2023年科伦博泰生物研究报告：中国创新ADC药企，国际合作全球瞩目

1 科伦博泰：中国 ADC 创新药企，管线具备全球竞争力

科伦博泰致力于创新药物的研发、制造及商业化，在 ADC 开发方面积累了超过十年的 经验，是中国首批建立全面一体化 ADC 平台的生物制药公司之一。公司于 2022 年与默沙东 达成 SKB264、SKB315 和七项临床前 ADC 的产品授权合作，总付款可达 118 亿美元。根 据弗若斯特沙利文，科伦博泰是首家将内部发现及开发的 ADC 候选药物向外授权给前十大 生物制药跨国公司的中国公司。

科伦博泰成立于 2016 年，控股股东为 A 股上市公司科伦药业。自成立以来，公司引入 包括 IDG、礼来亚洲基金、高瓴资本等知名一级市场投资基金。2023 年 1 月，全球知名药 企默沙东以 1 亿美金入股公司，成为科伦博泰第二大股东。

公司产品管线聚焦于肿瘤及自身免疫疾病。目前公司已建立 14 款临床阶段候选药物的 强大管线，其中 5 款处于关键试验或 NDA 注册阶段。公司肿瘤管线以多样化的治疗方案为 特点及以差异化机制为目标，覆盖乳腺癌、非小细胞肺癌、结直肠癌等疾病。非肿瘤管线重 点覆盖自身免疫性疾病，包括类风湿性关节炎、斑秃等适应症。

公司具有全面一体化的创新能力。研发方面，公司拥有资深的研发团队以及 ADC 平台 OptiDC、大分子平台和小分子平台三个专有技术平台，涵盖药物发现、转化医学、工艺开发 及临床研究；生产方面，公司拥有符合 cGMP 标准的设施，其端对端能力涵盖 ADC 开发的 整个生命周期，在大幅减少成本的同时获得与特殊生产要求相匹配的优质供应；质量控制方 面，公司拥有覆盖研发、生产及商业化过程各关键阶段的质量管理体系，该体系严格按照中 国、美国及欧洲的法规与指引建立和完善。 公司产品尚未实现销售，收入主要来自于合作协议。2022 年公司实现收入 8 亿元，其 中许可及合作协议收入 7.9 亿元，提供研发服务收入 1803 万元。期间毛利率为 65.6%，相 关销售成本主要系研发相关的直接支出。 公司坚持创新药物研发投入。公司持续推动创新药物临床开发，目前多项产品处于晚期 临床试验阶段，2022 年公司研发费用 8.5 亿元，同比增长 16.3%。

2 SKB264：两大瘤种可期待，跨国药企押注看好

2.1 Trop-2 ADC 可拓展适应症丰富，SKB264 有望成为国产首款 获批产品

Trop2（中文名称：人滋养细胞表面糖蛋白抗原 2）是一种跨越细胞膜的钙信号转导蛋 白，在多种肿瘤过度表达。根据云顶新耀数据，2019 年我国 Trop-2 过表达的癌症患者共计 约 350 万人，占全部癌症患者的 78.9%。

SKB264 有望成为首款获批的国产 Trop2 ADC。根据医药魔方数据，目前吉列德的戈 沙妥珠单抗是唯一一款获批上市的 Trop2 ADC，此外中国共有十余款 Trop2 ADC 获批进行 临床试验。根据科伦博泰招股书，SKB264 目前处于临床三期研究阶段，有望于 2023 年下 半年向国家药监局申报上市，未来有望成为首款获批的国产 Trop2 ADC。

SKB264 优化设计奠定临床潜力。SKB264 的毒素 KL610023 是一种贝洛替康衍生物， 属于拓扑异构酶 I 抑制剂类。其连接子为含有 2-甲磺酰基嘧啶的 CL2A 连接子。相较于戈沙 妥珠单抗，由于规避了马来酰亚胺-硫醇偶联的可逆迈克尔加成反应，其偶联的稳定性更佳， 因而有利于降低 ADC 毒素的脱落，从而具备取得更好临床效果的潜力。

2.2 乳腺癌适应症：三线三阴性乳腺癌即将申报上市，前线拓展潜 力突出

2.2.1 Trop2 ADC 获批多种乳腺癌适应症

乳腺癌为中国高发癌症。根据《中国晚期乳腺癌规范诊疗指南（2022 版）》，2020 年中 国共有 42.9 万例新发乳腺癌病例。综合《柳叶刀》、《Cancer》、《Clinical Breast Cancer》 等多篇文献，我们估计我国约 15-25%的乳腺癌患者为 HER2 阳性乳腺癌，15%的患者为三 阴性乳腺癌，其余患者为 HR 阳性、HER2 阴性乳腺癌。

Trop2 ADC 获中美指南推荐用于治疗三阴性乳腺癌、HR 阳性/HER2 阴性乳腺癌患者。 根据 CSCO 以及 NCCN 乳腺癌治疗指南，Trop2 ADC 戈沙妥珠单抗获得推荐用于治疗三阴 性乳腺癌患者的后线治疗，以及 HR 阳性/HER2 阴性乳腺癌的三线治疗。 Trop2 在 TNBC 中过表达比例较高。根据科伦博泰招股书，Trop2 在 80%的乳腺癌中过 表达。根据 ASCENT 研究亚组分析，Trop2 在三阴性乳腺癌患者中高表达和中表达的比例分 别为 54%和 26%。

2.2.2 SKB264 三阴性乳腺癌三线治疗有望于 2023 年内申报中国 NDA

SKB264 有望于 2023 年内向中国国家药监局申报 NDA。SKB264 目前正在进行转移性 三阴性乳腺癌三线治疗的三期临床，根据科伦博泰招股书，该试验于 2023 年 4 月完成全部 患者入组，并有望于 2023 年内向中国国家药监局申报 NDA。

SKB264 在早期临床中初步展现出对末线三阴性乳腺癌的良好疗效。在一项 1/2 期临床 中，55 例晚期三阴性乳腺癌患者在接受 SKB264 治疗后，ORR 为 44%；其中 Trop-2 高表 达的患者中 ORR 为 55%。在 55 例患者中，mPFS 为 5.7 个月，12 个月 OS 率为 66%。

2.2.3 SKB264 具备联用 PD-1 一线治疗三阴性乳腺癌潜力

Trop2 ADC 在 TNBC 中进一步拓展适应症潜力较大。目前三阴性乳腺癌的一线疗法主 要为 PD-1 单抗及化疗治疗。考虑到三阴性乳腺癌中 Trop2 整体较高的过表达率，以及这一 疾病中前线疗法的治疗效果有限，我们认为 Trop2 ADC 通过联用 PD-1 拓展前线治疗市场的 潜力较大。 早期临床数据亮眼，TNBC 一线治疗未来可期。根据科伦博泰招股书，在一项 2 期临床 中，SKB264 联合 PD-1 单抗 A167 用于一线治疗三阴性乳腺癌患者，截至 2022 年 12 月底， 在七名疗效可评估的患者中，六名患者出现 PR，ORR 为 86%。这一数据提示 SKB264 联 合 A167 在一线三阴性乳腺癌市场的潜力。

2.3 肺癌适应症：EGFR TKI 耐药后肺癌市场空间广阔，SKB264 潜力巨大

2.3.1 ADC 肺癌可拓展市场空间广阔

肺癌发病率高，ADC 可拓展空间广阔。根据科伦博泰招股书，2022 年全球新发肺癌病 例约 200 万例，其中中国新发病例约 84 万例。对于 EGFR 突变的患者，其在经 TKI 治疗后 会产生耐药，且 EGFR TKI 治疗后耐药的机制较为复杂。ADC 受益于其特殊作用机制，有 望在不同耐药机制的患者中展现出疗效，因此其市场潜力较大。对于驱动基因突变阴性的患者，尽管近年来标准疗法中加入了 PD-1 抑制剂从而提高了患者生存率，但许多患者对其无 应答，因而这一类患者中仍有未被满足的治疗需求。

2.3.2 SKB264 治疗 EGFR TKI 耐药后 NSCLC 的三期临床即将开展

SKB264 在早期临床中展现出针对 EGFR TKI 耐药后 NSCLC 的良好疗效。科伦博泰于 2023 年 ASCO 大会披露了 SKB264 治疗 NSCLC 患者的 1 期临床数据。在 20 例接受 EGFR TKI 治疗后耐药的患者中，ORR 为 60%，mPFS 为 11.1 个月。

SKB264 治疗 EGFR TKI 耐药后 NSCLC 的三期临床即将开展。基于上述早期临床数据， SKB264 于 2023 年 1 月获得国家药监局授予的突破性疗法认定。公司预计于 2023 年下半 年开始一项针对 EGFR-TKI 治疗无效的 EGFR 突变型 NSCLC 患者的 3 期临床试验。

2.4 默沙东计划于 2023 年启动 SKB264 全球三期临床

默沙东与科伦博泰就 SKB264 达成授权合作。2021 年 9 月公司将 SKB264 海外权益授 权给默沙东，并获得首付款 4700 万美元，公司未来有资格获得总额最高 3.8 亿美元的研发 里程碑付款及 7.8 亿美元的销售里程碑付款，以及比例从中个位数到低双位数不等的分级销 售分成。根据公司招股书，目前公司已收到默沙东支付的研发里程碑付款 8100 万美元。 默沙东计划于 2023 年启动 SKB264 三期临床。默沙东在其 2022 年 ASCO 投资者交流 材料中公布将就 MK-2870（SKB264）在肺癌及乳腺癌领域开展三期临床试验。我们参考了 默沙东在 Keytruda-355 临床试验的历史案例，预计该产品有望于 2027 在美国上市。

SKB264 有望于 2023 年申报上市，中国市场经风险调整的销售峰值约 37 亿元。根据 公司招股书，SKB264 有望于 2023 年内向中国国家药监局申报 NDA，我们据此假设 SKB264 于 2024 年获批上市，并于 2025 年纳入国家医保。预计 2030 年中国 SKB264 经风险调整后 的销售额达到 37 亿元。

默沙东近期公布其计划于 2023 年启动 SKB264 三期临床，据此估计该产品有望于 2027 在美国上市。根据公司与默沙东的产品授权协议，我们假设 SKB264 分成比例为 10%，据 此估计 2032 年 SKB264 有望为公司贡献 8 亿元风险调整后的美国市场销售分成收入。

3 A166：HER2 阳性乳腺癌三线适应症已申报上市

A166 于 2023 年 5 月提交上市申请。根据公司招股书，2021 年 6 月，CDE 批准公司就 A166 治疗 HER2 阳性乳腺癌适应症开展关键 2 期试验。2023 年 5 月，公司就 A166 用于晚 期 HER2 阳性乳腺癌三线治疗向国家药监局申报 NDA，同时公司计划于 2023 年下半年开始 确认性 3 期临床试验，以探索将 A166 用于晚期 HER2 阳性乳腺癌二线治疗的适应症。 A166 采用差异化设计。科伦博泰与联宁生物合作开发了 ADC 药物 A166。A166 采用了 独特的 ADC 设计，包括其毒素 Duo-5、可裂解连接子和一种基于抗体表面赖氨酸的定点偶 联技术。 A166 布局多个晚期 HER2 阳性实体瘤。公司目前正在中国开发 A166 用于治疗包括晚 期 HER2阳性乳腺癌、晚期 HER2阳性胃癌、以及晚期 HER2阳性结直肠癌在内的多种 HER2 阳性实体瘤。

A166 有望扩大 HER2 阳性乳腺癌患者的治疗选择。根据 1 期试验的初步结果，A166 在表现出相对赫赛莱、Enhertu 及爱地希的差异化安全性，在非头对头交叉试验比较中血液、 胃肠道及肺毒性发生率较低。尽管 A166 展现出较高的眼部及周围神经相关毒性发生率，但 毒性可逆，通常可得到良好控制。基于差异化的安全性数据，A166 有可能扩大对药物不良 反应具有不同易感性的晚期 HER2+ BC 患者的治疗选择。

4 在研管线丰富，多款产品接近商业化

4.1 SKB315：具备差异化设计的 CLDN18.2 ADC

CLDN18.2 是一种紧密连接蛋白，系 CLDN 18 的一种剪切变体（另一种为 CLDN18.1， 主要在肺部表达）。在正常组织中，CLDN18.2 选择性地在胃黏膜（即胃壁的最内层）中表 达，这使得靶向抗体很难接近。然而，在癌症发展过程中被破坏的细胞连接暴露了肿瘤细胞 表面上的 CLDN18.2，使其能够被抗体所靶向。这种肿瘤特异性使 CLDN18.2 在胃癌、胰腺 癌中成为具有吸引力的靶点。 CLDN18.2 在胃癌中过表达的比例较高，CLDN 18.2 ADC 潜在市场空间广阔。根据弗 若斯特沙利文援引 ACS、NCCR 的数据，2022 年全球及中国胃癌新发病例数分别约为 115/50 万例。创胜集团在 2022SITC 披露的一项研究评估了 300 例 G/GEJ 切除的腺癌组织样本， CLDN18.2 染色阳性 216 例(72%)，136 例(45%)样本中 CLDN18.2 在≥40%肿瘤细胞中呈 中强阳性染色，79 例(26%)样本中 CLDN18.2 在≥70%肿瘤细胞中呈中强阳性染色。

全球 CLDN18.2 靶向疗法布局众多。药企布局 CLDN 18.2 的技术路线包括单抗，双抗， ADC 和 CAR-T等。全球 CLDN 18.2 FIC 药物为 Zolbetuximab。在 SPOTLIGHT 研究中， Zolbetuximab 联合 mFOLFOX6 化疗治疗 CLDN18.2 高表达的胃癌患者，mOS 分别为 18.2 个月 vs 15.5 个月，其中实验组的停药率为 13.6%。

CLDN18.2 ADC 或具备机制优势。胃癌等实体瘤细胞异质性较高，即 CLDN18.2 蛋白 表达可能存在异质性，具备旁观者杀伤效应的 ADC 可以更有效地杀伤肿瘤细胞。

SKB315 采取了差异化 ADC 设计。SKB315 采用了一种拓扑异构酶 I (TOPO1)抑制剂 毒素，其 DAR 值为 7.8。

默沙东与公司就 SKB315 达成全球合作。2022 年 6 月公司将 SKB315 全球权益授权给 默沙东，默沙东于 2022 年 9 月向公司支付了首付款 3500 万美元。公司未来有资格获得总 额最高 4.2 亿美元的研发里程碑付款及 4.9 亿美元的销售里程碑付款，以及比例从中个位数 到双位数不等的分级销售分成。目前 SKB315 正在中国进行 1a 期临床研究。

4.2 A167：即将获批上市，联用 ADC 布局多项适应症

PD-L1 单抗 A167 即将获批上市。A167 是一种靶向 PD-L1 的人源化单抗。2021 年 11 月向公司国家药监局提交了 A167 用于三线治疗复发转移性鼻咽癌的 NDA 申请，预计将于 2023 年下半年或 2024 年上半年获得附条件批准。 参考 PD-(L)1 联合化疗的应用，ADC 联用 PD-(L)1 抑制剂潜力巨大。PD-(L)1 抑制剂 联合化疗在多种癌症治疗中取得了良好的效果。由于化疗对肿瘤细胞的杀伤促进了肿瘤抗原 释放、抗原呈递及效应免疫细胞的活化刺激，因此化疗与 PD-(L)1 抑制剂取得了 1+1>2 的治 疗效果。ADC 药物可以更精准的杀伤肿瘤细胞，理论上与 PD-(L)1 抑制剂联用存在较大潜力。 科伦博泰积极探索 A167 与自有 ADC 药物的联合疗法。公司对 SKB264 和 A167 的联 合已取得初步数据。根据一项于中国进行中的 2 期试验的初步结果，A167 联合 SKB264 治 疗展示出令人乐观的初步疗效，其中一线晚期 TNBC 患者的 ORR 达到 85.7%。

4.3 A400：早期临床数据亮眼，有望改善耐药及脑转移患者治疗 效果

新一代 RET 抑制剂 A400 有望改善耐药及脑转移患者治疗效果。RET 基因融合与多种 癌症的发生发展相关，最常见的包括非小细胞肺癌、甲状腺癌。根据科伦博泰招股书，RET 基因突变或融合在非小细胞肺癌和甲状腺癌发生概率分别为 1-2%和 33%，每年新发的 RET+NSCLC 患者约为 1.6 万例。 A400 早期临床数据突出。在一项 1/2 期临床中，19 名接受 90mg A400 一线治疗的非 小细胞肺癌患者，其 ORR 为 74%；在 15 名接受 90mg A400 二线治疗的非小细胞肺癌患者 中，其 ORR 为 80%。

A400 有望克服一代选择性 RET 抑制剂耐药问题。获得性 RET耐药性突变限制了 RET 抑制剂的治疗效果。A400 在 1/2 期试验中初步展现出克服耐药问题的潜力。六名接受过一 代 RET 选择性抑制剂后耐药的非小细胞肺癌患者在接受 90mg A400 治疗后，其 ORR 为 33%。 A400 已进入关键性临床试验。公司已于 2023 年 5 月启动一项针对二线以上晚期 RET+NSCLC 的 关键试验，此外公司计划于 2023 年下半年开始一项针对一线晚期 RET+NSCLC 的关键试验。

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