医药行业专题研究：mRNA疫苗上游供应链投资机遇梳理

1 国产 mRNA 新冠疫苗持续推进，看好上游供应链

“十四五”医药工业规划出台，mRNA疫苗供应链自主可控

“十四五”医药工业规划出台，提升 mRNA 及其供应链能力。“十四五” 医药工业发展规划明确指出，1）新型疫苗研发和产业化能力建设。紧跟疫 苗技术发展趋势，基于应对新发、突发传染病需求，支持建设新型病毒载体疫苗、脱氧核糖核酸（DNA）疫苗、信使核糖核酸（mRNA）疫苗、疫 苗新佐剂和新型递送系统等技术平台，推动相关产品的开发和产业化；2） 提高疫苗供应链保障水平。支持疫苗企业和重要原辅料、耗材、生产设备、 包装材料企业协作，提高各类产品质量技术水平。因此，我们看好未来 5- 10 年内 mRNA 及上游供应链的投资机会。

多款国产 mRNA新冠疫苗持续推进，商业化生产放量在即

近日，连续 3 款国产 mRNA 新冠疫苗发布最新动态。mRNA 疫苗上游供 应链迎来发展机遇期。

4 月 4日，康希诺生物在港交所公告，集团开发的新型冠状病毒 mRNA 疫苗已获得国家药品监督管理局药物临床试验批件。临床前研究结果显示，该款疫苗可以诱导出针对多种世界卫生组织认定的重要 变异株（包括当前流行株）的高滴度的中和抗体，与以原型株为基础 开发的现有新冠疫苗相比广谱性更强，可以更有效地保护机体免受现有变异株的感染。

4 月 3 日，石药集团发布公告，宣布其新冠mRNA 疫苗 SYS6006 的 临床试验申请已经获得NMPA 批准，可以开展于中国的临床研究。根 据公告信息，SYS6006为针对新冠病毒变异株的 mRNA 疫苗，对 Omicron、Delta 在内的当前主要突变株都具有良好的保护效力。此外， SYS6006的稳定性好，可以再2-8℃长期保存。

4 月 3 日，据报道斯微生物正在加速研发新冠 mRNA 迭代疫苗，目前 已向国家药监局递交了纸质申请，开展临床试验，争取早日获批上市。 产能方面，斯微生物已经在上海周浦和奉贤建成现代化生产工厂，可 实现 4 亿剂/年。

看好 mRNA上游供应链

mRNA 上游原材料主要包括 DNA 质粒、酶、脂质以及分离纯化材料等。 随着国产 mRNA 疫苗研发进度的不断推进，对上游供应链的需求将大幅增加，看好 mRNA 疫苗及其上游供应链的投资机会。

2 mRNA 生产工艺：递送体系和修饰是关键

mRNA 疫苗的生产流程大致可以分为以下三个阶段：

1）DNA 原液的制备：质粒 DNA 扩增通常采用大肠杆菌发酵来扩增。 从菌种复苏开始，质粒 DNA 的生产主要经过发酵培养、收获澄清、精 制纯化、线性化、分装储存等步骤。

2）mRNA 原液制备：这一阶段主要是通过体外转录技术（In Vitro Transcription，IVT）以上一阶段的线性 DNA 为模板制备 mRNA。主 要工艺环节包括将线性化质粒 DNA 转录为 mRN、化学修饰（包含 5' 端加帽结构（Cap）和 3'-polyA 加尾结构）、分离纯化、mRNA 原液分 装冻存。

3）mRNA 制剂制备：关键的制剂技术突破解决了 mRNA 的成药性问 题。mRNA 制剂的主要工艺环节包括 mRNA 的包封/装载、复合物纯 化、除菌过滤、无菌灌装等：其中，包封/装载工艺的基础是递送系统 的设计开发。

此外，质量控制同样是形成安全、有效疫苗制剂的关键。

第一步：DNA原液的制备

首先，需要提取 SARS-CoV-2 刺突蛋白的 DNA 序列，然后构建带有该序 列 DNA 质粒。其次，通过电穿孔的方法将环状 DNA 质粒引入大肠杆菌， 随后将其加入到大量有助于大肠杆菌生存与繁殖的营养液中。大肠杆菌每 20 分钟繁殖一代，在短短四天内就可以生产出数万亿的 DNA 环。然后， 将溶液进行过滤与排干，这一步可以杀灭细菌并除去杂质。最后，用酶将 DNA 环切成长链。至此，第一步 DNA 原液的制备完成，该步骤大约用时 17 天。具体过程是：

1）从冷库中提取 DNA。从主细胞库中提取带有病毒 DNA 的质粒，随 后被保存在-150 摄氏度的小实验瓶中；

2）将质粒导入大肠杆菌。运用电穿孔的方法将质粒注入大肠杆菌内， 通常一小瓶装满质粒的实验瓶能够用来生产 5000 万剂疫苗；

3）发酵繁殖。含有质粒的大肠杆菌会被转移到 300 升的营养液中，并 存放四天。在此期间，每 20 分钟大肠杆菌就会繁殖一次，并且复制数 以万亿个 DNA 质粒。

4）采集并净化。在经历了四天的发酵后，研究人员将注入一种化学物 质来分解大肠杆菌的细胞墙，随后会净化混合物，并且最终提取到仅 留的质粒；

5）质量检测。被提取出来的质粒进行质量检测，以确保生产出来的的 质粒的病毒基因序列并未出现变异，并且能够被用于生产疫苗；

6）切割质粒。通过质量检测的质粒会被切割，技术人员将会在混合物 里面加入一种为酶，这种酶可以把病毒基因从环状切割成直线段；

7）净化 DNA。这一步是对混合物进行净化，滤出任何残留的细菌或 质粒片段，最终生产结出一升的纯净病毒 DNA；

8）包装与运输。在运输前每瓶 DNA 都会被冷冻、装袋、密封，并且 在运输过程中随时监视温度。

第二步：mRNA原液的制备

首先，将上一步得到的 DNA 原液与核苷酸和酶进行混合，RNA 聚合酶就 会将 DNA 转录为 mRNA，这一过程就是体外转录。最后，将得到的 mRNA 溶液进行过滤和纯化，除去残留的 DNA、酶和其他杂质。至此， mRNA 原液制备完成，该步骤大约用时 16 天。具体过程是：

1）混合。辉瑞在马萨诸塞州安多弗的生产工厂平均每天可以解冻 5 瓶 DNA 原液，并且将核苷酸和酶进行混合；

2）体外转录和修饰。数小时内，RNA 聚合酶将 DNA 模板转录为 mRNA，这一过程是体外转录；修饰包括 5’端加帽、3’端加 Poly(A) 尾、去磷酸化等步骤，mRNA 的修饰非常重要，设计良好的 mRNA 修饰结构有助于提高其稳定性和翻译效率、延长半衰期、降低免疫原性 等；

3）过滤和纯化。生产出来的原液会被移到一个储罐里进行过滤，从而 去除无用的 DNA、酶以及其他混杂物质；

4）mRNA 检测。过滤后的 mRNA 需要被反复测试，从而确保精度以 及基因序列的准确性。最终能生产出来 10 袋 16 升的 mRNA，每袋可 用来生产 75 万剂疫苗；

5）冷藏。将 mRNA 保存在零下 20 度，需要时再解冻。每袋 mRNA 能制造约 60 万瓶/360 万剂的疫苗。

第三步：mRNA制剂制备

mRNA 包封/装载：为了保证 mRNA 的稳定性和高递送效率，需要用脂质 体纳米粒将其包裹起来。由于脂质体带正电，mRNA 带负电，二者可以通过异种电荷间的相互作用力吸引在一起，从而完成包封。接着将其进行过 滤，除去多余的脂质以及酒精等杂质，最后得到被脂质体包封好的 mRNA。 至此，包封好的 mRNA 疫苗的原液基本制备完成，该步骤大约用时 12 天。 LNPs 的自组装是由动力学和热力学之间的持续竞争所驱动的，使其成为高度流动和动态的系统。脂质纳米粒制备方法主要有薄膜水化法、挤出法、 均质法等。

但目前最适合的技术还是采用微流控混合技术来制备核酸脂质 纳米粒，该方法相对简便快速，条件温和，同时容易实现生产放大。微流 控法主要有两种类型，一种是 Y 型，主要利用层流；另一种是 T 型，主要利用湍流。将脂质和 mRNA 分别溶解在乙醇和水相中，然后利用纳米药物 制备系统推动两相溶液通过特制芯片通道，从而完成纳米粒子的制备。

灌装与检验：需要对疫苗原液进行检测，从而确保不含任何污染性微生物， 并检测纯度和效价。通过检验后疫苗就可以上市销售，该步骤大约用时 19 天。具体的过程是：1）疫苗瓶的清洗和高温消毒；2）疫苗瓶的质控。流 水线上配有 13 部高速摄像机，每一个疫苗瓶都会被拍超过 100 张照片， 任何出现裂缝、碎片或者其他质量问题的疫苗瓶都会被迅速踢出生产线；3） 灌装。灌装机器给每一个疫苗瓶注射 0.45 毫升的疫苗原液，生产线每分钟 能灌装行 575 瓶；4）打包、冷藏和测试。灌注完的疫苗在经过检查后会 被贴上标签，然后打包进外包装盒。所有成品都要再冷冻数天，降温到零 下 70 度。与此同时，该批次的疫苗要被送去做检测；5）运输。测试合格 的疫苗才可以被运输，包装盒内装有温度计，从而实时监测运输途中的温 度是否达标。

配套：关键质量控制

质量控制同样是形成安全、有效疫苗制剂的关键。在此过程中，主要使用 毛细管电泳、液相色谱、液相色谱串联质谱系统以及冷冻电镜等仪器对 DNA 转录模板、mRNA 和 mRNA-LNP 制剂进行多种检测。

mRNA 的 IVT 的 DNA 模板是线性化的质粒，通过毛细管电泳或液相色谱 法来判断质粒的质量，纯度和杂质残留等，可帮助决定是否需要进一步纯 化。

确保体外转录 IVT 后的 mRNA 完整性和产物纯度，通过毛细管电泳和高效 液相色谱法来检测纯度，DNA 模板的残留和 mRNA 碎片。

5’加帽和 3’Poly A 修饰可以增强 RNA 本身的稳定性，液相色谱串联质谱方 法可以作为 mRNA 加帽率和 Poly A 尾的长度的质控手段。

用液相色谱法测定包装前后脂质种类的鉴定和含量、测定包封率，对纳米 颗粒粒径分散系数，Zeta 电位的进行分析。

LNP 递送系统和 mRNA 组装完成后，需再次检测 RNA 的完整性和纯度， 和产品相关杂质的分析，对最终产品的稳定性和降解程度进行质控。（报告来源：未来智库）

3 mRNA 上游供应链相关企业

诺唯赞

诺唯赞是一家围绕酶、抗原、抗体等功能性蛋白及高分子有机材料进行技 术研发和产品开发的生物科技企业，依托于自主建立的关键共性技术平台， 先后进入了生物科研、体外诊断、生物医药等业务领域，是国内少数同时 具有自主可控上游技术开发能力和终端产品生产能力的研发创新型企业。

作为国内一家致力于酶和抗体改造与优化的研发生产公司，诺唯赞能够提 供从模板的合成、转录、加帽、加尾以及纯化的全套解决方案。目前，诺 唯赞投资建设了专门用于生产 RNA 合成试剂的 GMP 级别现代化工厂。

近岸蛋白

近岸蛋白是一家专注于重组蛋白应用解决方案的高新技术企业，主营业务 为靶点及细胞因子类蛋白、重组抗体、酶及试剂的研发、生产和销售，并 提供相关技术服务。公司布局 mRNA 领域多年，目前可以提供一系列 mRNA 体外合成酶及试剂，如：牛痘病毒加帽酶、T7 RNA 聚合酶等，从 而解决 mRNA 疫苗的关键痛点。公司的所有产品均采用药用规格原辅料生 产，严格控制宿主蛋白质残留、核酸残留及常见病原体污染，符合 GMP 规范的产品生产与质量管理规程，保障生产过程及所有原辅料可追溯。

2021 年 11 月 17 日，近岸蛋白与沃森生物在玉溪举行了战略合作签约仪式， 双方就沃森生物 mRNA 疫苗项目原料酶的供应达成深度战略合作。未来， 近岸蛋白将积极推进上游原料供应链建设，为沃森生物的国内首个 mRNA 疫苗实现产业化奠定坚固的基础。近岸蛋白质目前具备 50 亿人份 mRNA 疫苗原料酶生产能力，可供应符合 GMP 规范，无动物源等 mRNA 合成与 修饰所需的高标准酶原料，未来将助力 mRNA 药物的发展。

恺佧生物

恺佧生物成立于 2018 年 3 月，是一家专注于免疫治疗和 mRNA 疫苗领域， 以研发为驱动的创新型的蛋白抗体类国际化生物高科技公司。公司已经与 国内外 300 多家创新抗体药研发、细胞基因治疗和 mRNA 疫苗公司建立了 商业合作。恺佧生物于 2019 年获得国家高新企业资质，在上海浦江镇漕 河泾开发区拥有 5000 平方米的研发生产中心以及 200 人的技术团队，并 在上海临港新片区建立上万平方米的 GMP 级蛋白酶产业化基地。

恺佧生物可以提供全系列 mRNA 体外合成的原料酶，包括内切酶、mRNA 合成相关酶以及修饰用的加帽酶和加尾酶等。恺佧生物自主研发的高效率 加帽 Vaccinia Capping Enzyme（牛痘病毒加帽酶），其加帽效率远优于进 口供应商。除 mRNA 合成所用的原料酶以外，恺佧生物还可以制备全长跨 膜蛋白、MHC/多肽复合物等多种复杂蛋白，如全长、有活性的 Claudin 18.2 蛋白等，为新药研发提供重要支持。

2021 年 10 月 11 日，艾博生物宣布与恺佧生物达成战略合作。在 mRNA 药物开发过程中，博腾生物可为客户提供高品质的 cGMP 级线性化质粒及 mRNA 原液等服务；作为战略原材料供应商，恺佧生物将为博腾生物提供 符合申报要求的 GMP 级高品质的 mRNA 蛋白酶原料，双方合力为 mRNA 药物的研发和生产提供完善的解决方案，助力 mRNA 药物的开发。

金斯瑞生物科技

金斯瑞成立于 2002 年，并于 2015 年在港交所主板挂牌上市，公司集团植 根于基因合成技术，业务范围涵盖生命科学服务及产品、工业合成生物产 品、生物药 CDMO 及细胞治疗四大领域。金斯瑞蓬勃生物是南京金斯瑞生 物科技有限公司旗下的生物医药 CDMO 业务。目前，金斯瑞蓬勃生物已建 立整合的创新生物药 CDMO 平台，主要包括两大服务领域：治疗性抗体药 和基因与细胞治疗，公司致力于推动创新，加速生物药从靶点开发到市场 的过程。

2021 年 10 月 22 日，金斯瑞蓬勃生物与艾博生物、沃森生物共同宣布，三 方就 mRNA 疫苗项目（以下简称“ ABO-028M ”）的 BLA 申报及商业化 生产达成合作。沃森生物为 ABO-028M 项目申报主体，金斯瑞蓬勃生物将为 ABO-028M 项目中质粒相关的商业化生产独家提供服务。三方通过优势 互补、强强联合的方式进行合作，以实现在 mRNA 疫苗领域上的合作共赢， 共同推动艾博生物和沃森生物领先的新冠 mRNA 疫苗项目的商业化进程。

药明康德

药明生基(WuXi ATU)为药明康德细胞与基因疗法业务平台。2021 年 3 月 2 日，药明康德宣布完成对英国基因治疗技术公司 OXGENE 的收购； 2021 年 11 月 15 日，公司在美国费城 Navy Yard 基地扩建的全新高端检测实验室正式投入运营；2021 年 10 月 18 日，公司在上海临港新建的工艺研发和商业化生产中心正式投入运营。目前， WuXi ATU 已经在美国、 中国及英国布局有工厂，其中 4 座工厂具备测试能力，9 座工厂具有发展 能力，6 座工厂具有生产能力。中国工厂拥有 38 万平方英尺的生产场地， 目前是中国 CGT 最大的专用 CTDMO。该工厂位于上海外高桥、临港以及 无锡，用于全规模质粒、病毒载体以及细胞与基因治疗的 GMP 生产。

质粒 DNA 生产平台：目前，该平台可以提供临床前研究阶段、临床 GMP 以及商业化 GMP 阶段的质粒 DNA 的生产服务，并且生产过程不涉及到抗 生素；此外，该生产平台可以在五天内保证高质量、持续且高产（1-10g） 的质粒 DNA。

XAAVTM 悬浮培养瞬转平台：该平台使用 OXGENE 高表达质粒，并且可 在收获时提供行业领先的 AAV 产量（2x1010 -2x1011 GC/ml），可以在 30 天内生产出 200-400L/批的高质量产品；最近 8 个客户都表达出极高的满 意度。

XLentiTM 贴壁/悬浮培养瞬转平台：该平台使用 OXGENE 高表达质粒，并 且可在收获时提供行业领先的 Lenti 产量（1x107 TU/ml），并且保证每批 次 的高产量（100-200L）；最近 12 个客户都表达出极高的客户满意度。

键凯科技

键凯科技是一家致力于医用药用聚乙二醇衍生物产业化的高新技术企业。 目前，公司已在天津开发区西区生物医药园建成占地 15000 多平方米的医 用药用聚乙二醇衍生物的开发及产业化基地，在辽宁省盘锦市精细化工产 业园建成了高纯度医用药用聚乙二醇材料的研发与全自动生产线。

聚乙二醇脂质 LNPs 递送系统的主要成分之一，公司目前可以提供 LNPs 递送系统辅料的实验室和 GMP 级别产品，如 SM-102、M-GLC-2000 等。

威尔药业

公司是国内药用辅料的领军型企业。药用辅料产品应用覆盖注射、口服、 外用等各种药物剂型领域。截至 2021 年上半年，公司拥有 40 个药用辅料 （其中 18 个供注射用辅料），7 条专用药用辅料生产线和 6 个符合 GMP 要求的生产车间，整体技术水平处于国内领先地位，其中聚山梨酯 80、聚 乙二醇 400、丙二醇等供注射用辅料产品的生产技术及标准处于国际先进 水平，拥有海内外制药企业客户千余家。2021 年 9 月 2 日，公司获得注 射用角鲨烯登记号，为国内唯一注射级别药用辅料规格。角鲨烯为人用疫 苗佐剂系统 MF59 的组成成分之一，MF59 是一种水包油的乳剂，包含 1% 角鲨烯、0.5%吐温 80 和 0.5%司盘 85。相较于铝佐剂，MF59 可以有效 提升流感病毒疫苗的效力。角鲨烯目前国内供应商为 2 家海外公司，由于 用量比较少，供应不稳定，公司产品将解决疫苗用角鲨烯的市场稳定供应 问题。

聚光科技

液相色谱质谱串联系统实现国产替代突破：2019 年 7 月 10 日，2011 年首 批国家重大科学仪器设备开发专项 “三重四极杆串联质谱系统的研制及其 在痕量有机物分析中的应用（2011YQ060084）”经过八点研发成功验收。 谱育科技研发技术团队负责该项目中三重四极杆串联质谱仪器研发和产业 化任务，攻克了高稳定度电喷雾离子源技术、高速碰撞反应池技术、射频 驱动电源技术、串联质谱技术等核心技术；开发了三重四极杆质谱仪控制 分析软件和数据分析软件；制了具有自主知识产权的高选择性、高灵敏和 高通量三重四极杆质谱仪产品，建立了规范化生产线，实现了批量生产和 销售。该项目的成功验收打破了国外产品在该领域的长期垄断。

积极推动微流控、毛细管电泳等技术：聚光科技旗下子公司聚拓生物、聚 致生物基于质谱、毛细管电泳、微流控、光学检测等技术平台，面向生物 制药和基础科研领域，提供仪器、耗材、试剂、软件系统在内的完整解决 方案。

4 投资逻辑

“十四五”医药工业规划出台、相关在研管线不断推进，看好 mRNA 疫 苗及其上游供应链相关产品需求放量。“十四五”医药工业发展规划明确 指出：紧跟疫苗技术发展趋势，支持建设 mRNA 疫苗，提高疫苗供应链保 障水平。支持疫苗企业和重要原辅料、耗材、生产设备、包装材料企业协 作，提高各类产品质量技术水平。此外，随着近期国产 mRNA 疫苗研发进 度的不断推进，后续随着相关产品的临床和上市进度推进，对上游供应链 的需求不断增加，因此我们看好 mRNA 疫苗及其上游供应链的投资机会。

mRNA疫苗的生产流程大致可以分为以下三个阶段：

DNA 原液的制备：质粒 DNA 扩增通常采用大肠杆菌发酵来扩增。从 菌种复苏开始，质粒 DNA 的生产主要经过发酵培养、收获澄清、精制 纯化、线性化、分装储存等步骤。

mRNA 原液制备：这一阶段主要是通过体外转录技术（In Vitro Transcription，IVT）以上一阶段的线性 DNA 为模板制备 mRNA。主 要工艺环节包括将线性化质粒 DNA 转录为 mRN、化学修饰（包含 5' 端加帽结构（Cap）和 3'-polyA 加尾结构）、分离纯化、mRNA 原液分 装冻存。

mRNA 制剂制备：关键的制剂技术突破解决了 mRNA 的成药性问题。 mRNA 制剂的主要工艺环节包括 mRNA 的包封/装载、复合物纯化、 除菌过滤、无菌灌装等：其中，包封/装载工艺的基础是递送系统的设 计开发。

mRNA 疫苗生产的上游供应链/产业链中比较关键的环节有酶、质粒、脂 质原料、纯化与质控。质粒的生产提取和纯化工艺较为成熟，可以自建生产线或者外包。

mRNA 的修饰结构对稳定性、翻译效率及免疫原性有重要作用，涉及 多种原料酶：除了质粒 DNA 模板，体外转录还需要用到核苷三磷酸 (NTPs)底物、5’-帽类似物、RNA 聚合酶、加帽酶、Poly(A)聚合酶、 无机焦磷酸酶和 RNase 抑制剂等。设计良好的 mRNA 修饰结构有助 于提高其稳定性和翻译效率、延长半衰期、降低免疫原性等。

递送技术平台是 mRNA 药物的关键之一。脂质纳米粒（Lipid nano particles，LNPs）是目前主流的 mRNA 递送系统。质量控制同样是形成安全、有效疫苗制剂的关键。在此过程中，主要 使用毛细管电泳、液相色谱、液相色谱串联质谱系统以及冷冻电镜等 仪器对 DNA 转录模板、mRNA 和 mRNA-LNP 制剂进行多种检测。目 前该领域国产化率较低，国产替代难度高。

（本文仅供参考，不代表我们的任何投资建议。如需使用相关信息，请参阅报告原文。）