2022年mRNA行业发展现状及产品布局分析 诺唯赞积极布局mRNA疫苗原料

1.mRNA 疫苗关键原料供应

1.1 疫苗概述

美国约翰霍普金斯大学新冠疫情统计数据显示，截至 2022 年 5 月，全球累计新冠确诊病例超过 5 亿 例。许多研究都指出，全程接种疫苗能够有效降低人群的感染率和死亡风险。在疫情防控需求的驱 动下，各国都开启了新冠疫苗研发项目，通过紧急使用授权或有条件上市等方式，加速疫苗产品的 研发进程。

核酸疫苗是一类创新技术，能够诱导更强的免疫反应，具备更高的安全性，能够快速大批量生产， GMP 生产成本低廉，能够大范围推广使用，缺点是技术难度较高，且疫苗对运输储存条件要求苛刻。

从市面上主流新冠疫苗的 III 期临床试验数据对比来看，不同技术路径生产出的疫苗品种表现出了其 对应开发技术的特点。Pfizer-BioNTech 和 Moderna 生产的两款 mRNA 疫苗有效率均超过 90%以上，接 种两剂后重症保护率均能够达到 100%。由于人群中存在一定比例的腺病毒预存免疫，腺病毒载体疫 苗的接种有效率显著低于 mRNA 疫苗，对于重症患者的保护率无法达到 100%，且 2022 年 4 月 23 日 出现的可能与腺病毒有关的不明肝炎蔓延至 12 个国家，恐慌情绪进一步加剧了消费者对腺病毒载体 疫苗安全性的担忧。灭活疫苗的主要代表是国内厂商生产的两款新冠灭活疫苗，从临床试验数据上 来看，科兴疫苗疗效略好于国药疫苗，但两者整体有效率未超过 80%，远低于 mRNA 疫苗的 95%有效 率。重组蛋白疫苗有效率较为理想，达到了 89%，且在接种两剂后重症保护率与住院治疗有效率均 达到了 100%。

mRNA 疫苗相较于传统疫苗具备许多优势，例如免疫原性高、有效率高、安全性强、生产成本低和响 应速度快等特点，由于 mRNA 化学结构相似，生产和纯化与抗原本身无关，同一条 mRNA 疫苗的生 产线很容易被改造成符合 EMA 或 FDA 标准的不同抗原疫苗的生产线，因此，在应对当下新冠肺炎病 毒不断快速变异的局面时，mRNA 疫苗能够在短时间内完成研究与生产，快速提供对应变异毒株的疫 苗，已成为市面上主流的新冠疫苗。

短期来看，新冠肺炎在世界范围内持续发酵，变异毒株感染力不断增强，接种疫苗仍然是人类对抗 新冠病毒的最有效方法之一。mRNA 疫苗凭借其技术优势，能够通过变换 mRNA 分子，快速制造出能 够针对新型变异毒株的疫苗，从众多疫苗中脱颖而出，成为众多疫苗厂商重点布局对象。未来 mRNA 疫苗或将成为最主流的新冠疫苗，市场空间广阔，上游原料市场空间可期。长期来看，mRNA 技术应 用领域十分广泛，除新冠疫苗应用外，还可用于常规疫苗、蛋白替换疗法、肿瘤免疫疗法等领域。 同时在本次新冠疫情的催化下，mRNA 技术逐步成熟，其安全性也得到了世界范围内的进一步验证。 mRNA 疗法前景十分广阔，在未来或将拥有较大增量市场。

1.2 mRNA 关键结构：5’端帽子

mRNA 在注射后容易被核糖核酸酶（RNase）快速降解，半衰期通常较短，这种特性严重影响了 mRNA 在细胞内的稳定翻译过程，使得疫苗效力存在降低的可能性。为解决这个问题，科学界的普遍观点 是通过优化 mRNA 的调控区域来实现：5’ 端帽、3’端 Poly-A 尾和非翻译区域（UTRs）。通常的做法是 利用 RNA 工程对 mRNA 进行改造。

mRNA 经体外转录（IVT）后，在其 5’ 端修饰形成一个特殊的“帽子”结构（m7Gppp5'N），此结构与 mRNA 的稳定性、转运（出核）和翻译紧密相关，是疫苗用 mRNA 的关键结构，“加帽”环节也是核心 技术环节之一。3’端 Poly-A 尾部也参与调节 mRNA 的稳定性，其长度的缩短或去除会导致 mRNA 降解， Poly-A 尾的构建通常可以在 DNA 模板设计环节中完成，当 DNA 转录完成，转录出的 mRNA 会天然地 带有设计长度的 Poly-A 尾。UTRs 是 mRNA 的一部分，位于 mRNA 编码区的两侧，可以调节 mRNA 的 稳定性。除上述方法以外，还可以通过选择编码区中的“频繁密码子”的方式来优化编码区密码子，以 此增加 mRNA 稳定性，即 GC（鸟嘌呤-胞嘧啶）含量最大化。

mRNA 疫苗生产流程主要包括 6 个核心步骤：序列设计、体外转录、分离纯化、脂质体包裹、透析过 滤和封装。（1）一旦病原体的基因组被成功测序，靶抗原的序列就被设计并插入到质粒 DNA 构建体 中；（2）质粒 DNA 经过 DNA 限制性核酸内切酶切割后，变成线性化模板，在 T7 RNA 聚合酶的催化 下，核糖核苷酸被转录成 mRNA，同时在加帽酶的作用下（一步法）进行 RNA 修饰，在 5’ 端加上帽 子（3）修饰后的 mRNA 通过高效液相色谱（HPLC）、离子对反向色谱纯化，以去除污染物和反应物； （4）纯化后的 mRNA 与脂质在微流控芯片中混合，自组装形成脂质体颗粒，mRNA 被包裹在脂质体 内部；（5）透析或过滤脂质体颗粒溶液，除去未包裹的 mRNA、非水溶剂和细菌；（6）将过滤后的 溶液储存封装进无菌小瓶中，完成 mRNA 疫苗的生产。

共转录加帽具体为：在体外转录过程中，加入 Cap analog（RNA 帽类似物），帽类似物会与鸟嘌呤（GTP） 相互竞争，从而为 mRNA 的 5’ 端加帽。共转录加帽技术一共发展了三代，第一代 mCap 技术利用 m7GpppG 帽子类似物为 RNA 加帽，效率较低仅有 40%成功率，且加帽方向容易出错，目前已经基本 已被淘汰。第二代共转录加帽技术采用抗反向帽类似物（ARCA）进行加帽，加帽率提升至 70%以上， 并且解决了加帽方向的错误的问题，但由于类似物基本结构仍然 Cap0，RNA 转录效率未得到实质性 改善。第三代共转录加帽技术为 TriLink 公司开发的 CleanCap 技术，在 ARCA 的基础上增加了一个核 苷酸，产物结构改变为 Cap1，提高了 RNA 转录效率以及加帽率。

转录后加帽具体为：在 mRNA 体外转录完成后，在合适浓度的 S-腺苷甲硫氨酸(SAM)，鸟苷三磷酸(GTP) 等条件存在下，利用牛痘病毒加帽酶（VCC）在二次酶促反应中，将帽子结构加到 mRNA 的 5’ 端。 因为这个过程是酶促反应，加帽成功可接近 100%，并且保证帽子结构的方向正确。但由于整个过程 存在两步酶促反应，整体速率不如共转录加帽子方法。

mRNA 疗法/疫苗中 mRNA 分子 5’ 端的“帽子”结构十分重要，它与 mRNA 的稳定性、转运（出核）和 翻译紧密相关，疫苗的效力、半衰期等都受该“帽子”影响，所以“加帽”环节是 mRNA 疫苗生产核心技 术环节之一。“加帽”环节所涉及到的加帽类似物和加帽酶是 mRNA 疗法/疫苗产业链中核心原料，其 市场在整个产业链占有重要地位。

1.3 mRNA 疫苗上游产业链参与者

根据生产流程，mRNA 疫苗上游产业链可以分为三个主要环节：质粒模板生产环节、mRNA 原液生产 环节和包封制剂环节。 mRNA 原液生产环节中竞争较为激烈，参与企业众多。共转录加帽技术基本被国外企业垄断，涉及到 的原材料如 PCR 直接转录酶、加帽类似物等原材料市场被 Merck 和 Trilink 公司掌控。而转录后加帽技 术则被中国企业逐步攻克，国内产业链供应日渐完善，国产化程度也不断提高。附加值最高的 RNA 聚合酶、加帽酶原材料细分市场中，诺唯赞、瀚海新酶和近岸蛋白是有力竞争者。

1.4 mRNA 疫苗生产生物试剂原材料成本构成情况

根据辉瑞披露的 BNT162b2 新冠疫苗的成本构成情况来看，mRNA 疫苗原材料主要成本由 RNA 聚合酶 （43.44%）、帽类似物/加帽酶（37.33%）和可电离阳离子磷脂（11.94%）构成。 RNA 转录涉及到的酶方面国内已有较为完善的产业链，诺唯赞、金斯瑞、瀚海新酶等企业均能够提 供包括 T7 RNA 转录酶在内的供 mRNA 转录的完整试剂产品。RNA 聚合酶在 mRNA 原材料成本中占比 最大，市场份额最高，随着国内企 4 业技术的进步和产能的扩大，这部分市场将被国内企业性价比 更高的酶产品进一步占据。同时随着 mRNA 应用领域不断地扩大，RNA 聚合酶原材料市场份额将得 到进一步扩大，国内企业仍具有较大的增长空间。

在 RNA 修饰环节中，帽子类似物的市场主要被国外企业 AmpTec（Merk 收购）掌控，使用帽子类似物 对 mRNA 实现一步加 4 帽，加帽整体效率较高，但存在技术难度高、专利壁垒高等难点，国内企业 仍需进一步突破。相对应地使用牛痘病毒加帽酶进行加帽是另一种加帽替代方法。牛痘加帽法是一 个两步过程，第一步先转录出 mRNA，第二步使用加帽酶进行催化反应，使帽子连接在 mRNA 的 5’ 端。虽然整体反应速率受限于 mRNA 的转录速度，但由于是酶催化反应，加帽成功率接近 100%，整 体效率也比较高。这个过程中涉及到的关键核心原材料是牛痘病毒加帽酶。目前国内诺唯赞、近岸 蛋白、瀚海新酶等企业已有对应加帽酶产品提供。

1.5 mRNA 上游原材料细分市场规模

Moderna 2021 年的财务报告显示该公司生产销售 mRNA 疫苗的毛利率达到了 85.19%。再结合我们与业 界专家的座谈交流，我们这里按 mRNA 原材料占整个 mRNA 疫苗产业链市场规模的 18%计算。根据 Wen Xie 等学者的预测，2021 年 mRNA 疫苗市场规模价值约为 500 亿美元，mRNA 成本按 18%计算， 可测算出 2021 年全球 mRNA 疫苗上游原材料市场规模约为 90 亿美元。（报告来源：未来智库）

根据辉瑞公司披露的 BNT162b2 疫苗成本构成情况，RNA 聚合酶、RNA 帽类似物/加帽酶和 LNPs 颗粒 三种原材料是生产 mRNA 疫苗中最重要的成本构成部分，各自成本占比分别达到了 43.44%，37.11% 和 11.94%。 基于前文论述，2021 年 mRNA 上游原材料市场规模按 90 亿美元测算，RNA 聚合酶，RNA 帽类似物/ 加帽酶和 LNPs 的成本占比分别为 43.44%，37.11%和 11.94%，可以测算出上述原材料各自细分市场规 模为 39.10、33.40 和 17.46 亿美元。

在质粒生产、mRNA 转录和 mRNA 修饰等环节中，国内拥有较为完善的供应链，诺唯赞、近岸蛋白、 瀚海新酶以及金斯瑞等企业都能提供较为全面的生物试剂原材料，这部分原材料全球市场规模合计 可达约 75 亿美元，国内厂商对应业务仍有较大增长空间。

目前，我国 mRNA 疗法领域尚处于初期发展阶段，行业集中度较低。根据 Frost & Sullivan 数据，2021 年国内 mRNA 疗法-酶原料市场中，境外供应商赛默飞世尔（Thermo Fisher）和 New England Biolabs 分 别占据 40%和 10%的市场份额。本土企业中，近岸蛋白处于市场领先地位，2021 年度已占据国内市 场 39.8%的市场份额，在国内厂商中排名第一。目前诺唯赞在 mRNA 疗法酶原料市场上占有份额较小， 分析原因可能主要在于 mRNA 疗法属于近年来的新兴技术，此前公司尚未存在业务布局，同时 mRNA 疫苗中下游用户黏度较高，短时间内难以改变市场格局。

但针对这一前景广阔的新兴领域，诺唯赞 也是积极布局 mRNA 疗法上游原材料市场，在 2020 年成立生物医药事业部，组织研发团队对核酸聚 合酶、加帽酶等核心酶原料的涉及与开发进行技术攻关，目前已完成 10 余个核心酶原料产品的研发 与生产，并针对工业化生产开发了相应试剂盒。目前我国 mRNA 疗法领域仍处于初期阶段，行业集 中度较低，在国家推动生命科学产业链国产化的背景下，公司有望在未来抢占更多 mRNA 上游原材 料市场份额。

2.诺唯赞 mRNA 疫苗原料产品布局

mRNA 体外转录及修饰关键核心原料供应

自新冠疫情在全球范围内爆发以来，诺唯赞积极布局 mRNA 疫苗原料行业，为进一步解决新型冠状 病毒疫苗关键原料“卡脖子”难题，全力护航我国新冠疫苗的自主研发和生产体系建设，公司针对 疫苗生产过程中所需的全能核酸酶、在 mRNA 体外转录和转录后修饰过程中所需的 T7 核糖核酸聚 合酶、牛痘加帽酶、2-氧-甲基转移酶等核心酶原料的设计与开发上进行了技术攻关，目前已完成 10 余个酶原料产品的研发和生产，并针对工业化生产中的酶残留问题开发了相应的检测试剂盒，可进 一步优化过程质控与工艺放行。公司聚焦于酶的稳定性、高比活性、高保真性、产物高完整性以及 低副产物引入等性能的酶分子改造与定向进化技术，完成新冠疫苗原料酶项目 8 个，开发了用于 mRNA 疫苗的体外转录和修饰核心酶原料产品，并且不断进化、筛选突变体酶，提高合成效率。

在 mRNA 生产原材料市场中，RNA 聚合酶、mRNA 加帽酶、DNase I 等生物试剂原料细分市场上，诺 唯赞均能够提供相应产品，满足疫苗生产厂商的需求。公司已经为康希诺、北京民海生物科技等国 内疫苗研发、生产企业提供 mRNA 疫苗生产原料。随着 mRNA 疗法技术的成熟以及供应链国产化进 程的推进，诺唯赞在 mRNA 上游原料市场的占比仍有较大增长空间。

3.新药研发试剂供应与疫苗临床 CRO 服务

诺唯赞生物医药事业部不断扩充新药研发试剂品类，形成了包括细胞活力检测、报告基因细胞株和 免洗 ELISA 试剂盒等 Bio-assay 产品系列。在疫苗研发领域，开发了针对疫苗免疫效果评价的假病 毒和中和抗体检测系列试剂，开发了用于 mRNA 疫苗的体外转录和修饰产品，并不断进化、筛选突 变体酶，提高合成效率。公司新增了 mRNA 工艺平台和 mRNA 质量分析平台，在小规模工艺开发及 体系研究方面可以快速响应下游疫苗厂商的需求，已形成了较为完整的 mRNA 原液质量分析方法， 可为客户提供研发样品检测服务以及建立方法学服务，可实现在 ELISA、ELISpot、ICS、腺病毒中和 抗体检测、新冠假病毒中和抗体检测技术平台的交付。

为快速响应国家多种技术路线新冠疫苗的战略布局，公司及时组建专业团队，立足于公司技术平台、 研发路线、检测与试剂开发经验等优势，开展疫苗评价服务业务。公司以方法学创新研发为源头， 已为覆盖我国现有新冠疫苗技术路线的众多疫苗企业提供了疫苗临床试验 CRO 检测和临床研究服 务，积累了涵盖 mRNA、DNA、灭活、亚单位、腺病毒载体等技术路线细胞免疫学评价的丰富经验， 同时建立了以国际标准物质为基础的体液免疫分析的方法学体系，助力我国新冠疫苗的临床研究。

（本文仅供参考，不代表我们的任何投资建议。如需使用相关信息，请参阅报告原文。）