4.6 个月。安全性方面，93.8%的患者出现 TRAE，主要 与眼部相关且可逆。37.5%的患者报告 3 级或以上的 TRAE。

A166 在经过 HER2 靶向治疗的晚期 HER2+ BC 中也展现良好的治疗潜力。一项单臂、剂 量递增及剂量扩展研究评估了 A166 对于进行可用标准疗法后出现进展或无应答的患有 局晚期不可切除或转移性 HER2+实体瘤的患者的安全性、耐受性、PK 及抗肿瘤活性。剂 量递增研究入组 22 例患者，计划在三个临床研究中心入组 71 名患者进行剂量扩展研究。 正在进行的 I 期剂量扩展研究中，截至数据截止日期（2022 年 7 月 13 日），4.8 及 6.0 mg/kg A166 队列入组的 58 名 HER2+ BC 患者可接受疗效评价，所有患者先前均曾进行 HER2 靶向治疗，中位数为接受过四线既往治疗，包括 100%(58/58)接受曲妥珠单抗、 94.8%(55/58)接受抗 HER2 TKI、32.8%(19/58)接受帕妥珠单抗及 20.7%(12/58)接受抗 HER2 ADC 治疗，其中八名接受 T-DM1、三名接受 ARX-788 及一名接受 TAA-013。A166 整体 ORR 为 70.7% (41/58)，4.8 mg/kg 和 6.0mg/kg 队列的 ORR 分别为 73.9% (17/23)及 68.6% (24/35)，中位 PFS 分别为 12.3 及 9.4 个月，中位 DOR 分别为 11.0 及 8.3 个月。 在已完成的剂量递增研究中，A166 总体安全且耐受性良好。在所有剂量组中均未观察到 剂量限制性毒性。61.0%(47/77)的患者出现 3 级或以上的 TRAE。

（四）CLDN18.2 ADC 及 Nectin-4 ADC 已进入临床阶段

CLDN18.2 在胃癌及胰腺癌等癌种中选择性表达。2022 年，安斯泰来宣布全球首款 CLDN18.2 单抗 zolbetuximab 联合化疗一线治疗胃癌的临床 III 期研究达到终点，相比化 疗显著提升了患者 PFS 和 OS，展现积极临床获益。Zolbetuximab 的生物制剂许可申请 （BLA）已获 FDA 受理并授予优先审评资格，用于一线治疗 CLDN18.2+/HER2-的局晚 期不可切除或转移性胃或胃食管交界处腺癌，PDUFA 日期为 2024 年 1 月 12 日，将有望 成为首款获批上市的 CLDN18.2 靶向药物。 当前多款 CLDN18.2 ADC 药物已进入研发阶段并取得初步积极疗效。康诺亚在 ASCO GI 2023 年会上公布了 CMG901 初步数据，在 8 例胃癌患者中 ORR 高达 75%，DCR 高达 100%。ASCO 2023 年会上，石药集团公布 SYSA1801 临床 I 期初步数据。截至 2022 年 11 月 5 日，33 名患者被纳入剂量递增阶段研究，接受最高达 3 mg/kg 的 SYSA1801 治疗， 包括 26 例（78.8%）胃癌和 7 例（21.2%）胰腺癌。33 例患者中 21 例可评估疗效，ORR 为 38.1%，DCR 为 57.1%。在 17 例可评估的胃癌患者中，ORR 和 DCR 分别为 47.1%和 64.7%。

SKB315 是一款靶向晚期实体瘤的新型 CLDN18.2 ADC，正处于 1a 临床试验阶段。2022 年 6 月，科伦博泰向默沙东授出 SKB315 的全球开发及商业化权利。 SKB315 利用差异化有效载荷－连接子设计以及以自主开发的人源化 CLDN18.2 抗体， SKB315 在多个存在异质性 CLDN18.2 表达的临床前体内肿瘤模型中表现出良好的疗效 及安全性，表明其具备良好的治疗潜力。

Nectin-4（Nectin cell adhesion molecule 4）是免疫球蛋白超家族中连接蛋白家族成员，主 要在胚胎和胎儿时期表达，在成人正常组织中表达水平低，而在多种癌症如膀胱癌、乳 腺癌、肺癌、胰腺癌和卵巢癌中异常表达。大多数尿路上皮癌组织样本中能够观察到 Nectin-4 的过表达，因而成为治疗尿路上皮癌的重要靶点。 Enfortumab vedotin（EV，商品名 Padcev）是 Seagen 研发的 Nectin-4 ADC，于 2019 年 12 月获批用于治疗铂类化疗和 PD-1/L1 单抗经治的尿路上皮癌患者。2022 年，Padcev 销售 额约为 7.46 亿美元。2023 年 4 月 3 日，FDA 加速批准了 K 药+Padcev 用于不耐受铂类 化疗的尿路上皮癌患者的一线治疗，成为首个获批的 PD-1+ADC 疗法。非头对头对比一 线尿路上皮癌各疗法疗效数据，K 药+Padcev（EV）疗效优异，优于 PD-1 其他联合疗法 及当前的标准疗法化疗。

全球共有六款 Nectin-4 ADC 处于临床阶段，其中五款由国内药企研发。科伦博泰于 2023 年 2 月 27 获得 CDE 批准开展 SKB410 治疗晚期实体瘤的临床研究，这是公司第四款进 入临床阶段的 ADC 药物。

三、大小分子平台产出丰富，领先品种即将上市

（一）A167：IO+ADC 联用基石药物，已递交上市申请

A167 为 PD-L1 单抗，有望成为公司首个商业化产品及免疫治疗管线的主打产品。 基于在关键 II 期试验结果（该结果符合国家药监局预先设定的主要终点），公司于 2021 年 11 月向国家药监局提交了 A167 作为 RM-NPC 三线及以上治疗的 NDA 申请，预计将 于 2023 年下半年或 2024 年上半年获得有条件批准，公司计划于 2023 年上半年完成 A167 联合化疗作为一线疗法用于 RM-NPC 的 III 期试验。 此外，公司正在积极探索 A167 联合 ADC 资产作为早线治疗的潜力，目前正在进行两项 II 期试验，包括一项 SKB264 联合 A167（联合或不联合化疗）作为晚期 EGFR 野生型及 EGFR 突变型 NSCLC 早期治疗的 II 期试验及一项 SKB264 联合 A167 作为晚期 TNBC 一 线治疗的 II 期试验。

科伦博泰已完成在 RM-NPC 患者中的关键 II 期研究，这是一项开放标签、多中心、单臂 试验，旨在评估 A167 在 RM-NPC 患者中的安全性及疗效。该试验在中国 44 个临床研究 中心进行，有 153 例患者参与试验。 在接受过至少一次疗效评价的 132 例患者中，A167 的 ORR 为 26.5%，其中 3 名患者完 全缓解，32 名部分缓解，40 名病情稳定及 51 名出现疾病进展。中位 PFS、DOR 及 OS 分别为 2.8 个月、12.6 个月及 15.3 个月。 安全性方面，115 例(75.2%)患者至少出现一例 TRAE。24 例(15.7%)患者有 3 级或以上的 TRAE，其中 8 例(5.2%)患者有治疗相关 SAE。17 例(11.1%)患者死于 AE，试验研究员认为其中无一例与研究药物有关。4 例(2.6%)患者出现研究药物相关 AE，导致永久性停药。 32 例(20.9%)患者出现 irAE，其中 6 例(3.9%)患者有 3 级或以上的 irAE。

（二）A400：下一代 RET 抑制剂，有望治疗耐药及脑转移患者

RET 激酶的基因组改变包括融合和点突变，从而导致 RET 信号过度活跃和细胞生长不受 控制。RET 融合和突变发生在多种肿瘤类型中，且发生频率不同。流行病学数据显示， RET 融合：非小细胞肺癌 2%，甲状腺癌 10%~20%，胰腺癌＜1%，唾液腺癌＜1%，结直 肠癌＜1%，卵巢癌＜1%；RET 突变：甲状腺髓样癌＞60%。 目前，已有礼来的塞普替尼（2020）和 blueprint 的普拉替尼（2021）两款 RET 抑制剂获 批上市，可以不限癌种用于治疗 RET 基因融合的晚期或转移性实体瘤成人患者，同时常 规批准用于 RET 融合阳性的局部晚期或非小细胞肺癌患者。 塞普替尼针对 RET 阳性肺癌：一线 ORR 为 84%，mPFS 为 22 个月；二线 ORR 为 61%， mPFS 为 24.9 个月。塞普替尼针对 RET 阳性甲状腺髓样癌：一线 ORR 为 81%，中位持 续缓解时间及中位无进展生存期均未达到；（2）既往接受过卡博替尼/凡德他尼的二线 ORR 为 73.5%，mPFS 为 34 个月。可以看到，RET 抑制剂 PFS 长，有望成为与 ALK 靶 点类似的“钻石突变”，市场规模有望随着患者用药时间延长而不断扩大。然而目前一代 RET 抑制剂耐药后仍无有效的治疗手段。

A400是科伦博泰研发的新一代高选择性RET抑制剂，对RET的抑制作用远高于VEGFR2、 JAK1 和 JAK2。临床前研究显示，相比一代 SRI（selective RET inhibitor），A400 对 RET 常见基因改变和耐药基因改变有更高的抑制活性，并展示出更好的入脑活性。2021 年 3 月，科伦博泰与英国 Ellipses Pharma 达成区域授权合作协议，将 A400 的欧美等区域权利 有偿独家授权给 Ellipses，科伦博泰保留大中华区及部分亚太地区的权利。 ASCO 2023 年会上，科伦博泰首次公布 A400 临床 I 期研究数据。研究分为剂量递增（6 个剂量组，10mg-120mg，QD）和剂量拓展（60mg/90mg。QD）两个部分，共纳入 109 例 患者。60mg 和 90mg 剂量组共纳入 96 例患者，其中 69 例为 NSCLC，24 例为 MTC。

10-120mg 未观察到剂量限制性毒性(DLTs)。94.5%的患者出现治疗相关不良事件(TRAEs)， 但大多数为 1-2 级。高血压、淋巴细胞计数减少和 QT 间期延长发生率低且都没有 3 级以 上不良事件发生。唯一发生率≥2%的 3 级及以上的 TRAE 为贫血。 截至 2023 年 4 月 20 日，剂量范围 40mg-120mg，90 例可评估患者确认的 ORR 为 60%， DCR 为 94%。其中 90mg 剂量组中 56 例可评估患者 ORR 为 63%，DCR 为 95%。59 例RET 阳性 NSCLC 可评估患者中，33 例接受过系统治疗（中位线数 2）的患者中 ORR 达 69.7%，DCR 为 97%。26 例未经治患者 ORR 达 80.8%，DCR 为 96.2%。特别是在 7 例一 代 SRI 耐药患者中有 5 例靶病灶缩小超过 30%，在 6 例基线有可测量脑病灶的患者中 5 例缩小超过 30%，3 例完全消失，展现出 A400 治疗一代 SRI 耐药和脑转移患者的潜力。

A400 正在国内开展二线以上治疗 RET+ NSCLC 的关键临床研究，并将于下半年启动一 线关键临床。2022 年 6 月，A400 获得美国 FDA 批准 IND 申请，2023 年 2 月获批西班 牙临床试验申请（CTA），目前正在美国、西班牙进行 I/II 期临床试验。

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