2022年医药行业mRNA产业链深度报告 第三代核酸疫苗技术颠覆性创新

1.第三代疫苗时代来临，mRNA技术大放异彩

自新冠疫情出现以来，mRNA疫苗一举走红成为全球欢迎的明星产品。2020年，新冠肺炎在全球爆发，即使到2022年，Omicron等各个突变体仍然在全球传播。在竞速开发疫苗的道路上，各种技术路线百花齐放。不到一年时间，mRNA疫苗得到快速发展通过临床试验并于2021年获得美国FDA授权的紧急使用许可（EUA），并随后正式获批。根据各公司官网，BioNTech与Moderna的mRNA疫苗针对新冠原始毒株保护率均超过90%，为当时有效率最高的新冠疫苗，在全球疫情防控中起着重要作用。

新冠疫情推动mRNA技术大露锋芒

接种疫苗构建群体免疫，是应对疫情的必要防控方式。对于所有传染性疾病而言，注射疫苗进行预防是性价比最高的手段，具备非常强的卫生经济学属性。根据OurWorldinData统计，截止2022年7月9日，全球累计新冠疫苗接种量已超过121亿剂，61.28%的人口完成了全程基础免疫接种。根据国家卫健委公布数据，截至2022年7月9日，中国接种新冠疫苗超过34亿剂；接种总人数12.9亿人，其中完成全程接种人数12.6亿人，接种覆盖率和全程接种覆盖率分别达约92%、89%；完成加强免疫接种7.9亿人，其中序贯加强免疫接种超4000万人；60岁以上老年人接种覆盖人数和全程接种人数分别占约88%、83%。中国新冠疫苗接种率在主要国家中位居前列。

mRNA疫苗为第三代疫苗技术，新冠mRNA疫苗首次验证该技术平台。灭活疫苗是经典的第一代疫苗，灭活疫苗的生产和使用已经相当成熟，目前我国使用的大部分疫苗都属于灭活疫苗；第二代疫苗即亚单位基因工程疫苗，这种疫苗安全性大大提高，近些年也有产品陆续问世；而包括mRNA疫苗在内的核酸疫苗，属于第三代疫苗技术。目前，美国FAD已批准乙肝疫苗等10余种核酸疫苗进入临床试验，这预示核酸疫苗在21世纪或将成为人类和动物抵抗疾病的有利武器，而在2020年开始这场的新冠疫情中，mRNA疫苗技术真正登上舞台。

mRNA疫苗研发速度快，打破传统疫苗繁长研发周期。新冠病毒基因序列于2020年1月11日公布，Moderna公司于1月13日完成mRNA疫苗序列研究工作，2月7日完成首批样品的制备，mRNA-1273产品于当年3月3日进入I期临床，并于3月16日完成首例受试者接种。相比传统疫苗，mRNA疫苗借助其平台化研发速度快的优势，在大型突发性传染病的防控中发挥重要作用，成为全球首个进入临床的新冠疫苗。2020年12月2日，英国首先批准了Pfizer/BioNTech新冠mRNA疫苗BNT162b2紧急使用授权，随后FDA于11日和18日分别批准了Pfizer/BioNTech和Moderna的新冠mRNA疫苗BNT162b2和mRNA-1273的紧急使用授权。2021年8月23日和2022年1月31日，基于新冠疫情形势和mRNA疫苗优异的临床数据，FDA完全批准了Comirnaty（BNT162b2）和Spikevax（mRNA-1273）的上市使用。

新冠mRNA疫苗有效率出色，BNT162b2成为2021年度新晋药王。2020年11月18日，辉瑞发布了BNT162b2的III期临床试验结果，结果显示疫苗整体保护率高达95%。2021年3月31日，Moderna发布了mRNA-1273的III期临床试验结果，结果显示疫苗整体保护率达到94.1%。从临床数据来看，BioNtech与Moderna的mRNA疫苗保护率为目前有效率最高的新冠疫苗，出色的保护效果使得该两款mRNA畅销全球。根据辉瑞2021年财报，其新冠mRNA疫苗BNT162b2全球范围内（除BioNtech负责的德国、土耳其和复星医药负责的大中华区外）的销售额为367.81亿美元，成为2021年度新晋药王。Moderna的mRNA-12732021年度全球销售额达176.75亿美元。

回顾mRNA疫苗的“明星”之路

mRNA技术探索历经半世纪，21世纪初起步商业化探索。1961年，首次发现mRNA并使用鱼精蛋白作为RNA递送系统；1978年，脂质体被应用转染到人和小鼠细胞以表达相关蛋白；1984年，首次利用一种来自病毒的RNA合成酶成功合成了具有生物活性的mRNA；1990年，Wolff等人发现在小鼠肌肉组织中注射含有特定基因的质粒DNA或mRNA，小鼠组织局部会产生该基因编码的蛋白产物；1995年，mRNAs被用于肿瘤免疫治疗。随后在2000年，CureVac创立；2005年，BioNTech创立；2010年，Moderna创立；2016年，斯微生物成立；2019年，艾博生物、珠海丽凡达生物相继成立；2020年，新冠mRNA疫苗上市。

递送技术/核酸修饰技术等发展带动mRNA技术落地，并构成企业研发核心壁垒。早期mRNA不稳定性问题和递送难题导致研究进展缓慢，脂质纳米颗粒LNP递送技术和假尿嘧啶替换技术奠定mRNA技术落地基础。递送载体对改善mRNA疫苗的稳定性和翻译效率有非常重要的作用，LNP体系的成功应用极大地推动了mRNA的应用发展；LNP技术最早出自PieterCullis实验室，该技术的最初目的是用于siRNA递送，目前已广泛用于递送RNA药物、疫苗或基因编辑等。此外mRNA在体内会被TLR识别，并被视作外源入侵物而清除，所以在动物试验中会引发严重的炎症反应；而在2007年，宾大KatalinKarikó和DrewWeissman创立的RNARx拿到了美国政府的基金并发现了用假尿嘧啶替换尿嘧啶逃脱天然免疫的攻击，解决了防止mRNA被视作外源入侵物而清除的问题。

mRNA疫苗可激活体液免疫和细胞免疫，免疫原性强且有效性高。进入21世纪后，mRNA合成、修饰和递送技术的发展使得mRNA疫苗原有缺陷得以克服，mRNA疫苗的研发重新得到重视。作为一种核酸疫苗，mRNA疫苗的工作机理是：当体外合成的mRNA分子（含有编码特定抗原的mRNA序列）搭乘脂质纳米颗粒进入细胞后，宿主细胞摄取mRNA后进行翻译表达，核糖体会合成病毒蛋白（抗原蛋白），通过两种方式刺激机体免疫系统，产生体液免疫和细胞免疫应答，从而在没有病毒感染的情况下使机体产生对病毒的免疫力。

mRNA技术疫苗弯道超车，颠覆全球疫苗产业格局

mRNA疫苗相比传统疫苗具备有效性高、生产成本低等优势。相比传统疫苗（减毒、灭活、重组亚单位等疫苗），mRNA疫苗生产工艺简单、无需细胞培养或动物源基质、合成速度快、成本低。从作用机制上讲，跟传统灭活疫苗相比，传统疫苗是直接将抗原蛋白注射进入人体，引起免疫反应，因其成熟的技术和研发生产经验，不良反应率较低，简单说更安全；而mRNA是将编码病毒抗原的mRNA注入体内，由人体自身细胞产生对应的抗原，以此激活特异性免疫。灭活疫苗呈递抗原的过程是一次性的，此后不会有新增抗原。而mRNA疫苗抗原呈递的过程是可短暂持续的，保护效率相对更高。但相比同属核酸疫苗的DNA疫苗，mRNA疫苗发挥作用无需进入细胞核，没有整合至宿主基因组的风险，且为一过性表达，半衰期可以通过修饰进行调整。

Omicron毒株或将引导新冠疫情泛流感化，mRNA疫苗序贯接种加强针有效率保持领先。目前研究数据显示临床效果较好的方案是混合接种，序贯接种激发的免疫反应明显高于同种疫苗接种，选择其他技术路线的疫苗进行加强免疫有可能打破灭活疫苗的保护性免疫反应瓶颈。所以进行mRNA、腺病毒载体以及重组蛋白的加强接种有望进一步提高疫苗对人群的保护率。mRNA疫苗凭借研发速度快、有效率高的优势，在加强针市场有望继续保持领先地位。

mRNA技术具备预防和治疗应用前景，传染病、癌症治疗和蛋白替代领域空间广阔。mRNA药物可分为3类，预防性疫苗、治疗性疫苗和治疗性药物(protein-encodingtherapies)。随着新冠mRNA疫苗产品的上市和优异亮相，mRNA技术在传染病预防疫苗领域的应用得到充分的验证。而mRNA技术平台在肿瘤个体治疗、蛋白替代等领域的巨大开发潜力也逐渐显现，吸引了众多药企纷纷布局，推动mRNA递送技术和修饰技术不断完善，加快mRNA技术的商业化落地。

2.mRNA上游生产过程及产业链龙头企业概览

核酸序列修饰和递送载体技术构成研发核心壁垒，LNP组装为生产工艺放大难点。mRNA疫苗的生产过程主要包括DNA原液制备、mRNA原液制备、mRNA制剂组装三大环节，各环节生产加质控周期分别约为17天、16天、30天，总生产周期约为2个月，其中质控检测所需的时间接近一半。不同mRNA疫苗研发企业的产品差异性主要体现在mRNA的序列优化设计技术和递送载体LNP的合成技术，构成产品研发的主要技术壁垒。同时生产工艺过程具备诸多know-how，关键难点在于LNP合成，是产业化的重要制约因素。上游提供生产所需的质粒、酶、核苷酸底物、脂质、反应试剂、罐装玻璃瓶、生产纯化设备等原材料和设备耗材；下游提供冷链运输和医药流通等服务。

2021年新冠mRNA疫苗上游原材料市场规模约400亿元（人民币）。以Moderna100µg/剂的新冠mRNA疫苗为例，根据Moderna2021年报数据，其产品毛利率约为82%，1剂mRNA-1273疫苗售价约为20美元，对应的生产成本约为3.6美元，按照2021年底汇率换算大约为23元人民币。根据PublicCitizen数据，Moderna和BioNTech的新冠mRNA疫苗原材料成本占比分别为55.9%和41.7%，考虑到其定价接近，按照2021年销售额（mRNA-1273和BNT162b2分别为176.75亿美元和404亿美元）进行加权平均后得到mRNA疫苗原材料成本占比约为51%。按照23元的生产成本计算，每剂mRNA疫苗的原材料成本约为11.7元；根据Moderna和BioNTech2021年报数据，其销售量分别为8.07亿剂、26亿剂，合计约34亿剂，对应上游原材料市场规模约为400亿元（人民币）。

质粒生产环节工艺成熟外包化程度高，品牌+质量构建核心壁垒。在DNA原液制备环节，通过对目标病原体基因组测序，筛选靶点确定目标抗原，设计靶抗原的基因序列并插入到质粒，转染到大肠杆菌大规模体内表达，最后提取和纯化携带目的序列的质粒，即得到DNA转录模板。目前质粒的生产提取和纯化工艺成熟，进入壁垒较低，mRNA疫苗研发企业中除辉瑞自建质粒生产工厂外，大部分mRNA企业将质粒生产环节外包。

酶原料占据上游原材料主要成本，本地供应链需求加速国产替代。mRNA原液制备环节中，从DNA模板体外转录得到mRNA，再对mRNA进行体外修饰和纯化，需要一系列酶和底物的参与，包括RNA聚合酶、无机焦磷酸酶、RNase抑制剂、加帽酶、加尾酶、DNA酶等，占据产业链上游主要市场空间。①RNA聚合酶是DNA模板体外转录mRNA的关键酶；②无机焦磷酸酶可以催化水解mRNA疫苗生产过程中产生的大量无机焦磷酸盐，促进产物生成提高mRNA产量；③RNase抑制剂可以减少RNase污染物，减少mRNA的降解；④加帽酶可以在mRNA的5’端添加一个甲基化的鸟苷酸帽子，从而保护mRNA免遭核酸外切酶的攻击；⑤加尾酶可以在mRNA的3’末端添加Poly(A)尾，从而增强mRNA的稳定性、提高翻译起始效率等；⑥DNA酶可以消除残余的DNA模板。加帽酶是其中最昂贵的酶，通过一步法途径在反应体系中加入cap类似物，可以节省加帽酶的使用和处理时间，但加帽效率相较加帽酶参与的两步法途径有所降低。mRNA体外合成需要四种核苷酸底物的参与，常用到尿苷修饰的假尿嘧啶，从而增强mRNA稳定性和表达效率。

核酸序列优化设计是mRNA平台核心技术，“AI+高通量验证法”将成为研发平台基础设施。通过对mRNA序列进行设计优化可以提高mRNA疫苗的稳定性和翻译效率，主要包括密码子优化和mRNA二级结构优化两个方向。密码子优化常用的手段包括5’帽子修饰，3’尾巴修饰，假尿嘧啶替换，以及将低丰度的稀有密码子替换为高丰度的常见密码子，增加CG含量等，从而提高翻译效率和增强mRNA稳定性。

mRNA在体内会形成不同的二级结构，二级结构越稳定，mRNA在体内的半衰期越长，蛋白表达量越丰富，基于目标蛋白质的高级结构来优化氨基酸序列，使其能够高效折叠或形成特定构象，如在新冠mRNA疫苗中广泛使用的S-2pFurin酶切位点设计，利用2个脯氨酸突变达到稳定S蛋白融合前构象的效果，使其诱导的中和抗体水平更高、免疫原性更强。但随着氨基酸数量的增多，可供选择的mRNA序列数量指数级增加，如目前的新冠疫苗均以全长刺突蛋白为靶点，该蛋白有1273个氨基酸，可供选择的mRNA序列数量达到10的632次方。因此序列设计对算法的要求极高，目前通过AI技术结合高通量验证法，是序列设计平台发展的新路径；在复杂庞大的序列数据库中进行技术迭代，我们认为“AI+高通量验证法”也将成为mRNA研发平台的基础设施。

头部药企积极引入序列优化云计算平台，与AI科技公司合作构建数据和算法壁垒。由于序列设计对算法的要求极高，需要借助计算机软件设计对二级结构进行优化，帮助提高mRNA序列的结构紧密性、转录稳定性及翻译效率，最终提升疫苗诱导的免疫原性；对于mRNA研发企业来说，能够进行全面整合新的AI技术进入研发、并建立高通量的筛选平台是大趋势，也是其与传统医药研发企业区分开的重要标志。2020年4月，百度推出全球首个mRNA疫苗基因序列设计算法LinearDesign，专门用于优化mRNA序列设计；2021年10月11日，百度与斯微生物等利用新算法LinearDesign优化新冠mRNA疫苗序列的研究结果发表在预印本期刊arXiv上；2021年11月22日，赛诺菲与百度达成合作协议，将利用后者的LinearDesign技术帮助开发和优化新一代mRNA疗法或疫苗。

LNP是主流mRNA疫苗递送载体，为目前mRNA研发企业核心壁垒。由于mRNA是一个含负电荷的大分子，无法穿过由阴离子脂质构成的细胞膜，并且在体内会被先天免疫系统的细胞吞噬，或者被核酸酶降解，因此需要合适的递送载体才能实现mRNA的胞内表达。递送载体包括病毒载体和非病毒载体两种，非病毒载体具备安全性高和给药次数少的优势已经成为主流；

目前的非病毒递送载体主要包括以下几种类型：阳离子脂质体复合物(lipoplex，LP)、脂质体聚合物(lipopolyplex，LPR)、脂质体纳米粒(lipidnanoparticle，LNP)、阳离子纳米乳(cationicnanoemulsion，CNE)等。脂质纳米颗粒LNP是目前主流递送载体，可以帮助mRNA进入细胞膜，促进mRNA释放到细胞基质内完成抗原蛋白翻译。通常LNP包含四种成分，可电离脂质、胆固醇、辅助磷脂和PEG修饰的脂质分子。①可电离脂质分子是LNP中最重要的成分，其在酸性环境下携带正电荷，可以与携带负电荷的mRNA结合；在生理pH值时呈中性，从而提高了安全性并且延长在血液循环中的驻留时间；体内的酸性环境会让可电离脂质分子重新携带正电荷，从而促进与内体细胞膜的融合，将mRNA释放到细胞质中。②胆固醇提高纳米颗粒的稳定性，并且帮助脂质体与内体细胞膜的融合。③辅助脂质分子调节纳米颗粒的流动性，并且辅助与内体的细胞膜融合。④PEG修饰的脂质成分提高LNP的稳定性，而且通过限制脂质融合调节纳米颗粒的大小，并通过降低与巨噬细胞的非特异性相互作用来提高纳米颗粒的半衰期。

阳离子脂质设计构成LNP核心技术，递送载体靶向性稳定性等仍有待提升。目前Arbutus和Genevant合作拥有LNP递送系统专利，BioNTech和CureVac通过与Genevant合作获得LNP递送系统，Moderna在2018年Arbutus授权终止后自研了LNP递送系统。LNP递送系统专利包括纳米颗粒制备专利（069专利）和阳离子脂质（MC3）专利，前者保护制备LNP的成分，可以通过选择不同的成分绕过专利，后者是专利壁垒的核心，也是构成BioNTech、Moderna、CureVac三家新冠疫苗产品递送载体的主要差异。LNP为主流的mRNA疫苗递送系统，但其微结构和各组分相互作用机理等尚不清晰，是影响疫苗效果和安全性的重要因素，各组分结构和比例设计对LNP稳定性、交付、效率、免疫反应和最终患者结果的影响需要进一步科学地验证探索，递送技术有待进一步优化成熟；此外，LNP存在缺乏靶向性、体内不稳定等问题，新型递送系统的开发或可提供差异化解决方案，斯微生物等正在探索双层脂质多聚物纳米载体LPP等独家递送载体。

金斯瑞：全球领先的基因合成领域龙头企业

金斯瑞生物科技股份有限公司于2002年在美国新泽西州成立，2015年在港股上市，现已成为覆盖生命科学服务、生物药CDMO、工业合成生物学、细胞疗法四大业务板块的全球领先的基因合成领域龙头企业；拥有金斯瑞生物科学（生命科学服务及产品平台）、百斯杰（工业合成生物学平台）、金斯瑞蓬勃生物（生物药CDMO平台）、传奇生物（细胞疗法平台）四家子公司，在中国、美国、日本、欧洲等地区均建立了研发生产基地，具备全球化生产和销售能力。

金斯瑞为国内GMP质粒生产龙头，独家供应沃森/艾博mRNA疫苗项目质粒。金斯瑞生命科学研究业务于2000年开始提供实验室级别质粒服务，积累了丰富的质粒生产经验，累计帮助客户获得10个IND批件，完成超过50个临床用GMP质粒生产批次，可信赖的生产经验和高质量的服务使得金斯瑞几乎包揽了国内所有头部mRNA疫苗研发公司的临床和临床前质粒的供应。2021年10月22日，金斯瑞蓬勃生物、艾博生物与沃森生物宣布，三方就mRNA疫苗项目ABO-028M的BLA申报及商业化生产达成合作，由蓬勃生物为ABO-028M项目中质粒相关的商业化生产独家提供服务。

营收快速稳健增长，收入结构逐步多元化。2013至2021年，金斯瑞营收由3.67亿元提升至32.64亿元，CAGR+31.41%，各板块业务均持续增长，营收增速稳健。生命科学研究服务业务为公司基石业务，2017-2021年收入CAGR+25%，保持快速增长，收入占比由2017年的80%降低至2021年的60%。公司施行多元化经营战略，生物制剂CDMO、CGT和工业合成生物产品板块加速放量，收入占比持续提升，构建生物大分子研发领域平台型公司。

公司处于快速扩张阶段，期间费用率高，业务国际化程度高。公司各项业务处于快速扩张阶段，2021年研发费用率达70%，主要系子公司传奇生物核心CAR-T产品开展全球临床试验，2022年2月，传奇生物Cilta-cel获FDA批准用于末线治疗多发性骨髓瘤，成为国内首个获批出海的CAR-T产品。随着公司各项业务持续放量和CAR-T产品盈利，并发挥平台协同效应，各项费用率将持续降低。公司业务国际化程度高，2021年海外收入占比72%，核心业务生命科学服务的海外收入占比超60%。

诺唯赞：国内生物试剂领域领先企业

南京诺唯赞生物科技股份有限公司成立于2012年，为国内生物试剂领域领先企业，围绕酶、抗原、抗体等功能性蛋白及高分子有机材料进行技术研发和产品开发，目前终端产品已涵盖多个领域，现有200余种基因工程重组酶和1000余种高性能抗原和单克隆抗体等关键生物原料，产品广泛应用于科学研究、体外诊断、药物研发等领域。公司依托自主研发的蛋白质定向改造与进化平台，能够提供用于mRNA疫苗生产中从模板合成、转录、修饰到纯化的全套酶解决方案，提供加帽酶、转录酶和加尾酶、修饰核苷酸等关键生物原料，助力mRNA疫苗企业研发与生产。

立足生命科学上游原料研发，持续拓展下游终端产品线。公司基础科学研究院负责底层技术开发和上游核心原料开发，根据下游产品类型设立生命科学事业部、体外诊断事业部和生物医药事业部，并在各事业部内部设立研发中心。公司创始人均具备实验室研究经历背景，2012年创立公司首先切入生物科研试剂市场，2014年进入测序试剂市场；2016年完成IVD产品研发，成立医疗子公司进入临床市场，同年扩充了核酸诊断原料的研发管线和产品线，2018年扩充动检试剂等产品线，并于2022年开发了新冠抗原检测试剂；2019年成立生物医药事业部服务于制药企业，并于2020年进入CRO领域，提供研发试剂、抗体筛选、疫苗临床CRO评价、疫苗原料等产品及服务。

校友团队下海创业，技术背景扎实知识储备丰富。公司创始团队，曹林博士、唐波博士、张力军博士和徐晓昱先生，均毕业于南京大学生物医药国家重点实验室，团队技术背景扎实分工明确，核心团队稳固。创始人曹林博士拥有南京大学生物化学与分子生物学博士学位，曾于南京农业大学生物工程系担任讲师、副教授，任期超10年，在蛋白质技术领域拥有深刻的技术和行业认知。公司拥有生物试剂、IVD行业第一梯队的研发团队，截至2020年9月30日，公司共有研发人员428名，其中博士17名，硕士198名，研发团队专业知识储备丰富。

国产替代成长空间广阔，业务延展放量利润率持续提升。ThermoFisher、Takara、QIAGEN等进口企业占据生物试剂市场主要份额，具备质量及品牌优势，诺唯赞等国产企业通过价格及服务优势切入，持续提升平台技术实力，逐步打破进口垄断，新冠疫情的本地供应链需求加速国产替代进程，国产企业成长空间广阔。公司基于共性技术平台持续延展新业务领域，各业务板块快速放量，规模效应下期间费用率持续降低，2022Q1净利率达44.23%。

键凯科技：国际化聚乙二醇衍生物研发生产龙头

键凯科技于2001年10月成立，2020年8月在科创版上市，是一家医用药用聚乙二醇(PolyethyleneGlycol，PEG)及其活性衍生物材料的研发及生产企业，是少数能进行GMP级聚乙二醇衍生物规模化生产的企业之一，填补了国内长期缺乏规模化生产该类产品的空白，也是全球市场的主要参与者。其药物修饰PEG产品得到诸多客户认可，国内已批准上市的7款PEG修饰药物中，键凯科技支持了其中4款的研发和生产，在研药物中支持超过三分之二PEG修饰药物的临床试验。键凯科技可为mRNA疫苗研发企业提供各类LNPs递送系统辅料的实验室与GMP级别产品。

构建覆盖PEG全产业链平台，掌握PEG规模化生产工艺know-how。键凯科技业务覆盖从环氧聚合衍生物生产到下游应用的全产业链，形成了高纯度PEG原料研制技术平台、医用药用PEG材料平台、PEG医药应用创新平台3大核心技术平台，实现从PEG原料、PEG衍生物到PEG修饰药物研制的全流程覆盖。公司具备高度自动化PEG生产线，拥有cGMP独立厂房，是全球少数可规模化生产GMP级PEG的企业之一，积攒了一系列生产工艺know-how。公司在天津开发区西区生物医药园建成占地15000多平方米的医用药用聚乙二醇衍生物的开发及产业化基地，并在辽宁省盘锦市精细化工产业园建成了高纯度医用药用聚乙二醇材料的研发与全自动生产线。

LNP递送系统辅料关键供应商，mRNA疫苗企业新型LNP研发重要合作伙伴。键凯科技是国内外少数可规模化生产LNP递送系统所需的PEG脂质和阳离子脂质的药用辅料供应商之一，在杂质含量、纯度、批间稳定性、分析能力、定制种类等多个方面处于行业领先地位。同时国内已有多家企业积极投入与LNP相关的新技术研究及专利保护建设，键凯科技是其重要合作伙伴。康希诺生物与键凯科技共同申请了2种脂质化合物，主要用于核酸递送的新型可电离脂质以及在生物活性物质递送中的应用。营收净利润同步高速增长，规模效应带动利润率稳步提升。公司2017-2021年营收由0.77亿元增长至3.51亿元，CAGR+46%，归母净利润由0.21亿元增长至1.76亿元，CAGR+70%。业务快速放量产生的规模效应带动利润率稳步提升，2022Q1公司毛利率和净利率分别达86.37%和51.90%，同时公司加大研发投入，2022Q1研发费用率为18.81%。

近岸蛋白：专注重组蛋白应用解决方案

苏州近岸蛋白质科技于2009年成立，专注于提供重组蛋白应用解决方案，是生命科学领域上游原料供应商，主营业务为靶点及细胞因子类蛋白、重组抗体、酶及试剂的研发、生产和销售，并提供相关技术服务，产品广泛应用于基因和细胞治疗、分子诊断、免疫诊断，抗体药物研发，细胞和类器官培养以及基础科学研究等领域。公司具备50亿人份mRNA疫苗原料酶生产能力，可供应符合GMP规范，无动物源等mRNA合成与修饰所需的高标准酶原料；同时依据丰富的蛋白表达设计经验，公司提供mRNA设计、优化与验证的整体CRO服务及原料。

深耕重组蛋白领域，具备规模化产能和优化设计平台。公司深耕重组蛋白行业十余年，建立了规模化生产平台，突破了相关产品从实验室到大规模生产的瓶颈；现有近20,000平米左右的大规模生产基地，设计规模达到年产50亿人份mRNA疫苗原料；首期建设已完成2条2,000L规模发酵、纯化和制剂的规模化生产线，部分品种单批次生产规模达千克级。公司规模化生产工厂和设备按照药品生产GMP质量管理规范建立，厂房、设施、设备具有完备的用户需求说明(URS)、工厂验收测试(FAT)、现场验收测试(SAT)和安装，运行和性能确认(3Q)认证。公司已经推出了超过7,700种产品及服务项目，包括了2,800余种重组蛋白产品、30余种重组抗体产品，400余种酶及试剂产品、成功交付了4,500余项CRO服务项目。公司基于Legotein®蛋白工程平台、计算机辅助蛋白表达设计平台、蛋白分子进化平台获得高活性或具有其他性能优势的酶；同时利用建立的蛋白质制剂配方筛选技术，对试剂的保存/反应体系进行筛选和优化，进一步提高其应用性能。

提前布局mRNA原料酶，与沃森生物达成战略合作。公司于2013年布局mRNA原料酶领域，并根据国家政策要求，明确现阶段对mRNA疫苗研发技术的基本要求后，快速调整匹配客户的应用场景，设计并付诸表达各类定向用酶，成功研发出T7RNA聚合酶、牛痘病毒加帽酶、mRNACap2'-O-甲基转移酶等高质量标准的mRNA疫苗生产的关键原料并具备规模化生产能力，为下游疫苗生产企业提供高效的mRNA大规模生产用原料酶和相关技术支持。公司已通过沃森生物对公司进行的质量和生产体系审计，并于2021年10月8日与沃森生物就mRNA疫苗项目生产用酶的供应签署《战略合作协议》，确保沃森生物未来mRNA生产所需原料的质量需求和供货需求。

上海兆维：修饰核苷核心供应商

上海兆维科技发展有限公司成立于2001年，立足于核苷及核苷酸产品领域，致力于生产和销售修饰性核苷、核苷酸、亚磷酰胺基因单体、靶向示踪剂和生物酶等各个系列产品。上海兆维是国内最大的能够大规模生产高品质核苷酸及修饰核苷的公司，包括dNMP（脱氧单磷酸核苷）、dNTP（脱氧三磷酸核苷）、dUTP（脱氧三磷酸尿苷）、dITP（脱氧三磷酸肌苷）、NTP（三磷酸核苷）和5-BrdU（5-溴-脱氧尿苷）等产品，并提供修饰性核苷、核苷酸、亚磷酰胺基因单体、荧光产品等多个领域内的客户定制服务，多年来凭借优质的产品质量、价格及服务和多家国内外药物公司、生物科技公司建立了长期合作关系。公司与中国科学院上海分院各有关研究所有着良好的技术合作平台，在核酸合成和原料供应领域占据绝对领先市场地位。

核酸合成原料领域龙头企业，修饰核苷核心供应商。公司业务分为合成砌块、酶产品、mRNA产品及服务三大块，为mRNA研发企业提供RNA聚合酶、加帽酶、帽类似物、核苷酸及修饰核苷、mRNA成品等产品，以及mRNA合成服务、QC服务等。公司是修饰核苷原料核心供应商，占据该领域主要市场份额。

3.他山之石——海外三大mRNA巨头

新冠疫情推动下，mRNA疫苗成为全球最受关注的技术路线之一。目前全球范围内mRNA公司仍不多见，海外三大mRNA巨头（Moderna,BioNTech和Curevac）的发展探索之路或能为国内相关企业提供一个参考的方向。

mRNA三巨头之Moderna

Moderna由RobertLanger和DerrickRossi成立于2010年，总部位于美国马萨诸塞州剑桥市，2018年登陆纳斯达克。公司致力于利用mRNA技术为患者创造新一代变革药物。凭借成功商业化新冠mRNA疫苗，Moderna已经成为一家拥有充足现金流、丰富研发管线、引领mRNA传染病联苗领域的新兴BioPharma。

mRNA-1273放量带动营收净利润大幅增长。Moderna于2020年12月开始逐步获得多国EUA授权及被纳入WHOEUL，逐步在全球范围内进行销售。按照2021年度期末汇率换算，Moderna2021年营收和净利润分别为1177.65亿元、777.96亿元；2022Q1营收和净利润为385.08亿元、232.15亿元。

具备从研究发现到早期开发完整技术平台，mRNA-1273验证平台技术。在研发方面，SOFTWAREOFLIFE™可以快速推进科研想法至开发阶段，包括能够快速大量提供mRNA的设备以供大量实验。mRNADesignStudio™利用算法提升mRNA的序列设计速度，能够通过靶向蛋白反向模拟mRNA序列，并通过生物信息算法进行自动优化。在生产方面，Moderna目前在马萨诸塞州有一家cGMP临床中心，每年能进行超过100批次cGMP，能够进行GLP毒理研究、临床I期及II期。同时，公司也配备了其他生产所需的环节，包括原材料和活性药物成分的生产、灌装等能力，实现一体化生产。重点布局传染病预防mRNA疫苗，研发项目数量及进度全球领先。Moderna重点布局预防性mRNA疫苗，拥有31个研发项目，其中新冠相关疫苗12个，其它包括流感疫苗、RSV疫苗、HIV疫苗、Zika疫苗等。Moderna在抗病毒疫苗方面布局全面，拥有几乎行业规模最大的潜在First-in-class疫苗开发管线，研发数量及进度全球领先。同时公司积极开发多联mRNA疫苗，首个研发了新冠-流感-RSVmRNA联苗。

肿瘤疫苗研发进度领先，布局众多mRNA治疗药物管线。Moderna布局了细胞疗法、肿瘤免疫、再生疗法以及基因治疗等领域，目前已有2款产品进入临床II期，分别是针对癌症的个性化PCV疫苗和针对心肌缺血的再生疗法。PCV疫苗mRNA-4157可以编码多达34种新生抗原，目前已推进到临床II期，对恶性肿瘤的疾病控制率（DCR）高达90%，超过多款已上市的靶向和免疫治疗药物。

管理团队技术及产业背景深厚，新冠疫苗补齐商业化短板。Moderna创始人及管理团队具备深厚的mRNA领域学术积累和生命科学产业及资本背景，同时新冠疫苗的商业化帮助公司补齐商业化短板，2021年度mRNA-1273销售额达176.75亿美元；该结果一方面依靠美国政府的大力资助，同时也体现了Moderna管理层的过硬执行力。公司通过分拆自己现有的mRNA技术进行合作共赢。2021年11月2日，Moderna宣布和Metagenomi达成战略合作，专注于推进新的基因编辑系统在人体内的应用。该合作将结合Metagenomi的新型CRISPR基因编辑工具，并利用Moderna先进的mRNA平台与脂质纳米颗粒（LNP）递送技术，以开发针对严重疾病患者的治愈性疗法。

mRNA三巨头之BioNTech

BioNTech成立于2008年，位于德国美因茨。公司致力于研发个性化的免疫治疗方案，产品涵盖了mRNA、细胞治疗、抗体、小分子免疫调节剂等。公司目前共有31个项目在研，13项进入临床阶段。BioNTech开发基于信使核糖核酸(mRNA)的候选药物，用作个性化癌症免疫疗法、传染病疫苗和罕见疾病的蛋白质替代疗法，以及工程细胞疗法、新型抗体和小分子免疫调节剂作为癌症的治疗选择。BioNTech还与辉瑞、罗氏、赛诺菲、拜耳、礼来等MNC药企签订了合作协议。

BioNTech2019年登陆纳斯达克，新冠疫情推高市值至1112亿美元顶峰。BioNTech于2019年10月10日上市，发行价为15美元，2020年初新冠疫情持续发酵，公司研发的新冠mRNA疫苗备受关注；2020年12月，BNT162b2先后获得英国和美国药品监管机构紧急使用授权，公司市值一度达到1112亿美元顶峰。

辉瑞合作打通商业化渠道，新冠疫苗持续放量。BioNTech新冠疫苗BNT162b2在全球范围内获得多国EUA授权及被纳入WHOEUL，配合辉瑞销售系统在全球范围内进行广泛销售。按照2021年度期末汇率换算，2021年度，公司营业收入和净利润分别达1370亿元、743亿元；2022Q1，公司营收和净利润为451亿元、262亿元。

立足两大肿瘤疫苗研发平台，技术实力全面雄厚。公司拥有FixVac和iNeST两大mRNA技术平台，其中FixVac主要靶向在肿瘤中普遍表达的抗原，优化mRNA序列以及RNA与递送系统的结合；iNeST是针对患者个体的研发平台，通过采集的患者样本确定肿瘤突变序列并预测RNA靶点，最终提供完全个性化的免疫治疗方案。

重点布局肿瘤疫苗研发管线，数量进度引领全球。BioNTech目前共有26项在研项目，其中16项已经进入临床。除去新冠疫苗，BioNTech进展最快的是mRNA抗肿瘤产品BNT122，罗氏和BioNTech在2020年的AACR大会上公布了评估局部晚期或转移性实体瘤患者接受BNT122联合抗PD-L1抗体Tecentriq的首次人体Ib期临床研究数据，在108例接受至少一次肿瘤评估的患者中，9例有反应（客观缓解率为8%，包括1例完全缓解），53例有病情稳定。

前瞻布局CAR-T领域，探索mRNA联合疗法。2020年5月，BioNTech以6700万美元收购了肿瘤免疫疗法公司NeonTherapeutics，获得了T细胞疗法和新抗原技术。BioNTech选用表达Claudin6的mRNA疫苗与靶向Claudin6的CAR-T联用，从而促进CAR-T细胞在体内扩增，并保持其功能持久性和有效性，从而能够克服这些障碍。2021年7月，BioNTech继续收购Kite的TCR研发技术。Kite的研发平台能够筛选特定抗原特异性的单克隆TCR与此前收购的Neon的技术相结合，可以进行联合疗法的开发。BioNTech在公告中称Kite的设施将用于支持公司不断扩大的新型细胞疗法管道的开发，包括CARVac和NEOSTIM平台的癌症后选产品，以及新收购的TCR平台。

mRNA三巨头之CureVac

CureVac成立于2000年，是全球第一家成功得到医用mRNA的公司，位于德国图宾根，2020年登陆纳斯达克。CureVac同时布局了预防型、治疗型疫苗以及蛋白治疗，专利储备为业内第一。公司目前共有13个项目在研，5项进入临床阶段。该公司致力于开发传染病疫苗和治疗癌症和罕见疾病的药物。受新冠疫苗潜力预期提振，2020年公司市值一度达到284亿美元，而在2021年6月公司宣布新冠疫苗III期临床结果有效率仅为47%后市值接近腰斩并持续低迷。

CureVac暂无产品上市，研发支出高企。2018-2021年CureVac营收逐年增长，按照2021年度期末汇率换算，分别为1.01亿元、1.36亿元、3.92亿元、7.44亿元。公司高额投入研发支出，2021年由于新冠疫苗临床项目费用剧增，研发支出达到58.91亿元。2022Q1，公司收入和净利润分别为1.73亿元、-1.07亿元，研发支出为0.76亿元。

CureVac拥有mRNA疫苗技术最多专利，打通药物发现至生产全流程。CureVac拥有693项专利，为mRNA疫苗研发企业中最高；公司拥有一家位于德国的GMP工厂，同时研发了流动生产车间TheRNAPrinter®，可快速应对疫情爆发，能够紧急提供个性化mRNA药物，打通了从药物发现至产品生产的全流程能力。

CureVac管线项目较少进展较慢，与GSK合作开发第二代新冠mRNA疫苗。CureVac目前有5个在研产品处于临床阶段，其中第一代新冠疫苗确认研发失败，2021年6月17日，CureVac表示其mRNA新冠疫苗的抗感染有效率为47%，远低于BioNTech和Moderna的首代mRNA新冠疫苗，并达不到WHO对疫苗有效率50%的要求。CureVac的mRNA研发管线项目为三家最少，同时进展多处于临床前或I期；目前进展较快的是与GSK合作开发的第二代新冠mRNA疫苗。

mRNA三巨头的发展路径不同，序列结构和递送系统是未来竞争重点

Moderna传染病布局协同拓展，BioNTech专注引领肿瘤领域。Moderna目前在研管线达45条，临床管线达26条，其中18条为传染病疫苗管线，mRNA管线数量引领全球，并在传染病疫苗领域协同拓展，布局新冠+流感+RSV、RSV+hMPV、hMPV+PIV3等多联多价疫苗。BioNTech自成立之初起专注mRNA肿瘤疫苗研发，目前在研管线31条，临床管线19条，其中18条为肿瘤疫苗管线，引领mRNA肿瘤疫苗技术发展。CureVac成立最早但管线相对较少，目前在研管线14条（不含失败的第一代新冠疫苗管线），临床管线4条，但凭借丰富的专利储备，合作发展空间广阔。

LNP专利壁垒高，纠纷尚未消解。目前BioNTech及Moderna所使用的LNP专利都来源于Arbutus公司，且Arbutus将其部分LNP专利租借给另外两家公司Acuitas和Genevant。Moderna和CureVac的LNP专利来源为Acuitas，BioNTech的LNP专利来源为Genevant。但Moderna的LNP存在专利争议，2018年的诉讼结果是Acuitas转让给Moderna的4项非排他性疫苗授权是仅有的可以继续留存的合法授权，且此4项授权只能用于特定的病毒靶点。然而，Moderna并不满意此次判决，选择继续诉讼。CureVac在2016年也从Acuitas获得了LNP相关授权，目前暂未显示CureVac被卷入相关的诉讼中。

mRNA疫苗为新兴技术，研发风险依然高企

mRNA技术在新冠疫苗的亮眼表现收获广泛关注，然而mRNA疫苗作为新兴生物技术，研发风险依然高企。传染性疫苗领域，面对复杂的蛋白结构，序列设计和修饰仍是难点；肿瘤疫苗领域，递送载体的靶向性难题；治疗性疫苗领域的免疫原性难题，多联多价疫苗的有效性问题等，仍需不断探索和持续验证。

（一）CureVac三期失败原因分析

CureVac新冠疫苗研发失败的第一个可能原因与初始剂量设置以及变异病毒有关。2021年6月16日，CureVac公布mRNA新冠疫苗的IIb/III期临床结果，保护率仅为47%，低于最低50%的要求。CureVac的mRNA疫苗用量最少，仅为12μg，与其他两家mRNA疫苗的剂量差距达到2.5-8.3倍。因此，该疫苗不达标的可能原因之一就是初始用量设置不合理，需进一步提高mRNA疫苗剂量。CureVac在6月17日的分析认为造成第一代新冠疫苗CVnCoV保护率不理想的主要原因是病毒变异。公司对感染者所感染的新冠病毒进行了基因分析，发现其中有29种不同亚型的新冠病毒存在。在开展临床试验的10个国家中，欧洲地区病例91%属于Alpha型变异株，而拉丁美洲地区有多种变异株流行，而公司用作靶点的新冠病毒原型（野生型）仅有不足1%。

CureVac新冠疫苗失败第三个可能原因或与临床试验推进过于激进有关。CureVac的I/IIa期临床数据比较一般，BioNTech和Moderna的中和抗体滴度是康复患者血清水平的3-4倍左右，而Curevac仅和康复患者血清水平相当。在这样不具优势的情况下，CureVac选择直接推动了大规模的IIb/III期临床，较为冒进。这种直接开展II/III期试验的研究风险明显高于逐期研究。对比来看，国内的沃森选择非常谨慎，I期临床分为Ia和Ib两个阶段，此后才进入II期，完成II期临床后，沃森才准备大举投入做III期临床。

（二）Moderna流感疫苗数据不如预期

Moderna的I期流感数据相对现有流感疫苗并无改善。2021年12月，Moderna公布其mRNA流感疫苗mRNA-1010的I期临床中期分析结果，结果表明其不能更好地改善市场上已有的流感疫苗。在I期分析数据中，Moderna在年轻成人（18-49岁）和老年人（50岁以上）队列中以三种剂量（50µg、100µg和200µg）对mRNA-1010疫苗进行了评估。当前的流感疫苗GMT范围从低至100（SNY-Fluzone）到高达400-700。mRNA-1010至少与某些流感疫苗相当，并且在最低剂量(50µg)时优于某些流感疫苗(Fluzone-SNY，赛诺菲)。现有数据表明了mRNA疫苗的安全性，但是仍无法得出其更优于现有疫苗且不良反应比现有疫苗更加严重。

现有流感疫苗数据虽属一般，但mRNA技术在流感疫苗领域具备优势。目前流感疫苗技术以灭活疫苗为主，但是由于每年变异，每年都需要在春天提前预测当年会流行的毒株，再进行鸡胚毒株培养、灭活并在秋天之前生产完毕，成本大，风险高。mRNA技术在毒株更新方面具有较大的优势，并不需要每年培养毒株。基于mRNA技术，现有领先mRNA公司有望快速地开发多疾病的联合疫苗，以应用突变明显的流感疫苗。2021年12月，Moderna宣布正在研究新的流感疫苗候选者mRNA-1011和mRNA-1012，并将附带额外的血凝素（HA）抗原。

4.风起云涌——国内mRNA疫苗公司

新冠疫情推动mRNA技术来到舞台中央

mRNA作为最新一代疫苗技术在新冠疫情中验证了其在传染病防控中的巨大潜力和对公共安全的战略意义，政策积极鼓励国产企业研发mRNA疫苗，自主掌握mRNA疫苗研发技术的平台符合政策导向，大量资本涌入支持国产mRNA疫苗企业发展；新冠mRNA疫苗研发成为国产mRNA技术平台的起点和试兵场，并带动mRNA产业链的国产替代进程，将同步提高国产企业在CGT领域的技术积累和产业发展。伴随mRNA新冠疫苗在海外的大放异彩，国内一批mRNA技术高新企业也在政策、资本助推下来到舞台中央。从进展最快的新冠mRNA疫苗项目来看，沃森/艾博的新冠mRNA疫苗ARCoVIII期临床已于2022年2月完成入组，等待揭盲；复星医药引入BioNTech的mRNA新冠疫苗BNT162b2于2021年1月在香港获批紧急使用，2021年销售超10亿元，II期临床数据显示接种1个月后中和抗体GMT提升约60倍，且安全性、耐受性良好。

艾博生物：新冠mRNA疫苗ARCoV曙光将至

艾博生物成立于2019年1月，是一家专注于信使核糖核酸（mRNA）药物研发的临床期创新型生物医药公司，拥有业界领先并具有自主知识产权的mRNA和纳米递送技术平台，已建立了丰富的产品管线，涵盖传染病防治和肿瘤免疫等领域。根据公司官网，公司新冠mRNA疫苗项目于2020年1月立项，并于当年6月获得首个IND批文，2020-2021年间完成4轮超10亿美元融资，临床进展快速推进并于2021年9月启动国际多中心III期临床，目前正在等待揭盲，有望于2022年底申报上市。

核心团队技术及产业背景扎实，带领公司研发进展遥遥领先。创始人英博博士在核酸药物领域拥有十多年行业经验，精通RNA药物设计和纳米制剂产业化；创立艾博生物之前曾任Dicerna公司高级科学家、Moderna公司团队负责人，曾负责带领团队开展小核酸（siRNA）、mRNA肿瘤免疫及疫苗产品、基因编辑产品的开发以及大规模工业化生产流程设计等。公司首席医学官郑洪霞博士拥有20余年医药开发临床研究经验，就全球新药开发、法规注册及临床策略制定总体战略方案并作为医学带头人曾负责10多个肿瘤药物从临床I期到临床III期和上市后工作。在疫苗、抗肿瘤药物等领域均有丰富经验的核心高管团队为公司向肿瘤疫苗、传染病疫苗方向发展护航。

一级市场明星项目，投后估值过百亿。公司新冠mRNA疫苗项目获得IND后，迅速成为一级市场明星项目，获得众多资本青睐，到2021年11月已完成C+轮融资，包括淡马锡、礼来亚洲、高瓴创投、人保资本等海内外知名投资基金均在不同轮次投资艾博生物，总融资额超10亿美元，投后估值接近190亿人民币。

拥有LNP专利技术，与多家公司达成战略合作。公司于2021年获得了自主研发的LNP专利授权，迈出mRNA疫苗研发关键一步。公司与沃森生物、恺佧生物、金斯瑞等达成战略合作。恺佧生物向艾博生物长期提供高品质和高性价比的GMP级蛋白酶原料，更好地满足艾博生物从前期研发、工艺开发、到临床用药物生产以及大规模商品化生产的全方位需求；艾博生物将协助恺佧生物加速研发新一代超高活性加帽酶和降低dsRNA副产品的耐高温T7转录酶。

布局mRNA传染病及肿瘤治疗管线，ARCoV将验证平台能力。公司与沃森生物、军事医学科学院合作开发的ARCoV，目前已经进入海外Ⅲ期临床试验，是国内进展最快的新冠mRNA疫苗。公司也在传染病防治和肿瘤免疫等领域布局多条管线，其中流感mRNA疫苗和ABO-HCC（细胞因子靶向治疗肝癌）进入临床I期。ARCoV有望成为公司mRNA疫苗平台的首个落地产品，将对公司mRNA疫苗研发能力进行验证。

生产模块化厂房已建设完毕，设计年产能2亿剂。根据艾博生物与沃森生物的合作协议，艾博生物主要负责新型冠状病毒mRNA疫苗的临床前研究，包括mRNA疫苗分子设计、化学修饰以及制剂工艺开发，开展疫苗药效、毒理实验等；负责进行临床申报样品、临床一期、临床二期样品的制备；负责向沃森生物进行技术转移。沃森生物主要负责新型冠状病毒mRNA疫苗QA、QC、IND、临床研究以及NDA及商业化生产。目前沃森生物已建成模块化厂房，并与金斯瑞生物科技、近岸蛋白质等公司签订战略合作协议，确保了规模化生产环节的质粒、原料酶等原料供应。新冠mRNA疫苗曙光将至，事件催化剂即将落地。沃森生物新冠mRNA疫苗于2020年1月立项。2021年11月Omicron突变株来袭，冬季后各地疫情散发不断，疫情常态化下新冠疫苗永续性价值确定性增强。作为国产新冠mRNA疫苗领头羊，沃森/艾博新冠mRNA疫苗目前III期临床入组和检测已经完成，进入锁库和数据分析阶段，即将迎来曙光。

复星医药：引进BioNTech新冠mRNA疫苗BNT162b2

复星医药于2020年3月与BioNTech启动新冠疫苗战略合作，共同开发的mRNA新冠疫苗BNT162b2（商品名“復必泰”）是全球首款获美国FDA完全批准的mRNA新冠疫苗，并已获美国FDA批准紧急使用授权作为加强针用于18岁及以上成年人。BNT162b2于2021年1月在香港获批紧急使用，2021年销售超10亿元，II期临床数据显示接种1个月后中和抗体GMT提升约60倍，且安全性、耐受性良好。

复必泰在香港澳门进行大规模接种，安全性良好。目前国内有四款新冠mRNA疫苗在研，复星医药为BioNTech公司授权，其余三款为自主研发，其中进度最快的为艾博生物与沃森生物合作研发的ARCoV。但目前只有复星医药的mRNA疫苗已进行大规模接种。截至2021年11月27日，港澳台地区已经接种了超过1350万剂mRNA新冠疫苗BNT162b2；其中，香港特别行政区和澳门特别行政区已有超过69000人接种第三剂mRNA新冠疫苗BNT162b2。

斯微生物：拥有独家LPP递送载体技术

斯微生物于2016年在上海张江成立，由美国MDAnderson肿瘤中心的博士团队归国创立，是国内较早开展mRNA药物研发生产的企业。公司董事长为李航文博士，创始人团队包括唐定国、李航文、沈海法，唐定国教授深耕于肿瘤干细胞及miRNA领域；李航文博士多年从事肿瘤免疫研究；而沈海法教授有8年工业界的经验，并且是世界药物递送领域内的顶级专家。2017年7月，经过与康奈尔大学休斯顿卫理公会医院（HoustonMethodistHospital）协商，斯微生物正式获得沈海法教授发明的mRNA递送技术相关专利的全球独家授权。

拥有独家LPP递送载体技术，规避LNP专利纠纷风险。斯微生物拥有mRNA合成平台和脂质多聚物纳米载体技术平台（LPP/mRNA），并应用于新冠mRNA疫苗项目，帮助公司规避LNP的专利纠纷风险，同时有望带来差异化疗效。公司还拥有GMPmRNA生产及合成体系，并申请多项专利和软件著作权，可以自行生产合成mRNA和高端纳米制剂。

SM-Neo-Vac-1完成首例患者给药，联合PD-1治疗非小细胞肺癌。个性化肿瘤疫苗SM-Neo-Vac-1为公司管线第一个产品，是一款针对晚期消化系统肿瘤患者的新抗原个体化mRNA疫苗。该产品通过全外显子测序及转录组测序，预测出患者的新抗原情况，根据每个患者的具体情况制作肿瘤疫苗。公司的个性化肿瘤疫苗生产周期可以缩短到6周，Moderna、BioNTech的周期为4-6周。同时SM-Neo-Vac-1联合PD-1特瑞普利单抗治疗非小细胞肺癌也已进入临床I期。

嘉晨西海：自复制mRNA肿瘤疫苗新锐

嘉晨西海(杭州/上海)生物技术有限公司成立于2019年，是专注于自复制和常规mRNA新药和疫苗开发的创新药研发新锐。董事长兼CEO王子豪在霍普金斯大学博士就读期间主攻生物信息和信号传导；毕业后就职于国外大型药企达11年，期间直接参与过四价流感、艾滋病、狂犬、呼吸道合胞病毒、人巨细胞病毒等疫苗的CMC开发。

专注自复制mRNA肿瘤疫苗，拥有自研LNP专利技术。公司目前已经建立了一整套适合商业化生产的mRNA合成、纯化、分析质控工艺，并研发了表达效力更高的通用mRNA模板（包括自复制和非自复制mRNA）。借助于其高效的筛选平台，公司开发了包括聚合物和纳米脂质体颗粒在内的一整套mRNA递送系统。公司拥有多个自主知识产权的分别适用于肌肉、静脉、组织靶向给药的阳离子脂复合体。公司管线涵盖肿瘤免疫治疗、传染病疫苗、罕见病和医学美容；肿瘤免疫和传染病疫苗项目正快速进入临床试验阶段，自复制mRNA肿瘤疫苗项目JCXH-211和JCXH-212分别在美国和中国进行I/II期临床试验。

瑞吉生物：全球首款冻干型Omicron新冠mRNA疫苗进入临床阶段

瑞吉生物成立于2019年，是国内少数拥有mRNA合成技术和mRNA药物递送系统相关自主知识产权的新药研发公司，研究范围覆盖癌症、传染病和罕见病药物等治疗领域。目前瑞吉生物正在开发9种预防性mRNA疫苗，进行7项I期研究。公司全资子公司依诺生物科技主营mRNA的CRO相关技术服务，服务范围包括GMP级别的mRNA合成、mRNA技术服务、mRNA相关试剂、mRNA药物研发。与瑞科生物成立合资企业，获得新型佐剂技术加成。公司与瑞科生物共同出资设立子公司瑞科吉生物，瑞科生物已建立新型佐剂、蛋白工程和免疫评价三大技术平台，是全球少数几家能够开发对标FDA批准的人用新型佐剂(AS01、AS03、AS04、CpG及MF59)的公司之一。合资企业瑞科吉生物将利用mRNA技术和新型佐剂技术开发新一代新冠疫苗，并计划逐步拓展至其他重大传染病疫苗和肿瘤治疗性疫苗。

专利技术储备丰富，覆盖mRNA修饰合成递送全流程。公司目前已有42项专利已获批或在审，其中31项为“一种Cap2结构5′帽子类似物及其制备方法和应用”；专利涉及范围包括mRNA设计、mRNA合成、mRNA修饰、递送系统等，覆盖mRNA技术各关键难点。6月27日，深圳市瑞吉生物科技有限公司（以下简称“瑞吉生物”）宣布，其研发的冻干新型冠状病毒奥密克戎株mRNA疫苗RH109由下设合资公司（武汉瑞科吉生物科技有限公司）分别在新西兰和菲律宾获得临床批件。本次获批，标志着全球首款冻干型新冠奥密克戎株mRNA疫苗进入临床阶段。

蓝鹊生物：专注于mRNA药物早期创新研究

上海蓝鹊生物医药有限公司成立于2019年4月，是一家专注于mRNA药物早期创新研究的公司。公司的一步式自动mRNA药物开发平台RNApeutics平台在生产规模扩大和GMP生产方面具备独特优势。公司创始人为俞航，毕业于浙江大学竺可桢学院，佛罗里达大学人工智能硕士，2012年于休斯顿创立生物试剂公司ApexbioTechnology，任董事长至今，并于2019年创立蓝鹊生物。联合创始人&首席科学家为林金钟、徐颖洁；林金钟致力于核糖体翻译mRNA的机制与调控的研究，于耶鲁大学师从2009年诺贝尔得主ThomasA.Steitz，擅长mRNA分子结构的设计与优化，同时也是复旦大学生命科学学院教授、复旦大学附属中山医院研究员；徐颖洁是哈佛医学院博士后，拥有多项mRNA相关应用专利，为上海交通大学医学院研究员和博士生导师。

重点布局mRNA传染病疫苗，合作研发新冠变异株疫苗。公司目前有10条研发管线，覆盖传染病人用疫苗、兽用疫苗和肿瘤疫苗等领域。2020年2月，蓝鹊生物联合复旦大学、上海交通大学医学院和厦门大学研制了全球首个基于mRNA的病毒样颗粒新冠疫苗，在小鼠上有良好的免疫原性；随后蓝鹊生物全面对标Moderna和BioNTech的工艺和质量标准，开始研发基于S蛋白的新冠变异株mRNA疫苗RQ3013,已提交IND。2022年1月28日，云南沃森生物技术股份有限公司与上海蓝鹊生物医药有限公司签署“新型冠状病毒变异株mRNA疫苗技术开发及商业化合作协议”，双方将共同开发新型冠状病毒变异株单价或多价mRNA疫苗。

5.mRNA技术未来发展的趋势及展望

新冠mRNA疫苗2022年市场规模有望达到460亿美元。根据辉瑞/BioNTech/复星医药、Moderna的财报披露数据，2021年BNT162b2销售额约为404亿美元，mRNA-1273销售额为176.75亿美元，合计约580亿美元；2022Q1BNT162b2销售额为144亿美元（不含复星医药），mRNA-1273销售额为59亿美元，合计为203亿美元。根据Ourworldindata数据，目前全球新冠疫苗基础免疫全程接种率已达61%，加强针接种率已达27%，增速均已放缓，下半年新冠疫苗市场主要由第三针加强针接种驱动；而在携带大量突变的Omicron变异株扰动下，目前BA.4/BA.5变异株已成为全球主要流行的新冠毒株，引爆第四针加强针接种需求；同时考虑到mRNA疫苗的降价因素，预计2022年mRNA新冠疫苗市场可达2021年的80%，对应市场规模约为460亿美元。

非新冠疫苗mRNA市场规模有望在2025年达到281亿美元。目前处于临床阶段的新冠疫苗外mRNA疫苗及药物有望陆续进入市场，预计mRNA市场规模2025年将达到281亿美元。其中，mRNA预防性疫苗为mRNA市场基石，有望在2025年503亿美元预防性疫苗市场中达到20%渗透率，对应市场规模101亿美元；mRNA肿瘤疫苗有望在2025年达到0.5%渗透率，按照2050万癌症患者基数，个性化治疗肿瘤疫苗全疗程10万美元/人价格计算，对应市场规模105亿美元；mRNA蛋白补充疗法有望取代部分蛋白药物市场，按照2025年蛋白药物市场规模2200亿美元计算，假设mRNA蛋白补充疗法替代率达到3%，对应市场规模为66亿美元；此外mRNA其他领域应用产品也将陆续上市，包括过敏免疫治疗、再生医学疗法（基因编辑）、医美等领域，按照基因编辑再生医学疗法179亿美元的市场规模计算，假设mRNA疗法渗透率为5%，对应市场规模9亿美元。

mRNA技术应用场景广阔，可分为预防性疫苗/治疗性疫苗/治疗性药物三大类。至今利用mRNA技术来解决不同疾病的临床试验已经超过180多项，分别来自31家不同的mRNA企业。癌症领域和预防性疾病领域的试验数最多。治疗性疫苗共32款，其中21款主要针对癌症/肿瘤；治疗性药物共72款，主要针对肿瘤、罕见病及呼吸病；预防性疫苗共76款，其中14款尚未公布具体适应症。

mRNA预防性疫苗进展最快，市场规模可达101亿美元。多款针对非新冠感染性疾病的mRNA疫苗已经进入临床阶段，包括BioNTech的流感疫苗和CureVac两款狂犬病疫苗在I期临床。Moderna的儿童RSV疫苗、儿童hMPV/PIV3疫苗在I期临床，Zika病毒疫苗在II期临床，成人RSV疫苗、一款流感疫苗、CMV疫苗进入III期临床等。根据MarketWatch的研究显示，全球预防性疫苗市场规模预计将从2019年的408亿美元增长至2025年的503亿美元（不包括新冠疫苗带来的收益）。预计采用mRNA技术路线的疫苗占比20%，则mRNA疫苗（不含新冠疫苗）到2025年可达101亿美元的市场规模。mRNA有望在多个治疗领域带来新解决方案。

mRNA疫苗的运用场景不仅限于传染病预防，在治疗肿瘤、免疫疾病、罕见病等领域具有令人期待的发展空间。国际mRNA巨头在这些治疗领域部署了丰富的研发管线，包括针对个体的个性化肿瘤疫苗以及通用的肿瘤疫苗。理论上mRNA拥有合成任意一种蛋白的潜能，所以mRNA也可作为蛋白质补充或替代疗法治疗其他多种疾病。总体而言，我们相信mRNA技术有潜力成为一种帮助跨广泛应用领域的竞争方式，特别是在mRNA及时递送和稳定性方面取得进一步进展后。

肿瘤疫苗契合治疗需求，龙头企业布局丰富

mRNA疫苗属性契合肿瘤免疫治疗需求。伴随着老龄化的加深，居民生活环境与生活习惯的改变，全球癌症发病人数逐年增加，导致对肿瘤治疗需求迫切。肿瘤以及免疫疾病一直是人类健康面对的重大挑战，科学家不断地寻找能够减缓乃至根治肿瘤的治疗方法。在治疗后，如何预防控制此类疾病的复发也是其中的重点课题之一。mRNA疫苗有可能给这个悬而未决的问题带来新解法。

全球肿瘤治疗支出增长迅速，肿瘤免疫治疗需求高。近年来，创新治疗的激增，伴随着整个卫生系统对增加早期诊断和扩大病人获得治疗的强烈关注。根据IQVIA的预测，全球肿瘤药物的支出在2020年达到1640亿美元，预计在2025年将增长至2690亿美元。

mRNA肿瘤疫苗能够更精准地靶向特异免疫目标。肿瘤会分泌独有的特定的抗原标识物——肿瘤相关抗原（TAA）和肿瘤特异性抗原（TSA），将病人身上分离的装载编码抗体的树突状细胞（DC）再次以mRNA形式注射；或筛选出此类抗原进行测序、分析，将无毒害部分逆转译为对应的mRNA序列，直接注射。如果编辑的抗原为肿瘤通用型抗原，则为通用型mRNA肿瘤疫苗，如果编辑的抗原为患者个性化抗原，则为个性化mRNA肿瘤疫苗。将此mRNA制成疫苗，使自身细胞生产出抗原标识物，并以此激发对应的特异性免疫。由于mRNA疫苗中的编码可以进行编辑，可以准确地控制产生的抗原蛋白种类和序列，选择仅仅在肿瘤细胞中才会分泌的抗原蛋白标志物作为靶点，避免误伤其他正常细胞，使特异免疫精准地靶向肿瘤。全球肿瘤免疫治疗走向精准医疗时代。大量实体瘤表达肿瘤新生抗原，如黑色素瘤、肉瘤、肺癌、胃癌、食管癌、子宫癌、头颈癌等。肿瘤新生抗原具有极强的异质性，极少数人会共享肿瘤新生抗原，这就要求肿瘤新生抗原的药物的研发达到个性化医疗的要求。单抗原疫苗为靶向难以治疗的药物靶点提供了途径，从而真正实现精准医疗。

肿瘤疫苗将成为mRNA产品的一个利基空间。巨大的商业潜力主要取决于患者群体的规模以及在其他针对多种肿瘤相关抗原的治疗方法中有明显优势。mRNA肿瘤疫苗可以在细胞内部表达蛋白质，省去了抗原摄取的步骤，可能有利于免疫系统的激活；mRNA肿瘤疫苗非常容易实现个性化治疗，Moderna可以在60天内实现从设计到临床使用的个性化肿瘤疫苗。mRNA肿瘤疫苗临床结果良好。目前，已进入临床的mRNA肿瘤疫苗多为通用肿瘤疫苗，其中Moderna/Merck&Co.开发的用于KRAS突变癌症的mRNA-5671包含了4种KRAS突变蛋白，多位点蛋白的设计增强了诱导T细胞抗肿瘤反应的概率，目前进入临床I期。BioNTech开发的用于HPV-16+癌症的BNT113和晚期黑素瘤的BNT111两者均进入II期临床，其中BNT111临床II期包括单一疗法和与西米普利单抗联合治疗，I期临床表现出良好的有效性及安全性。

mRNA肿瘤疫苗在研究及生产方面面临多个挑战。首先，针对患者的早期治疗线，与另一种抗肿瘤制剂联合使用，可能需要较长的随访时间和涉及与单药治疗组直接比较的关键性试验；这两项要求都代表着高的临床和监管风险。第二，为了释放PCV的市场潜力，需要解决实现优化生产和商业途径的挑战。PCVs需要很长的制造周期（通常为4周至3个月），这将比CAR-T细胞疗法（通常为2周）更长。一个解决方案是提前确定具有类似肿瘤相关抗原的患者群体，以实现规模生产。未来肿瘤疫苗市场规模可观。从目前临床结果来看，mRNA肿瘤疫苗更适合与免疫检查点抑制剂（CPI）、酪氨酸激酶抑制剂（TKI）联用，作为辅助治疗。因此我们预测2025年肿瘤疫苗市场规模可达105亿美元。此预测建立于以下关键假设：1.根据WHO国际癌症研究机构预测，2025年癌症病发率约为2050万（各病种病发率有所不同）；2.因其个性化的编辑过程，一例患者治疗费用约为10万美元；3.因其联用效果更加明显，我们按照保守的0.5%的渗透率计算。

蛋白替代及补充治疗应用领域广泛，市场空间广阔

mRNA最普遍的应用之一为治疗性抗体和功能性蛋白。目前大部分研究仍处于临床早期阶段，利用mRNA表达特定功能蛋白，起到弥补缺失蛋白的作用，以及替代激活或抑制细胞途径的外来蛋白质（如治疗性抗体）。mRNA替代疗法的主要优势体现于：1.在重复给药的情况下，通过瞬时表达治疗性蛋白，可以治疗许多病理缺陷。2.将编码蛋白质药物的遗传信息直接递送，用个体细胞作为反应器进行原位表达可以加速成药流程。我们预测对于具有广泛的治疗窗口且已经在人类中建立了药代动力学和药效学认识的蛋白质，在容易获得的器官中表达的蛋白质，以及那些在相应的病人群体中完全没有活性的蛋白质来说，开发的障碍较小。所以最有望被替代的药物主要为单抗、细胞因子、造血因子、干扰素、白介素、重组酶等重组蛋白药物。

mRNA替代蛋白还面临着许多技术挑战。mRNA翻译的蛋白质通过一系列过程可以转化为治疗性蛋白质，包括折叠，翻译后修饰，聚集成分泌颗粒，并转运到细胞外部。在这些过程中多种因素可能会影响蛋白质的最终生理作用，例如信号肽分泌强度差异、细胞或组织特异性递送差异。除此之外，与长期基因治疗相比，mRNA递送导致蛋白质表达的持续时间较短，可能是mRNA治疗的局限性。瘤内免疫治疗通过瘤内注射表达特定抗原或者细胞因子。mRNA结合检查点抑制剂，对肿瘤微环境进行干预，激活肿瘤组织内的免疫反应，起到对肿瘤的杀伤作用。局部给药或瘤内免疫介导的疗法，提供编码强效免疫刺激蛋白的mRNA，可在注射肿瘤的部位发挥作用，减少全身毒性，并可能产生"潜伏效应"，使远端肿瘤部位也受到影响。这些可能与检查点抑制剂相结合，以提高反应。在这种方式中使用的所有mRNA都被设计为通过纳入microRNA结合位点来减少肝细胞中可能产生的蛋白质数量，从而有可能减少脱靶效应并导致更好的耐受性。

三家领先mRNA企业均在瘤内免疫治疗设有研发管线。Moderna在该领域设置了2条产品管线，OX40L/IL-23/IL-36γ（mRNA-2752）同时表达三种蛋白，从T细胞共刺激分子和促炎因子两个方面着手用于改善肿瘤微环境，目前该产品已经在晚期实体瘤患者体内进行I期临床试验。第二条管线为IL-12（MEDI1191），为阿斯利康联合开发产品，阿斯利康主导该品开展了单一和联合治疗的I期临床试验。CureVac也在该领域布局多款产品：其中基于RNA的单链非编码TLR-7/8和RIG-1激动剂的CV8102也已进入临床I期，已公布数据显示出一定的疗效及良好的安全性，单独使用CV-8102或与PD-1药物联用安全且耐受性良好。

BioNTech针对实体瘤的体内编码治疗性蛋白产品，对行业的发展有较好的指向意义。其中RiboCytokines系列均进入临床I期，BNT151和BNT153编码细胞因子均为IL-2，BNT152编码的细胞因子为IL-7。此系列的细胞因子设计以改善免疫学特性和耐受性，或许能提高mRNA肿瘤疫苗的活性。BNT141/BNT142是该系列的产品，适应症为实体瘤，可以在体内编码分泌型的IgG抗体或设计编码双特异性抗体。预计在2022年进入临床试验，未来有望取代一部分单抗市场。

其他mRNA治疗领域主要集中在罕见病及免疫性疾病。Moderna在和阿斯利康联合开发一款产品AZD8601，表达VEGF-A蛋白，适应症为心肌缺血，通过前臂皮下给药。该产品临床前数据表明该生长因子在缺血性心脏中的表达可增加血流量并部分恢复心脏功能；临床I期试验结果显示，药物的安全性以及药效（蛋白表达量和对血流的影响）都达到了预期终点。Moderna在罕见病领域的布局主要包括甲基丙二酸血症、丙酸血症、苯丙酮尿症、庞贝氏症，其中针对丙酸血症的mRNA-3927和针对基丙二酸血症的mRNA-3705已进入临床I期；且两个剂型均已经获得FDA和欧盟的孤儿药认证。BioNTech和CureVac针对罕见病编码抗体的mRNA，仍处于细胞筛选阶段。

mRNA疗法有望取代部分蛋白药物市场。根据ResearchAndMarkets数据显示，2017年全球蛋白药物市场达930亿美元，预计2025年市场规模扩大至2200亿美元，复合年增长率11.2%。其中单克隆抗体为最大类别。2020年全球单抗市场达1069亿美元，预计到2025年市场规模可增长至1796亿美元，复合年增长率为11.9%。其他主要包括细胞因子、造血因子、干扰素、白介素、重组酶等重组蛋白药物。mRNA具有自身独特的优势，有望部分取代蛋白药物市场，我们按照悲观（1%）、中性（3%）、乐观（5%）的替代率去假设，则预计2025年mRNA抗体替代疗法市场规模分别为22、66、110亿美元。

再生疗法等应用领域仍有待发掘，未来可期

mRNA技术在其他领域的应用有待探索，包括过敏免疫治疗、再生医学疗法（基因编辑+调节细胞命运）、医美等。在过去的十年中，基因组编辑已经成为基因治疗的潜在替代方案。使用工程化的mRNA精确敲入或敲除缺陷基因使得基因编辑技术在治疗遗传性疾病方面前景广阔。BioNTech和Moderna尚未布局其他领域，但CureVac与CRISPRTherapeutics已合作开发Cas9基因编辑系统，目前处于临床前研究阶段。根据marketsandmarkets的数据，预计到2025年再生疗法将实现179亿美元的市场规模，我们保守估计mRNA技术在此领域的占比为5%，则mRNA再生疗法市场规模为9亿美元。

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