1 科伦博泰：下一代 ADC 制药龙头

1.1 发展历程：多年从事创新药研发，全球 ADC 领域先锋

科伦博泰是一家全面一体化的创新生物医药公司，致力于创新药物的研发、制 造及商业化，以解决中国乃至全球尚未满足的重大医疗需求。科伦博泰拥有成熟的 创新能力及完善且高效的跨职能管理机制，并投身于研发差异化的治疗方法，提高 现有的护理标准。公司采用系统化、以适应症为导向的方法来解决世界上最普遍或 最难治疗的癌症以及患者人数众多且医疗需求未得到满足的其他疾病及病症。

科伦博泰是全球 ADC 的先锋及领先开发商，在 ADC 开发方面积累了超过十年 的经验。公司是中国首批也是全球为数不多的建立全面一体化 ADC 平台 OptiDC 的 生物制药公司之一。根据弗若斯特沙利文的资料，科伦博泰与默沙东达成多项开发 合作，包括多达七项临床前 ADC 资产的深度合作，是迄今为止由中国公司获得的最 大生物制药对外许可交易。目前，科伦博泰拥有 74 项在中国已颁发的专利，21 项 在美国已颁发的专利，52 项在其他司法管辖区已颁发的专利，以及 255 项待批的专 利申请。

1.2 管理团队：产业资深人士通力合作，兼具开发及运营实力

刘革新先生为科伦博泰董事长，曾任一家药企高管，后创建科伦大药厂（科伦药 业前身），担任科伦药业董事长，具有超过 30 年制药企业管理经验。公司股权结构 清晰，公司为科伦药业的子公司，股权架构坚持与市场相融合。科伦药业直接拥有 公司约 52.7%的股权，加上科伦药业的雇员持股平台，总计持股 66.4%。董事长刘 革新通过拥有科伦药业 25.70%的股份管理科伦博泰。除此之外，王晶翼博士持股为 2.6%，默沙东持股 6.1%，IDG 旗下 Wealthy Linkage 及 Leyue Capital 分别持股 3.3%和 0.9%。先进制造产业投资基金二期持股 3.3%。

1.3 核心竞争力：大小分子模块及 ADC 成药多研发平台

科伦博泰已建立了三个分别专注于 ADC、大分子及小分子技术的核心平台。作 为公司发现及开发创新药物的基础，以探索特定疾病领域(如肿瘤学、自身免疫性疾 病及代谢疾病)未得到满足的医疗需求。

1）ADC 平台。科伦博泰作为全球 ADC 的先锋和领先的开发商，是中国首批 区全球少数建立全集成 ADC 开发平台的生物制药公司之一。公司的 ADC 平台 OptiDC 由三个能力支柱支持：对生物靶点和疾病的深入了解、经过测试和验证的 ADC 设计与开发专业知识以及多样化的 ADC 核心元件库。经过十多年的发展，其 已经能够设计出针对不同生物靶点进行优化的定制 ADC，以解决各种适应症中未 被满足的医疗需求。迄今为止，科伦博泰的 ADC 平台已通过临床前研究及临床试 验对超过 800 名患者进行测试及验证。其 ADC 设计策略体现在 SKB264 执行的专 有药物连接子策略 Kthiol 中。通过结合一种不可逆转抗体偶联新技术、一种 pH 敏 感型毒素释放机制和一种同源搭载、DAR 为 7.4 的中等强效毒素，该策略实现了安 全性与效力之间的平衡优化。

2）大分子平台。大分子平台是免疫治疗及靶向治疗管线的基础。该平台专注于 单抗及双抗，拥有从抗体发现及优化到生物加工及规模化制造的端到端抗体开发能 力。大分子技术平台在补充我们的 ADC 平台的同时，同样作为免疫治疗及靶向治疗 管线的基础。该平台专注于单抗及双抗，拥有从抗体发现及优化到生物加工及规模 化制造的端到端抗体开发能力。截至最后实际可行日期，科伦博泰分别拥有六项及 多项在大分子平台开发的临床资产及临床前资产。临床资产包括 PD-L1 单抗 A167 及 EGFR 单抗 A140（均已处于 NDA 阶段）以及 PD-L1/CTLA4 双抗 SKB337、LAG3 单抗 A289、TSLP 单抗 SKB378 以及 FXI/FXIa 单抗 SKB336。临床前资产主 要为具有新靶点和差异化作用机制的抗体，有望实现广泛的临床应用及降低耐药性。

3）小分子平台。小分子平台由整合的医药化学及计算机辅助药物设计（CADD） 技术推动。这些功能使其能够在早期研究中重点关注化合物优化，这有助于合理化 和加速公司的临床前药物发现。利用该平台，科伦博泰已经打造四款临床阶段小分 子候选药物的创新管线，包括 A400（选择性 RET 抑制剂）、 A223（JAK1/2 抑制 剂）、A296（STING 激动剂）和 A277（KOR 激动剂），以及多项临床前资产。

1.4 产品管线：肿瘤免疫布局差异化靶点，多项处临床阶段

科伦博泰产品管线包括针对世界上最普遍或最难治疗的癌症，如乳腺癌（BC）、 非小细胞肺癌（NSCLC）、胃肠道癌（GC）及结直肠癌（CRC），以及患者人数众 多且医疗需求未得到满足的非肿瘤疾病等。根据 2023 半年报数据，科伦博泰建立了 14 款临床阶段药物管线，其中 4 款处于关键试验或 NDA 注册阶段；同时，科伦博 泰亦搭建一个临床前资产组合，包括四款处于 IND 筹备阶段以进一步丰富存在巨大 医疗需求缺口的不断扩大的管线。

2 ADC 疗法：靶向化疗，联合疗法前景佳

2.1 发展历程：百年迭代进化，研发布局热点

抗体偶联药物（antibody drug conjugate，ADC）的设计理念最早可追溯到 1913 年，化疗之父、诺贝尔奖得主 Paul Ehrlich 教授首次提出“magic bullet”的概念，即将 细胞毒性药物安装在特异性单克隆抗体上，实现定向杀伤肿瘤细胞。但过往受限于 其合成需要较高的技术门槛和长期的脱靶、特异性抗原的发现等技术难题，直到 2000 年，首个抗体偶联药物（商品名 Mylotarg，Pfizer 研发）才被 FDA 批准用于治 疗急性粒细胞白血病。

ADC是通过化学反应将传统的小分子抗癌药物和重组单克隆抗体分子通过连接 分子结合，所形成的新分子。通过抗体药物和化学药物的结合，提高用药的准确性 的同时降低毒性，因此对比传统疗法，ADC 具有独特的靶向能力、更好的治疗效果， 是未来医学发展方向。具体来说，ADC 药物通常包含下述三个关键组成部分：抗体、 连接子与小分子细胞毒性药物。ADC 药物进入血液后，其抗体成分可以识别靶点并 结合到高度表达细胞表面抗原的肿瘤细胞上，当 ADC-抗原复合物通过内吞作用进入 肿瘤细胞后，该复合物在溶酶体的降解作用下，细胞毒性载荷（药物）会被释放出 来，破坏 DNA 或组织肿瘤细胞分裂，起到杀死肿瘤细胞的作用。由于 ADC 药物的 作用机理是携带药物，细胞毒素在肿瘤细胞内释放，减轻了对正常细胞的影响，并 使其具备了增强疗效和克服耐药性的潜力。

技术壁垒高，良好优效结构设计是难点。由于 ADC 药物开发难度较大，技术壁 垒较高，在体内需要经历复杂生物过程才能发挥作用，因此自概念提出至今已超过 100 年，但是上市品种仍然较少且在研品种多数仍处于早期。根据 ADC 药物的结构 设计，主要有抗体与靶点、有效载荷、linker 选择、DAR 与偶联技术四大研发难点。

ADC 备受瞩目，不断迭代，未来联用前景光明。 第一代 ADC 药物，辉瑞的 Mylotarg，在 2000 年登上历史舞台，用于治疗新确 诊的 CD33 阳性急性髓性白血病（AML）的成人患者，以及患有复发或难治性 CD33 阳性 AML 的成人和 2 岁及以上儿童，但由于使用的是鼠源抗体，出现了临床疗效不 佳及致命的肝毒性问题，辉瑞于 2010 年撤回了 Mylotarg，将规格由 9mg/m2 下调 至 3mg/m2，更改治疗方案与治疗人群后，2017 年重新获批上市，吸取了首次上市 的教训后 Mylotarg 终于获得销售放量，成为首个成功商业化的 ADC 药物。

第二代 ADC 药物经过了抗体，linker 和细胞毒素三个组成部分的全面优化。武 田制药和 Seattle Genetics 共同研发的 Adcetris 于 2011 年 FDA 获批上市，用于治 疗经典霍奇金淋巴瘤（HL）与间变性大细胞淋巴瘤（sALCL），2020 年被 NMPA 批 准用于治疗复发或难治性 sALCL 和 CD30 阳性 HL 患者，是第二款国内获批上市的 ADC。第二代的另一个代表药物是罗氏和 ImmunoGen 共同研发的 Kadcyla （Adptrastuzumab emtansine）在 2013 年被 FDA 批准用于 HER2 阳性转移性乳腺 癌，2020 年 NMPA 批准上市，是国内第一款上市的 ADC。第二代虽极大的改善了 一代 ADC 靶向弱、毒性强的缺陷，但由于脱靶毒性、存在未结合抗体以及药物抗体 比（DAR）较大引起的 ADC 聚集或快速清除等问题，大多数第二代 ADC 显示出较 窄的治疗窗口。此外，DAR>4 的 ADC 被证明耐受性低、体内疗效低但是血浆清除 率高。至此，二代 ADC 药物也难以满足患者的需求。

第三代 ADC 利用小分子药物与单克隆抗体的位点特异性结合，DAR 为 2 或 4， 药物毒性降低，无未结合的单克隆抗体，稳定性和药代动力学大大提高，偶联脱落 速度更低，药物活性高，低抗原水平下的细胞活性高，代表药物是 Enhertu（阿斯利 康，第一三共（DS-8201）、Besponsa（辉瑞）、Padcev（Seagen，安斯泰来）。

据药融云数据库统计，全球已有 16 款 ADC 药物获批上市，其中在国内上市的 有 8 款，分别是罗氏的恩美曲妥珠单抗（商品名：Kadcyla/赫赛莱）与维泊妥珠单抗 （商品名：Polivy/优罗华）、葛兰素史克的 GSK-2857916（belantamab mafodotin）、 Seagen/武田制药的维布妥昔单抗（商品名：Adcetris）、辉瑞的奥加伊妥珠单抗（商 品名：Besponsa/贝博萨）、荣昌生物的维迪西妥单抗（商品名：爱地希）、吉利德 /云顶新耀的戈沙妥珠单抗（商品名：Trodelvy/拓达维）、阿斯利康/第一三共制药的 德曲妥珠单抗（商品名：Enhertu/优赫得）；另外还有百余种 ADC 药物的临床研究 正在开展。ADC 也已从晚期治疗特定血癌发展到有可能治疗更广泛实体瘤适应症及 其他疾病的早期治疗方式。未来 ADC 药物研发主要围绕着扩大适应症和治疗线，以 及联合其他治疗方式来开展。

肿瘤未满足需求迫切，联用疗法是大势所趋。监管部门已批准了针对血液肿瘤 的 ADC 与化疗/化学免疫治疗的组合，2020 年安斯泰来与 Seattle Genetics 宣布， Padcev®（恩福单抗）联合抗 PD-1 疗法可瑞达®（Keytruda，帕博利珠单抗）获得 FDA 授予的突破性疗法认定，用于治疗无法切除的局部晚期或转移性膀胱癌。2023 年 FDA 批准 Padcev®与可瑞达®的联合疗法加速上市，用于治疗不符合接受含顺铂 化疗条件的局部晚期或转移性尿路上皮癌（la/mUC）成人患者一线治疗。FDA 的批 准鼓舞了研究往联用方向探索，目前，对肿瘤细胞或其微环境具有加成或协同作用 而没有不可接受的重叠毒性的合作伙伴，包括抗血管生成药物、HER2 靶向药物、 DNA 损伤应答剂和免疫检查点抑制剂（ICIs）与 ADC 的联合用药是备受关注的研究 方向。

2.2 市场概况：增长迅速，中国为最大技术出口国

ADC 药物作为抗肿瘤的“魔法子弹”，是一种有效的靶向肿瘤药物，并且具有泛 癌症治疗潜力。随着人口增长及老龄化，癌症负担不断攀升，癌症是全球一大主要 死因，2022 年，全球及中国分别有 10.5 百万人及 2.9 百万人死于癌症。2022 年， 全球癌症发病数为 20.2 百万例，预期将于 2030 年达到 24.5 百万例；中国癌症的总 发病数为 4.8 百万例，预期将于 2030 年达到 5.8 百万例。癌症患者人群的扩大激励 了抗体药物市场的发展。抗体药物市场涵盖用于肿瘤及非肿瘤适应症的抗体药物， 包括单抗、ADC 及双抗，其中 ADC 药物市场在近年放量迅速。

国内成长初期潜力市场，未来规模超百亿。相比于传统疗法，ADC 凭借综合了 抗体疗法、化疗和小分子抑制剂疗法的主要优势，具有独特的靶向能力，显示出更 好的临床试验结果，激发了全球开发热情，全球 ADC 药物市场增长强劲。ADC 的 全球市场规模自 2017 年的 16 亿美元快速增长至 2022 年的 79 亿美元，CAGR 为 37.63%，并预计于 2022 年至 2030 年仍将以 30.06%的复合年增长率持续快速增 长。中国市场同样处于发展初期，扩张势猛，从 2020 年国家药监局批准首款 ADC 药物赫赛莱起，连续 2 年市场规模增长翻倍，预计到 2030 年市场规模将增长至 662 亿人民币，2020 年到 2030 年的 CAGR 为 78.64%。

3 重点管线：ADC 疗法多靶点齐头并进，筑牢肿瘤药 物护城河

国内 ADC 的研究起步相对较晚，但现在已经有很多玩家入场，科伦博泰十年前 就开始建立具有自主知识产权的 ADC 平台，截至 2023 年 3 月 31 日，共 14 项创新 项目开展临床研究，包括 SKB264、A166、SKB315、SKB410、A167、A140、A400、 SKB337、A289、A296、A223、A277、SKB378、SKB336，涉及恶性肿瘤、自身 免疫与炎症等重大疾病领域。目前，公司有 2 款 ADC 药物处于临床后期阶段： SKB264、A166。

1) 肿瘤-ADC 项目（2+8）：2 个核心产品处于临床后期，8 项 ADC 早期在研 科伦博泰在研肿瘤-ADC 项目包括：处于研发后期的核心产品 SKB264 及 A166； 与 8 项在研 ADC 项目，包括 SKB315、SKB410 与 6 项临床前研究。SKB264 是一 款新型 3 期阶段 TROP2 ADC，定位为晚期单药疗法及早期联合疗法的一部分，用 于治疗各种晚期实体瘤。A166 是一款用于治疗晚期 HER2+实体瘤的差异化 NDA 注 册阶段 HER2 ADC，定位为晚期单药疗法。 SKB264 广谱抗肿瘤潜力可期，临床价值受肯定。

SKB264 是一种靶向晚期实 体瘤的新型 TROP2 ADC。基于良好概念以及临床数据，SKB264 已获得三项国家药品监督管理局 NMPA 药品审评中心(CDE)突破性疗法认定：（1）用于治疗局部晚 期或转移性三阴乳腺癌（2022 年 7 月）；（2）EGFR-TKI 治疗失败的局部晚期或 转移性 EGFR 突变非小细胞肺癌（2023 年 1 月）；（3）用于既往接受过至少二线 系统化疗的局部晚期或转移性激素受体阳性（HR+）和人表皮生长因子受体 2 阴性 （HER2-）的乳腺癌患者（2023 年 6 月）。SKB264 先后在乳腺癌和肺癌获得三项 突破性疗法认定，显示出其广谱抗肿瘤作用和在多种适应症广泛应用的潜力，未来 可期。

目前 SKB264 正在开展针对多个瘤种的单药/联用的Ⅱ期和Ⅲ期临床试验。 2022 年 5 月向默沙东授出在大中华区以外地区的 SKB264 独家开发及商业化的权 利。科伦博泰目前正在积极推进一项多策略临床开发计划，以探索 SKB264 作为单 药疗法和联合疗法治疗各种实体瘤的潜力：包括乳癌、NSCLC 和其他主要癌症。于 2023 年上半年完成 SKB264 用于二线或后线治疗失败的晚期 TNBC 患者的关键 3 期试验的患者入组，并计划于 2023 年底前向国家药监局提交 NDA 申请。

A166 上市进程加速推进。首发适应症 HER2+乳腺癌单臂关键Ⅱ期研究完成所 有患者入组，已递交 pre-NDA 沟通交流。A166 对比注射用恩美曲妥珠单抗（T-DM1） 的乳腺癌Ⅲ期，同其他拓展Ⅰb 期研究均在按计划推进中。2023 年 5 月 11 日，科 伦博泰的注射用 A166 药物（拟定适应症为既往经二线及以上抗 HER2 治疗失败的 HER2 阳性不可切除的局部晚期、复发或转移性乳腺癌）成功获 NMPA 和 CDE 受 理，A116 成为德曲妥珠单抗国内获批上市之后，首个提交上市申请的 HER2 ADC 药物。

2) 肿瘤-其他项目（抗体、小分子）：大小分子同时在研，A167 商业化在即 A167 预期为公司首个商业化及免疫治疗管线的主打产品。A167（PD-L1 单抗） 是科伦博泰首个进入新药申报阶段的创新项目，是在鼻咽癌适应症上首个申请 NDA 的 PD-L1 单抗，鼻咽癌关键Ⅱ期的 NDA 申请已完成上市前核查工作并完成发补资 料递交，已经通过注册与 GMP 符合性现场检查。一线与化疗联用治疗鼻咽癌Ⅲ期注 册研究在进行中。

西妥昔单抗生物类似物 A140 申报上市。A140（EGFR 单抗）是西妥昔单抗生 物类似药，其上市申请于 2023 年 9 月 9 日获 CDE 受理。A140 有望成为首款中国 生产的西妥昔单抗生物类似物，为针对许多癌症的关键通路（从大鼠肉瘤病毒致基 因(RAS)野生型 mCRC、复发性及╱或转移性 HNSCC (RM-HNSCC)及局部晚期 HNSCC (LA-HNSCC)开始）且广泛使用的疗法提供更高的可及性和可负担性。 其他处于 I 期研究的项目：SKB337（PD-L1/CTLA4 双抗）、A289（LAG3 单 抗）、A296（STING 小分子激动剂）。

3) 非肿瘤项目（小分子，单抗）：2 项小分子位于临床Ⅱ期，2 项大分子处于 Ⅰ期，正持续如期推进 A223（JAK1/2 抑制剂）类风湿关节炎Ⅱ期研究已完成入组，已递交注册临床研 究的 CDE 咨询申请；拓展适应症斑秃于 2022 年 3 月获 NMPA 批准 IND，按计划推 动入组工作。A277（外周 κ 阿片受体激动剂）尿毒症瘙痒Ⅱ期处于中心启动阶段。 其他处于 I 期研究的项目：SKB378（TSLP 单抗）、SKB336（FXI/FXIa 单抗）。

3.1 TROP2 ADC：全球仅一款获批上市，博泰进度领先

3.1.1 SKB264：TROP2 布局多项适应症

TROP2 是具有临床价值的 ADC 靶点，是联用治疗肿瘤的潜力赛道。TROP2 是 一种跨膜蛋白，在多种高发或难治癌症中过度表达，异质性低；同时也作为与其他 治疗方式（如化疗、靶向治疗和免疫治疗）结合成的潜在联合治疗组合中的支柱，在 各种临床前及临床研究中显示出协同抗肿瘤活性。由于 TROP2 蛋白过度表达与多 种癌症有关，包括数种最高发或难治的癌症，如乳腺癌（BC 尤其是 TNBC）、非小 细胞肺癌（NSCLC）、胃癌（GC）、卵巢癌（OC）、结直肠癌（CRC）、尿路上 皮癌（UC）、胰腺癌（PC）、子宫颈癌（CC）、去势抗性前列腺癌（CRPC）、头 颈鳞状上皮细胞癌（HNSCC）和子宫内膜癌（EC），因此创新型 TROP2 ADC 具 备广谱肿瘤治疗的潜力。

在研竞争压力适中，市场尚处蓝海。吉利德的 Trodelvy®（戈沙妥珠单抗）是现 在全球唯一一款获批上市的 TROP2 ADC 药物，适应症为尿路上皮癌、HR 阳性乳 腺癌和三阴性乳腺癌，公开资料显示 2022 年 Trodelvy 创造了 6.8 亿美元的收入， 而年度成本仅 37.27 万美元，净利率近 100%，该药物盈利预期可观。据 FDA 和弗 若斯特沙利文数据，全球 TROP2 ADC 市场预计将从 2022 年的 7 亿美元增长至 2030 年前的 259 亿美元，CAGR 为 57.6%，而在首款 TROP2 ADC 于 2022 年 6 月 获 NMPA 批准后，中国 TROP2 ADC 市场于 2023 年成长为 2 亿元人民币，预计 2030 年前将继续飞跃至 236 亿元人民币，CAGR 为 103.0%。截至目前，处于 2 期 及以上阶段的候选药物有 3 款，分别是科伦博泰/默沙东的 SKB264、吉利德的 IMMU132 戈沙妥珠单抗、以及第一三共与阿斯利康联合开发的 DS-1062a。SKB264 作为 中国首款国产 TROP2 ADC，目前处于关键 III 期临床阶段，此前扩展Ⅱ期研究结果积极，科伦博泰进度为国内首个。

3.1.2 SKB264 优势：更优有效性，高稳定性降低器官靶毒性

作用机制上，SKB264 兼备单抗对肿瘤细胞表面靶抗原的特异性和细胞毒性药 物的高效性。SKB264 进入血液后，其抗体成分可以识别靶点并结合到高度表达细 胞表面抗原的肿瘤细胞上，ADC-抗原复合物通过内吞作用进入肿瘤细胞后，该复合 物在溶酶体的降解作用下，细胞毒性载荷（药物）会被释放出来，破坏 DNA 或组织 肿瘤细胞分裂，起到杀死肿瘤细胞的作用。

SKB264 采取差异化药物设计，有望使治疗窗口扩大，在提高 ADC 稳定性的基 础性上并保持生物活性，从而增强其靶向能力并降低其脱靶和在靶脱瘤毒性。在其 优势显著： 抗肿瘤 ORR 优异：据 2023 ASCO 年会官网所公布，截至 2023 年 2 月 9 日， 中位随访时间为 11.5 个月，科伦博泰与默沙东联合开发的创新 TROP2-ADC (SKB264, MK-2870)，用于经治的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的 2 期拓展研究数据，39 名 NSCLC 患者疗效可评估（接受 SKB264 5 mg/kg，Q2W）， 客观缓解率(ORR)为 44%(17/39)，疾病控制率(DCR)为 95%(37/39)，中位持续缓解 时间(DoR)为 9.3 个月，6 个月 DoR 率为 77%。EGFR 突变患者，ORR 为 60% （12/20），DCR 为 100%（20/20），mDoR 为 9.3 个月，中位无进展生存期(mPFS) 为 11.1 个月，12 个月 OS 率为 80.7%。EGFR 野生型患者，ORR 为 26.3%（5/19）， DCR 为 89.5%(17/19)，mDoR 为 9.6 个月，12 个月 OS 率为 60.6%。

可控良好安全性：据 2023 ASCO 年会官网，截至 2023 年 2 月 9 日，Ⅱ期拓展研究数据表明，最常见的≥ 3 级治疗相关不良事件(TRAEs) (≥ 5%) 是中性粒细胞计 数降低、贫血、白细胞计数降低、口腔黏膜炎、皮疹和淋巴细胞计数降低。大多数血 液相关不良事件在开始 SKB264 治疗后两个月内出现，并在经过粒细胞集落刺激因 子或促红细胞生成素治疗后恢复。TRAEs 导致剂量降低的比例为 23.3%，没有发生 因 TRAEs 导致的停药或死亡。没有观察到神经毒性或药物相关的间质性肺病(ILD)/ 非感染性肺炎的发生。

与前线联合疗效显著：SKB264 的联合策略，包括联合 A167、Keytruda（K 药）、 Opdivo（O 药）、化药等，有潜力扩张至在多种适应症中有更大疗效的、及更早的 治疗线，由晚期 TNBC 及晚期 NSCLC 开始。根据在一项中国 2 期试验的初步结果， SKB264 联合 A167 在晚期 TNBC 患者中作为一线疗法的 ORR=85.7%。根据最新 公开的非头对头数据，可瑞达联合基于卡铂的双药化疗（现有的标准疗法）在 3 期 试验中在晚期 TNBC 患者作为一线疗法的 ORR=40.8%。

头对头对比 Trodelvy 数据亮眼，创新结构成就安全性与积极疗效。在使用相同 CDX 模型对比吉利德的 Trodelvy®（戈沙妥珠单抗）的头对头研究中，SKB264 同 样显示出可观的抗肿瘤效力和良好的安全性。Trodelvy 因其伴随重度中性粒細胞減 少症（即血液中的中性粒细胞低于正常值）和严重腹泻两种严重不良反应，遭到 FDA 的黑框警告，而 SKB264 不良反应发生率显著低于前者。

此外，面对在研的重要竞争对手之一，阿斯利康和第一三共的 DS-1062，同样 具备竞争优势。2023 年 7 月 DS-1062 在非小细胞肺癌上的临床结果显示突发性出 现“5 级毒性事件”，叠加主要终点之一的总生存期（OS）不及预期，导致市场目 前看空 DS-1062，消极情绪反馈至阿斯利康和第一三共的股价，甚至波及同样布局 TROP2 ADC 的其他企业。但实际上二者的分子设计相去甚远，临床适应症开发路 径不同，毒性表现也不同，SKB264 主要治疗相关不良事件为血液学毒性，没有观察 到神经毒性、眼毒性或药物相关的间质性肺病(ILD)/非感染性肺炎的发生, 没有出现 死亡。而 DS-8201 晚期非小细胞肺癌的Ⅲ期临床披露的治疗相关不良事件包含高比 例的间质性肺炎，降低了 DAR 值的 Dato-DXd 却出现疗效与安全性同步降低，PFS 目标仅有 2-3 个月，出现多人死亡，数据明显不及科伦博泰在 ASCO 上披露的结果。 因此，客观上，同靶点的在研产品临床数据不佳并不能指引利空 SKB264，市场应把 握住其独特结构，针对性分析。

从结构上看三者区别，SKB264 为创新型结构的 ADC 设计，选择的抗体、连接 子、有效载荷、偶联方式、DAR 与二者均不相同。由于不可逆的连接子 mAb 偶联及 差异化的有效载荷结构，SKB264 对比 Trodelvy®的血浆稳定性得到改善；对比 DS1062，由于 SKB264 CL2A 连接子的亲水性更强，即使 DAR 值较高，仍具有良好的 ADC 亲水性，SKB264 与 KL610023 相关的 ILD 毒性风险极小。目前看到的Ⅱ期扩 展性研究数据展示了积极疗效与安全性，用于 TNBC 三线治疗的注册Ⅲ期研究正在 进行中，期待创新型 ADC 药物的商业化前景。

3.2 HER2 ADC：A166 率先进入 NDA 阶段

3.2.1 HER2 靶点竞争激烈，市场扩张潜力仍广

HER2 是一种酪氨酸激酶受体促生长蛋白，其过度表达被广泛认为是部分最普 遍癌症（包括乳腺癌(BC)及胃肠道(GI)癌）的主要成因。肿瘤细胞中，HER2 基因突 变或扩增可能会导致 HER2 过度表达，令细胞生长失控，引发癌症。 据弗若斯特沙利文，2021 年，中国 HER2 ADC 的市场规模为人民币 1 亿元， 预计 2030 年将增至人民币 84 亿元，自 2021 年起的复合年增长率为 64.5%。HER2 过度表达被广泛认为是普遍癌症（包括乳腺癌及胃肠道癌）的主要成因，而 A166 的 先导适应症晚期 HER2+ BC 是一种主要的 BC 亚型。预计中国 HER2+ BC 的发病 数将由 2022 年的 86,600 例增加到 2030 年的 94,100 例。约 20-25％的 HER2+ BC 患者于诊断时出现晚期疾病，而 20％的早期阶段患者最终发展为有晚期疾病。中国 的 HER2+ BC 晚期患者的五年生存率低于 20％。不断扩大的市场催生了对 HER2 ADC 药物的需求。

国内 3 款 ADC 上市，海外 ADC 药物多具有安全性黑框警告 目前中国仅批准了三款 HER2 ADC 药物：基因泰克的赫赛莱®（2020 年 1 月 NMPA 获批，下同）用于治疗早期 HER2+ BC 及晚期 HER2+ BC；荣昌生物的爱地 希®（2021 年 6 月）治疗晚期 HER2+ GC 及晚期 HER2+ UC；第一三共的 Enhertu® （2023 年 2 月）用于治疗晚期 HER2+ BC。其中赫赛莱®，是经 FDA 优先审评上 市的药物，由于具备肝毒性，心脏毒性和死亡风险，有一项黑框警告。爱地希®于 2021 年底纳入国家医保目录，2022 年度实现销售放量，销售额同比增长 1513.23%，销 售量同比增长 1165.09%，市场占比跃升至 65.6%。而更为强劲对手是第一三共与阿 斯利康的 Enhertu®，3 年内获批了 4 项适应症，其海外临床不断刷新各大癌种疗效， 无形间对在研产品提出了更严格的临床结果要求。

目前，中国有 9 款针对乳腺癌（BC）的 HER2 ADC 候选药物处于 2 期或更高 阶段的临床研究，全球在研的 HER2 ADC 超过 70 余种。科伦博泰的 A166 目前已 达到其针对 3L+晚期 HER2+ BC 的关键性 2 期试验的主要终点，已在 2023 年 5 月 向国家药监局提交 NDA，在赛道中进度靠前。除针对 3L+晚期 HER2+ BC 的关键性 2 期试验外，公司还在中国的 2L+晚期 HER2+ BC 确证性 3 期试验以及中国的多项 1b 期临床试验中，探索 A166 对其他晚期 HER2+实体瘤（包括胃癌 GC 和结直肠癌 CRC）的治疗潜力，力争差异化竞争优势。

3.2.2 总体药效良好，关注 A166 安全性优势

A166 是在关键 2 期阶段的差异化 HER2 ADC，定位为聚焦高患病率及大量未 满足医疗需求的多种癌症适应症，有望成为国内首款治疗 HER2 阳性(HER2+) BC 的国产 ADC。 A166（HER2-ADC）采用新一代 ADC 技术，能够靶向 HER2 表达的肿瘤细胞， 通过内吞作用进入细胞后，在胞内溶酶体中被切割并释放毒素分子，从而高效杀伤 肿瘤细胞。A166 兼具抗体药物的靶向性以及化疗药物的高杀伤性等特点。根据于中 国正在进行的 1 期剂量递增研究及正在进行的 1b 期试验的初步结果，A166 在接受 过重度既往治疗的晚期 HER2+ BC 患者（RP2D 的 ORR 为 73.9%）及晚期 HER2+ GC 患者（ORR 为 31.3%）中展现出良好的疗效。

根据非头对头的数据交叉比较，A166 展现出差异化安全性，且在患者体循环中 展现出了高稳定性，或为其争取了差异化竞争道路。A166 最常见的治疗相关不良反 应主要与眼部及周围神经相关，血液、胃肠道及肺毒性发生率较低，且眼部的不良 反应为可逆且良好控制的，此有别于赫赛莱®、DS-8201 及爱地希®。

A166 的 ADC 设计结构上，其药物抗体比（DAR）为 2，对比赫赛莱®、爱地希 ®及 Enhertu®的 3.5、4、8，但 1b 期临床结果显示 A166 的疗效甚至更高、安全性 也更好，A166 与 Duo-5 相关的 ILD 毒性风险极小。另外由于 A166 是稳定的位点特 异性赖氨酸偶联，因此对比其他三者随机的赖氨酸偶联与可逆的非位点特异性半胱 氨酸偶联，而具有更高的 ADC 同质性。由于结构的区别，A166 为其他药品耐药后 治疗提供了治疗可能，同时 A166 的旁观者效应归因于酶可裂解连接子与细胞膜可 渗透的有效载荷，也为其潜在多癌症治疗的发展打下基石。

在竞争者众的 HER2 靶点市场，同时来自已上市的产品竞争压力并不弱的情况 下，科伦博泰的 A166 以优秀的安全性有助于提高患者顺应度，为其上市后更长的 药品生命周期打下基础。

3.3 CLDN18.2 ADC：对应大癌种适应症，HER2 下一城

科伦博泰在研的 SKB315 是一款靶向晚期实体瘤的新型 CLDN18.2 ADC。由于 CLDN18.2 在某些最普遍且致命而有效疗法有限的癌症（如 GC 及 PC）中的选择性 表达，CLDN18.2 已经成为诸多生物制药及生物科技公司就内部研发和许可交易争 相布局的前景良好的靶点。目前全球尚无 CLDN18.2 ADC 获批准，全球有 10 余种 CLDN18.2 ADC 候选药物正在临床开发中，其中大部分处于早期临床试验阶段。

SKB315 差异化分子设计，打造了结构和疗效优势。SKB315 采用差异化 payload-连接子设计，其中一种新型、中度细胞毒性拓扑异构酶Ⅰ(TOPO1)抑制剂以 高 DAR 与靶向抗体偶联。差异化的有效载荷-连接子设计对正常的 CLDN18.2 表达 所在的胃部组织的潜在危害较小。SKB315 在小鼠及食蟹猴模型中表现出良好的安 全性，其显示出广泛的治疗窗口，器官毒性有限且可逆，表明在人体中具有潜在的 良好的安全性特征。

对高至低 CLDN18.2 表达的肿瘤的治疗潜力。SKB315 采用差异化载荷连接子 设计和内部开发的 CLDN18.2 抗体，在头对头的体外研究中，与 zolbetuximab相比， SKB315 在多个癌症细胞系中表现出相当的 CLDN18.2 特异性、相当或更高的 CLDN18.2 亲和力和更高的增殖抑制作用。这些特征可能导致 SKB315（具有高至低 CLDN18.2 表达）在各种临床前体内肿瘤模型中具有较强的抗肿瘤活性，表明 SKB315 在治疗各种 CLDN18.2 表达的肿瘤上具有潜力。

3.4 EFGR 大分子：A140 填补国产 EGFR 生物类似药空白

EGFR 是一种细胞表面受体，在多个信号通路中起着关键作用，异常激活被广 泛认为是 CRC、HNSCC 及 NSCLC 等多种癌症的致癌驱动基因。因此，EGFR 抑 制剂成为靶向治疗的重点，而 EGFR 单抗是临床上验证最多的治疗方法之一。 中国 EGFR 单抗市场从 2017 年的人民币 8 亿元增至 2021 年的人民币 40 亿 元，复合年增长率为 48%。预计进入生物类似药市场及推出新款 EGFR 单抗后，中 国 EGFR 单抗市场预计将于 2030 年达到人民币 111 亿元，自 2021 年起复合年增 长率为 12.1%。目前，西妥昔单抗和尼妥珠单抗是两种在中国获得批准的 EGFR 单 抗。中国 EGFR 单抗的临床开发格局以西妥昔单抗生物类似药为主，目前，尚未有 西妥昔单抗生物类似药获国家药监局批准，目前共三款西妥昔单抗生物类似药候选 处产品于 2 期或以上阶段，科伦博泰的 A140 已经申报 NDA 并于 2023 年 9 月 9 日 获得 CDE 受理，进度领先。

A140 是一款 EGFR 单抗西妥昔单抗生物类似物的关键 3 期生物类似药，有望 成为首款中国生产的西妥昔单抗生物类似物，预期于 2023 年下半年递交 NDA 申请， 为针对许多癌症的关键通路（从大鼠肉瘤病毒致基因(RAS)野生型 mCRC、复发性 及╱或转移性 HNSCC (RM-HNSCC)及局部晚期 HNSCC (LA-HNSCC)开始）且广 泛使用的疗法提供更高的可及性和可负担性。A140 在一项 1 期试验中证明了与西妥 昔单抗的药代动力学(PK)等效性，在一项关键 3 期试验进行了临床等效性评估。

A140 通过与 EGFR 的胞外区结合，A140 会阻断配体与受体的结合，藉此抑制 EGFR 配体结合活性及其下游致癌信号。A140 亦通过提高内化来降低 EGFR 的表 达，这是一个 EGFR 在细胞内被吞噬并最终被分解的过程。这些抑制功能会引导细 胞周期停滞，阻碍肿瘤细胞分化的进程，降低促进血管生成因子的表达，从而抑制 肿瘤细胞的侵袭及转移，并通过改变促╱抗凋亡因子的平衡，促进肿瘤细胞的凋亡 或程序性细胞死亡。除阻断 EGFR 的信号外，A140 还可触发免疫抗肿瘤效应，例如 ADCC、ADCP、CDC 及 CD8+细胞毒性 T 细胞介导的适应性免疫，其中 NK 细胞、 巨噬细胞、补体及细胞毒性 T 细胞可识别并结合与 A140 结合的肿瘤细胞，致使杀 死肿瘤细胞的细胞毒性信号被激活。A140 可运用至 RAS 野生型 mCRC、HNSCC 等。

4 创新出海：海内外积极合作，放眼全球市场

迄今为止，科伦博泰已签署了九项对外许可协议，包括与默沙东订立的三项开 发用于癌症治疗的多达九项 ADC 资产的许可及合作协议，前期及里程碑付款合共高 达 118 亿美元。包括： 1）许可 SKB264/MK2870（TROP2 ADC）在中国以外（中国包括中国大陆， 香港、澳门和台湾）区域的研发、生产与商业化，及未来可能开发的任何其他 TROP2 ADC 和包括一个或多于一个 TROP2 ADC 的产品的独家、付特许权使用费、可转授 的许可。科伦博泰保留在大中华区开发及商业化 SKB264 及其他 TROP2 ADC 的权 利。

2）许可另一临床早期项目 SKB315（CLDN18.2ADC），在全球范围内进行研 发、生产与商业化，和基于 SKB315 的产品的独家、付特许权使用费及可转授许可 3）许可创新管线中至多七种不同在研临床前 ADC 候选药物项目，以全球独占 许可或独占许可选择权形式在全球范围内或在中国大陆、香港和澳门以外地区进行 研究、开发、生产制造与商业化。科伦博泰保留部分授予独占许可的项目和有权保 留授予独占许可选择权的项目在中国大陆、香港和澳门研究、开发、生产制造和商 业化的权利。

4）另 A400/EP0031（RET 小分子激酶抑制剂，KL590586）项目已由海外合作 方英国 Ellipses Pharma 获得美国 FDA、西班牙监管机构用于 RET 基因改变的恶性 肿瘤的新药临床研究申请(IND)。本项研究的获批是 A400/EP0031 启动全球Ⅰ/Ⅱ期 临床研究的关键一步。 5）授予 Harbour BioMed 在大中华区以外开发、制造及商业化 A167（PD-L1 单 抗）的独家、付特许权使用费、可转授的许可。同时公司与 Harbour BioMed 联合开 发抗 TSLP 单抗 SKB378。

科伦博泰与 MSD 的授权合作是国际上对科伦博泰 ADC 技术平台及 ADC 项目 的重要认可，将 MSD 深厚而广泛的全球开发能力与科伦博泰的创新能力结合，将为 合作项目的开发和商业化产生巨大的协同效应。除此之外，公司还有多个项目的国 内外授权工作进入到商务条款谈判阶段，公司将持续推进在研项目的海外权益授权 工作，提升项目的市场价值和国际竞争力。总的来说，科伦的创新转型现在已进入 收获期，国际大药企对其认可度逐渐提升，有望成为一家全球性的创新型生物制药 公司，跻身国内创新药企第一梯队。

 

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