2024年肿瘤创新药大梳理之晚期胃癌：免疫联合化疗进军1L，新靶点突破在即

胃癌患者人数众多，传统化疗疗效有限

亚洲人群中胃癌负担较重。胃癌是指原发于胃的上皮源性恶性肿瘤，据弗若斯特沙利文和 和黄医药投资者演示，预计全球每年新增 120 万患者胃癌，为全球第五大常见癌症，受饮 食习惯、环境因素的影响，胃癌在亚洲的影响尤为严重，中国、日本和韩国占所有新增确 诊病例的约 60%，其中我国胃癌 2020 年新增约 47 万，至 2030 预计将增长至 62 万。

我国多数患者发现时已是晚期。早期胃癌可以通过手术治疗，但据文献报道，我国 70%- 90%的患者首次被确诊时就已经是进展期。这主要是因为胃癌早期症状不明显，侵袭性强， 且我国早期胃癌筛查的普及率只有 35.9%。 2018 年 “国家消化道肿瘤筛查及早诊早治计 划”项目启动，计划依托筛查在 2030 年实现我国胃肠道早癌诊断率提高到 20%。 癌症基因组图谱计划（The Cancer Genome Atlas，TCGA）收集了来自世界不同地区的 295 名胃癌患者的样本进行了分析，并将胃癌大致分成 EB 病毒阳性型（Epstein–Barr virus）、 微卫星不稳定型（microsatellite instability）、染色体不稳定型（chromosomal instability）、基因组稳定型（genomically sta ble）四种类型，这反映了胃癌具有较强 的异质性，同时该研究也提示若能针对特定类型的患者选择特定的疗法或许能进一步提升 胃癌创新药研发的成功率。但遗憾的是，目前该分型策略尚未在临床上被广泛应用。

由于胃癌异质性强，靶向疗法研发难度大，此前多种 EGFR（表皮生长因子受体）、mTOR（哺 乳动物雷帕霉素靶蛋白）、MET（间质-上皮细胞转化因子）、VEGF（血管内皮生长因子）的 靶向药都曾在治疗胃癌的 II/III 期临床中失败。目前对于无法手术的胃癌患者，可选靶 向疗法主要是免疫检查点抑制剂、抗血管生成类药物两种广谱抗癌药，近年来更新的 HER2 （人表皮生长因子受体 2）靶向治疗方案仅能覆盖少部分人群，目前 IV 期胃癌患者 5 年 总生存率只有 6%：

约 12-22%的患者 HER2 表达呈阳性，HER2 靶向疗法联合化疗是 HER2 过表达胃癌的标 准护理方案，DS-8201 是 NCCN 指南中 HER2 过表达胃癌的 2L 标准护理方案，其 II 期 研究中取得的 ORR 为 49%，mOS 为 12.1 个月。

对于大部分 HER2 表达呈阴性的患者，1L 常见的传统化疗方案是氟尿嘧啶类药物为基 础联合顺铂/奥沙利铂、紫杉醇，数据显示接受单纯化疗的患者中位总生存期仅 1 年 左右。近年来，多项大型临床实验证实免疫检查点抑制剂联合化疗可改善胃癌患者的 预后，包括 BMS 的纳武利尤单抗、信达生物的信迪利单抗等。除此以外，以安斯泰来 研发的佐妥昔单抗为代表的 Claudin 18.2（CLDN 18.2）靶向药展现出了不错的潜力， 有望重新定义胃癌的诊疗方案。

对于 2L 患者，过去以紫杉醇或伊利替康联合化疗做为主要治疗方案，但疗效较为有 限，WJOG 4007 实验数据显示紫杉醇或者伊利替康单药治疗 2L 胃癌患者的 mPFS 只有 3.6 和 2.3 个月，mOS 则在 8 个月左右。近期两款抗血管生成药物包括礼来的雷莫西 尤单抗以及和黄医药的呋喹替尼相继获批为后线胃癌患者的治疗提供了一种靶向治 疗方案。

免疫治疗在 1L 胃癌治疗中的临床地位不断提升

CheckMate-649 是免疫疗法治疗胃癌的里程碑事件。过去由于胃癌的异质性极强，导致新 药研发难度大，过往一线疗法主要以化疗为主。CheckMate-649 是一项评价欧狄沃(纳武利 尤单抗注射液,BMS)联合化疗，对比单独化疗用于晚期或转移性胃癌、胃食管连接部癌、 食管腺癌一线治疗的全球性的前瞻性研究，共纳入超过 2000 名患者，其中包括 208 名中 国患者，CheckMate-649 是全球首个在一线胃癌适应症上证实免疫疗法联合化疗可以提高 患者生存获益的 III 期研究，基于此研究的结果，NMPA 于 2021 年 8 月批准欧狄沃联合化 疗用于 1L 胃癌患者的治疗，这是中国首个获批该适应症的免疫检查点抑制剂。 CheckMate-649 证实欧狄沃联合化疗可显著延长患者总生存期。该研究不限患者 PD-L1 的 表达状态，但排除了 HER2 阳性或者基线时就伴随中枢神经系统转移的患者。实验结果表 明，在所有患者中，与单独化疗组相比，欧狄沃组有着更长的中位无进展生存期 mPFS(7.7 vs 6.9，HR 0.77)和中位总生存期 mOS（13.8 vs 11.6, HR 0.80），同时，欧狄沃组在客观缓解率方面也更有优势（58% vs 46%）。此外，根据中国亚组 3 年的随访数据，欧狄沃 组的 mPFS 和 mOS 分别为 8.5 个月（HR 0.51）和 15.5 个月（HR 0.56），化疗组的 mPFS 和 mOS 为 4.3 个月和 9.6 个月。

国产免疫检查点抑制剂在 1L HER2 阴性胃癌适应症上表现出色。其中信达生物研发的 PD1 抑制剂信迪利单抗、百济神州研发的 PD-1 单抗替雷利珠单抗、康方生物的卡度尼利单 抗、基石药业的舒格利单抗均已在国内获批或递交上市申请，上述几款药物在 III 期实验 中观察到的 mOS 均在 15 个月左右，肩对肩比较优于帕博利珠单抗和纳武利尤单抗，并且 信迪利单抗于 2023 年 3 月正式被纳入国家医保目录，成为胃癌领域首个且唯一纳入国家 医保目录的 PD-1 类免疫治疗药物： III 期临床实验 ORIENT-16 数据显示信迪利单抗联合化疗治疗 1L 胃癌的 mPFS 为 7.1 个月，mOS 为 15.2 月，其中 PD-L1 高表达患者（CPS≥5）的 mPFS 为 7.7 个月，mOS 为 18.4 个月。 III 期临床实验 RATIONALE 305 数据显示替雷利珠单抗联合化疗治疗 1L 胃癌的 mPFS 为 6.9 个月，mOS 为 15.0 月，其中 PD-L1 高表达患者（CPS≥5）的 mPFS 为 7.2 个月， mOS 为 17.2 个月。 III 期临床实验 KEYNOTE-859 数据显示帕博利珠单抗联合化疗治疗 1L 胃癌（PD-L1 CPS≥1）的 mPFS 为 6.9 个月，mOS 为 13.0 月，其中 PD-L1 高表达患者（CPS≥10） 的 mPFS 为 8.1 个月，mOS 为 15.7 个月。 III 期临床实验 AK104-302 数据显示卡度尼利单抗联合化疗治疗 1L 胃癌的 mPFS 为 7.0 个月，mOS 为 15.0 月，其中 PD-L1 高表达患者（CPS≥5）的 mPFS 为 6.9 个月， mOS 数据尚未成熟。III 期临床实验 GEMSTONE-303 数据显示舒格利单抗联合化疗治疗 1L 胃癌 PD-L1 高表 达患者（CPS≥5）的 mPFS 为 7.62 个月，mOS 为 15.64 个月。

相对于 PD-1/PD-L1（程序性死亡受体 1/程序性死亡配体 1），对于其余免疫检查点药物的 关注较少：

CTLA-4（T 淋巴细胞相关抗原 4）类靶向药预计是下一个突破胃癌适应症的免疫检查 点抑制剂。进度较快的是康方生物的 PD-1/CTLA-4 双特异性抗体卡度尼利单抗， AK104-302 研究是全球首个 PD-1/CTLA-4 双特异性抗体联合化疗一线治疗胃癌的 III 期临床研究，目前该药的上市申请已于 2024 年 1 月获 NMPA 受理。该研究的阳性结果 也对使用 CTLA-4 靶向药治疗胃癌提供了有力的证据。

LAG-3（淋巴细胞活化基因 3）靶向药尚处于早期研究阶段。根据一项 1b 期研究，17 例 HER2 阴性未经治疗的不可手术的胃癌或胃食管交界腺癌受试者接受了由信达生物 开发的 IBI110 (抗 LAG-3 单抗)联合信迪利单抗和化疗（XELOX）治疗后，在中位随 访时间为 15.8 个月（95% CI, 13.4-16.6）时 ORR 为 88.2%，中位 DoR 为 10.6 个月 （95% CI, 2.5-14.4）；中位 PFS 为 12.9 个月（95% CI, 3.8-15.8)；中位 OS 尚未成 熟。其余药物还包括 BMS-986016、LAG525 和 MK-4280 等。

此外，包括 TIGIT、TIM-3、LAG-3、OX40、ICOS、4-1BB 的靶向药用于胃癌的治疗都 正在探索中，从目前的早期临床的实验来看，这类靶点的创新药的治疗方案多数需要 与 PD-1/PDL1 或化疗联用。

抗血管生成类药物是现阶段二线及三线治疗首选方案

雷莫西尤单抗稳居指南二线首选Ⅰ级推荐。雷莫西尤单抗是礼来研发的 VEGFR-2 单抗，可 高效阻断 VEGF-A 与 VEGFR-2 的结合，亦能够抑制 VEGF-C 及 VEGF-D 与 VEGFR-2 的结合。 信达生物拥有雷莫西尤单抗在中国的独家商业化权利。2022 年 3 月雷莫西尤单抗联合紫 杉醇治疗 2L 胃癌获 NMPA 批准，并在《2023 版 CSCO 胃癌诊疗指南》被列为首选推荐方案 （Ⅰ级推荐，1A 类证据），雷莫西尤单抗也是中国唯一获批的胃癌二线抗血管生成药物。 临床试验证实雷莫西尤单抗联合紫杉醇二线治疗晚期胃癌可显著延长患者的总生存期。一 项全球范围的大型 III 期研究（RAINBOW）显示，接受雷莫西尤单抗联合紫杉醇相比安慰 剂联合紫杉醇的 2L 胃癌患者有更长的 mPFS(4.4 vs 2.9,HR=0.64)以及更长的 mOS（9.6 vs 7.4, HR=0.81），并且雷莫西尤单抗联合紫杉醇整体安全性可控。

患者积极接受后续治疗可能是导致 RAINBOW-Asia 研究 mOS 未达统计学显著差异的主要原 因。RAINBOW-Asia 研究是一项在东亚地区开展的桥接临床研究，也是支持其在中国上市 的重要实验。结果显示，相比安慰剂组，雷莫西尤单抗联合紫杉醇组患者中位 PFS 显著延 长（4.14 vs. 3.15, HR=0.77)，同时两组中位OS分别为8.71个月和7.92个月(HR=0.96)。 对于实验组 mOS 没能与 RAINBOW 研究一样达到统计学差异，可能的解释是： RAINBOW 研究数据成熟时是 2014 年，而 RAINBOW-Asia 研究则是 2021 年，两个研究 开展的时间间隔较长，在此期间医学界对胃癌的诊疗流程更加明确； 亚洲患者更倾向于在实验结束后接受后续治疗。RAINBOW 研究中的亚洲亚组、非亚洲 亚组、RAINBOW-Asia 研究的患者在停药后接受系统治疗的比例分别是 66% vs 36% vs 55%，与之相对应的是三类患者的 mOS 分别为 10.5 个月、5.9 个月和 7.92 个月，多 样的后续治疗的选择一定程度上稀释了 RAINBOW Asia 试验中雷莫西尤单抗带给患者 带来的长期生存受益。

和黄医药呋喹替尼联合紫杉醇二线胃癌新适应症补充申请于 2023 年 4 月获受理。呋喹替 尼是一款可口服的 VEGFR-1、VEGFR-2、以及 VEGFR-3 小分子抑制剂，按作用机制分类其 与雷莫西尤单抗同属抗血管生成药物。中国 III 期 FRUTIGA 研究证实呋喹替尼联合紫杉醇 可延长二线胃癌患者的 mPFS（5.6 vs 2.7，HR 0.57）和 mOS（9.6 vs 8.4, HR 0.61）, 其中 mOS 观察到的改善按照预设的统计计划未取得统计学显著性，考虑到现在二线胃癌疗 法较少，以及其在药物依从性方面以及疗效肩对肩相比现有首选方案雷莫西尤单抗存在优 势，预计其获批概率较高。

阿帕替尼在末线 HER2 阴性胃癌患者中疗效占优。根据最新版 CSCO 诊疗指南，针对 3L HER2 阴性患者的 I 级推荐方案仅包含阿帕替尼和纳武利尤单抗。阿帕替尼是恒瑞医药研发的可 口服的 VEGFR 小分子抑制剂，此前已获批用于既往至少接受过 2 种系统化疗后进展或复发 的晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌患者。关键 III 期临床研究试验组患者平均接受治疗 周期数为 2.9，72%的受试者接受了 2 个周期或以上的治疗。数据显示与安慰剂相比，阿 帕替尼可延长患者的 mPFS(2.6 vs 1.8)和 mOS（6.5 vs 4.7）。

多款抗血管生成药物胃癌适应症正处于临床阶段。目前除阿帕替尼、雷莫西尤单抗、呋喹 替尼外，多款不同类型的抗血管生成药物针对胃癌适应症已进入 III 期，包括康方生物的 AK109，步长制药的 BC001，金赛药业的金妥昔单抗等。

Claudin 18.2 靶向疗法有望改写胃癌标准护理方案

Claudin 18.2 在大约 55%的胃癌患者中表达呈阳性。密连蛋白是一个蛋白质家族，是紧密 细胞连接的重要组成成分。紧密细胞连接能够建立细胞旁屏障，控制细胞间分子的流动。 Claudin 18.2 是 Claudin 18 的一个亚族，正常状态下 Claudin 18.2 的表达严格限于分 化胃黏膜上皮细胞。但在病理状态下， Claudin 18.2 会在胃癌、食管癌、胰腺癌等肿瘤 中出现过表达，并与肿瘤后续的进展有关。

Claudin 18.2 在研疗法种类丰富，单抗率先完成概念验证。2024 年 3 月 26 日，安斯泰来 研发的靶向 Claudin 18.2 的佐妥昔单抗（Zolbetuximab）在日本获批治疗 HER2 阴性、 CLDN18.2 阳性、不可切除、晚期或复发性胃癌患者，率先完成靶点验证。

佐妥昔单抗（Zolbetuximab）目前已在日本获批，同时其在中国，欧洲，美国递交的上市 申请也已获得受理，佐妥昔单抗递交上市申请主要是基于 SPOTLIGHT 和 GLOW 两项 III 期 临床的数据：

SPOTLIGHT 是一项全球多中心、随机、双盲的 III 期临床，入选患者均为未接受系统 治疗的 HER2 阴性且 Claudin 18.2 阳性（定义为在≥75%的肿瘤细胞中观察到中度到 强烈的 Claudin 18.2 染色）的胃癌或胃食管交界处（mG/GEJ）腺癌，大约 38%的胃 癌患者符合实验对于 Claudin 18.2 阳性的定义。565 名患者按 1:1 分组，分别接受 佐妥昔单抗联合 mFOLFOX6 化疗或安慰剂联合 mFOLFOX6 化疗，数据显示，与对照组相 比，佐妥昔单抗联合 mFOLFOX6 延长了患者的 mPFS（10.61 月 vs 8.67 月，HR 0·75） 和 mOS（18.23 月 vs 15.54 月，HR 0·75）。安全性方面，两组所有级别治疗相关不良 事件发生率均为 99%，3 级以上治疗相关不良事件发生率分别为 87%和 78%，佐妥昔单 抗组最常见的 TEAE 是恶心、呕吐和食欲下降。

GLOW 是一项全球性多中心 III 期随机对照研究，入组标准同样是 HER2 阴性、Claudin 18.2 阳性且未经系统治疗。507 名患者按 1:1 分组，分别接受佐妥昔单抗联合 CAPOX 化疗或安慰剂联合 CAPOX 化疗，数据显示，与对照组相比，佐妥昔单抗联合 CAPOX 延 长了患者的 mPFS（8.21 月 vs 6.80 月，HR 0.69）和 mOS（14.39 月 vs 12.16 月， HR 0.77）。安全性方面，两组所有级别治疗相关不良事件发生率分别为 98.8%和 98.0%， 3 级以上治疗相关不良事件发生率分别为 72.8%和 69.9%，佐妥昔单抗组最常见的 3 级以上 TEAE 是呕吐(12.2%)、贫血(10.6%)、中性粒细胞下降(10.2%)和恶心（8.7%）。

FDA 因佐妥昔单抗第三方生产工厂存在未解决的缺陷拒绝在原定的 PDUFA 日期（2024 年 1 月 12 日）前批准佐妥昔单抗的上市申请，新 PDUFA 日期为 2024 年 11 月 9 日。但是 FDA 并未对佐妥昔单抗的临床数据（包括疗效或安全性）表示担忧，也没有要求公司开展额外 的临床试验。公司方面表示，第三方工厂的生产缺陷不会造成任何安全性和有效性数据的 隐患，公司正在与 FDA 和第三方制造商密切合作，以尽快解决该生产缺陷。目前佐妥昔单 抗在欧洲和中国的上市申请仍在审查中。 Osemitamab 临床前数据展现出优于佐妥昔单抗的潜力。Osemitamab 是创胜集团研发的全 球范围内第二个 Claudin 18.2 靶向抗体候选药物，联合 CAPOX 或 mFOLFOX6 以及纳武单抗 的 III 期临床已获 CDE 批准。与佐妥昔单抗相比，Osemitamab 具有更高的亲和力，此外， 先进的生物加工技术使得 Osemitamab Fc 区的岩藻糖水平更低，这进一步增强了 Osemitamab 的由抗体依赖性细胞毒性 (ADCC) 介导的肿瘤杀伤活性，细胞实验证实 Osemitamab 对 Claudin 18.2 低表达的肿瘤细胞仍然有效，这意味着 Osemitamab 的潜在 受益人群更广泛。

Osemitamab 疗效肩对肩比较明显优于佐妥昔单抗。Osemitamab 在 I/II 期临床的入组条件 为 Claudin 18.2 表达水平≥10%（占比 55%），而佐妥昔单抗仅纳入 Claudin 18.2 表达水 平≥75%的患者（占比 38%），但 Osemitamab 联合 CAPOX 所取得的 mDOR（9.9 月 vs 6.3 月）、mPFS（9.5 月 vs 8.21 月）肩对肩比较均优于佐妥昔单抗联合 CAPOX。除此以外， 另外两款在中国获批开展Ⅲ期关键性临床的单抗 ASKB589（奥赛康）和 M108（明济生物） 在早期临床中展取得了优秀的客观缓解率数据（79.2%），后续 mPFS 和 mOS 数据的读出值 得期待。

Claudin 18.2 ADC、CAR-T 在胃癌后线治疗中的疗效取得初步验证。ADC 药物（antibodydrug conjugate，ADC）将大分子的特异性和小分子的高毒性结合在一起，可拓展药物治 疗窗，其中携带可切割连接子的 ADC 药物可通过旁观者效应（bystander effect）对肿瘤 组织中抗原低表达的癌细胞造成杀伤，有望进一步扩大可获益患者群体。双抗分子可同时 靶向不同的抗原，在靶向 Claudin 18.2 的同时靶向 PD-L1 或 T 细胞表面蛋白有望增强抗 肿瘤免疫，进而提升药物的肿瘤抑制活性。CAR-T（Chimeric antigen receptor T cell therapy）技术通过对 T 细胞改造使其可以识别并消灭表达相应抗原的肿瘤细胞，此前已 在多种血液瘤中展现出优异的疗效。 目前已有多项早期临床研究证实 Claudin 18.2 ADC、CAR-T、双抗类产品单药在后线胃癌 患者中具备良好的应用潜力。非头对头临床数据比较来看，CMG901 的 I 期临床所定义的 Claudin18.2 阳性标准更低，未来潜在获益的患者人群更广。 CMG901 是首个在中国及美国均取得临床研究申请批准的 Claudin 18.2 ADC，采用可裂解的连接子和微管蛋白抑制剂 MMAE，在 I 期临床中展现出良好的安全性和疗效， 治疗晚期胃癌及胃食管结合部腺癌获得美国 FDA 孤儿药资格认定。

KYM901 研究（NCT04805307）共纳入 113 例胃癌╱胃食管结合部腺癌患者，所有 受试者均接受了至少一线的标准治疗（既往中位治疗线数为 2 线），74%的受试 者既往接受过抗 PD-1/PD-L1 治疗，针对其中 93 例 Claudin 18.2 阳性的患者， 2.2mg/kg 剂量组确认的 ORR 为 48%，中位无进展生存期（mPFS）为 4.8 个月，中 位总生存期（mOS）11.8 个月。安全性方面，与药物有关的≥3 级治疗期间出现 的不良事件发生率为 65%，与药物有关的严重不良事件发生率为 32%，8%的受试 者因药物相关的不良事件停止用药。

CMG901 由康诺亚和乐普生物合资成立的 KYM Biosciences Inc 研发，阿斯利康 以 6300 万美元的预付款和最高超过 11 亿美元里程碑付款以及高达低双位数的 分层特许权使用费获得其在全球的研发、制造和商业化权利。

CT041（Satri-cel）是由科济药业研发的一种潜在全球同类首创的、靶向 Claudin18.2 蛋白的自体 CAR-T 细胞候选产品，获美国 FDA 授予“孤儿药”资格，用于治疗胃癌/ 食管胃结合部腺癌。

根据正在开展的一项针对 Claudin 18.2 阳性、晚期 GC/GEJ 患者（至少二线治 疗后疾病进展或不耐受）的 I 期研究（NCT03874897）, 截至 2024 年 1 月 26 日， 共 51 名存在靶病灶的经治的胃癌/食管胃结合部腺癌患者接受单药治疗，ORR 达 到 55%（28/51），mDOR 为 6.4 个月，亚组分析显示 Claudin18.2 高表达且无肝 转移或骨转移的患者（n=35）获益更加明显，mOS 达到 13.1 个月。CT041 总体安 全性良好，未观察到 3 级或以上的细胞因子释放综合症（CRS）。

Claudin 18.2 双抗治疗胃癌尚处于早期探索阶段，最佳联用靶点尚待进一步发掘： Givastomig 由天境生物与韩国 ABL Bio 合作开发的同时靶向 Claudin 18.2 和 4-1BB 的双抗，正在美国和中国开展 1 期临床研究，已获美国食品药品监督管理局（FDA） 授予的针对治疗胃癌（包括胃食管交界处癌）的孤儿药资格认定。

I 期临床（NCT04900818）共纳入 50 名患者（其中 32 例为剂量递增阶段，18 例 为平行扩展阶段），其中剂量扩增阶段未对患者的 CLDN18.2 表达情况设限，而 平行扩增阶段则全是 Claudin 18.2 阳性患者（≥1%的肿瘤细胞中 IHC 染色≥ 1+），Givastomig 治疗胃食道癌(GEC)患者在所有剂量组中取得的 ORR 为 22.2% (4/18)。14%的患者出现 3 级 TRAE，没有观察到 4 级 TRAE。

FGFR 具备成为胃癌领域重磅靶点的潜力

FGFR2b 是潜在的胃癌治疗靶点。成纤维细胞生长因子受体 2b（Fibroblast growth factor receptor 2b，FGFR2b）属于受体酪氨酸激酶，是 FGFR2 的同源异构体。在正常组织细胞 中，FGFR 家族成员可参与如 MAPK，PI3K/AKT 等下游激酶的活性的调节，进而影响细胞增 殖、存活和血管生成等。现代医学研究证明 FGFR 相关信号的失调与乳腺癌、胃癌和肺癌 的发生有关，其中 FGFR2b 在大约 30%的 HER2 阴性胃癌中存在表达。

安进/再鼎医药 Bemarituzumab（贝马利珠单抗）用于胃癌一线治疗已启动全球 III 期， 数据读出值得期待。 Bemarituzumab 是一款 FIC 类的靶向 FGFR2b 单抗，该药由 Five Prime Therapeutics 公司（被安进收购）研发，再鼎医药拥有在大中华区（中国内地、香港、澳门和台湾 地区）独家开发和商业化 Bemarituzumab 的权利。此前该药已获得美国 FDA 和中国NNMPA 突破性治疗认定。

II 期临床 FIGHT 研究结果显示，与安慰剂+mFOLFOX6 相比，Bemarituzumab 联合 mFOLFOX6 可显著延长 FGFR2b 高表达（IHC 2+或 3+≥10%）的 HER2 阴性初治晚 期 G/GEJ 患者的 mPFS（14.0 vs 7.3，HR 0.43）和 mOS（24.7 VS 11.1,HR 0.52）， 亚组分析显示 Bemarituzumab 联合化疗对亚洲患者的疗效与全球患者的疗效基 本一致。安全性方面，治疗期间所有患者均出现过任意级别的不良事件，其中 75.3%的患者出现 3 级以上不良事件，最常见的 3 级以上不良事件是中性粒细胞 减少症（36.4%）、贫血（14.3%）。

目前该药正在开展两项全球性的 III 期临床研究，分别是 FORTITUDE-101 和 FORTITUDE-102，其中 101 的给药方案与 II 期研究保持一致，102 则采用 Bemarituzumab+mFOLFOX6+纳武利尤单抗,FORTITUDE-102 随访 13 个月的早期数 据显示未观察到新的安全信号，Bemarituzumab 与纳武利尤单抗没有药物相互作 用。

Infigratinib 单药治疗后线 FGFR2 基因扩增的胃癌患者疗效初获验证。FGFR2 基因扩增在 中国胃癌患者中的发生率为 4.6%，在欧洲患者中的发生率更高，可达 9%。 Infigratinib 是 BridgeBio 研发的 FGFR1-3 抑制剂，联拓生物拥有该药在中国大陆 地区的权益。

一项评估 infigratinib 治疗既往接受过至少三线治疗的 FGFR2 基因扩增的局部 晚期或转移性胃癌或胃食管结合部腺癌患者的 IIa 期试验的顶线数据结果显示, 其 ORR 为 23.8%（n=21）、mPFS 为 3.3 个月,mOS 为 8.0 个月。基于此， NMPA 授 予 infigratinib 用于胃癌治疗的突破性疗法认定。目前该药正在中国开展治疗 3L 胃癌患者的单臂注册临床（LB1001-203）。

FGFR 靶向药竞争格局相对温和。根据 insight 数据库，目前除 Infigratinib、 Bemarituzumab 外，其余处于后期临床阶段的 FGFR 抑制剂多属于多靶点、泛 FGFR 抑制剂， 例如盐酸安罗替尼等，从机理上来说，FGFR 选择性抑制剂在 FGFR 高表达/扩增患者中循 证医学更加明确，疗效上可能更具优势。此外，从现有的临床设计来看，与免疫检查点抑 制剂的联用可能是未来 FGFR 靶向药更常见的应用方式。

HER2 阳性胃癌：ADC 药物填补曲妥珠单抗治疗进展未满足需求

HER2 阳性患者占所有胃癌病例的 10-20%。HER2 全称人表皮生长因子受体-2（human epidermal growth factor receptor 2），属于酪氨酸激酶受体,HER2 的过度表达会导致 血管内皮生长因子（VEGF）的增加进而促进血管生成，并最终导致肿瘤的生长和转移。 ADC 药物为目前胃癌领域在研 HER2 靶向药的主要形式。据 insight 数据库，随着诺华和 GSK 研发的小分子 TKI 拉帕替尼治疗胃癌的 III 期临床失败，目前胃癌领域处于 III 期以 上的 6 款靶向药全部为生物药，其中有 3 款属于 ADC 药物。

曲妥珠单抗完成了HER2靶向药治疗HER2+胃癌的临床验证。曲妥珠单抗是罗氏旗下的HER2 单抗，ToGA 试验（III 期）显示与单纯化疗相比，曲妥珠单抗联合化疗可大幅延长 1L HER2 阳性晚期胃癌患者的 mPFS（6.7 vs 5.5）和 mOS（13.8 vs 11.1），由此拉开了 HER2 靶向 药治疗胃癌的序幕。

DS-8201 治疗重度经治 HER2+胃癌患者展现 BIC 潜力。DESTINY-Gastric01 研究共纳入 188 名经治 HER2+（IHC 2/3）日本、韩国的胃癌患者，其中 45%患者接受过 3 种及以上的系统 治疗，DS-8201 单药治疗的 ORR 达到 40.5%，与化疗相比，DS-8201 治疗在 mPFS（5.6 vs 3.5）和 mOS（12.5 vs 8.4）方面改善明显，肩对肩比较展现 BIC 潜力，基于此数据，该 药于 2021 年 1 月获 FDA 批准上市用于治疗 HER2 阳性晚期胃癌患者，中国桥接注册性试 验（DESTINY-Gastric06）证实该药对于中国胃癌患者同样具有不错的疗效，第一三共于 2023 年 11 月在中国递交关于该适应症的上市申请，并被 CDE 纳入优先审评。

重点公司分析

百济神州

百济神州布局全球市场，替雷利珠单抗治疗 1L 胃癌大有可为。百济神州拥有极强的研发 能力，在研管线中包含多款 BIC/FIC 类产品。并且公司坚持全球化布局，在中国、欧洲、 美国都拥有相应的销售团队，替雷利珠单抗是公司研发的 PD-1 单抗。2023 年 2 月，替雷 利珠单抗就已获批用于治疗 PD-L1 高表达的 1L 晚期胃癌患者，之后基于 RATIONALE-305 试验的阳性结果，2024 年 4 月 NMPA 又批准替雷利珠单抗联合化疗 1L 治疗无论 PD-L1 表 达状态的 G/GEJ 患者，并且公司已经于 2024 年 2 月向 FDA 递交相关适应症的 BLA 申请。

信达生物

信达生物是国内领先的生物制药企业。信达生物是国内领先的生物制药企业，已拥有 10 款商业化产品，2023 年营收达到 62 亿元。公司拥有出色的研发及销售推广能力，截至2023 年底有 3 个品种正处于 NDA 评审阶段，5 个创新药进入 III 期或关键性临床研究，另 外还有 18 个处于临床阶段的创新药分子，并且公司已与礼来、罗氏、赛诺菲、Adimab、 Incyte 和 MD Anderson 癌症中心等国际合作方达成 30 多项战略合作。 信达生物在胃癌领域布局广泛。其中信达生物自主研发的 PD-1 单抗信迪利单抗 1L 治疗晚 期胃癌于 2022 年 6 月获 NMPA 批准上市，成为首个获批该适应症的国产同类药物，并且在 该适应症获批首年即被纳入国家医保目录，该疗法被最新版 CSCO 胃癌诊疗指南列为 1L HER2 阴性患者的首选方案。除此以外，公司于 2022 年 3 月与礼来达成协议，获得雷莫西 尤单抗在中国的独家商业化权利，雷莫西尤单抗于 2022 年 3 月在中国获批用于治疗 2L 胃 癌患者，在最新版 CSCO 诊疗指南中被列为 2L 胃癌的首选方案。除此以外，信达生物还拥 有一款处于 III 期临床的 Claudin 18.2 ADC IBI343，该药用于至少接受过二种系统性治 疗的 Claudin（CLDN）18.2 表达阳性的晚期胃/胃食管交界处腺癌获 CDE 突破性疗法认定， 公司还有多款处于早期临床阶段的靶向 Claudin 18.2 的抗体或 CAR-T 类药物。

康方生物

康方生物商业化产品逐步进入快速放量期，卡度尼利单抗获批在即。康方生物聚焦肿瘤、 自免、代谢三大领域，针对抗体药物进行深入布局，拥有专属的双抗 Tetrabody 核心技术 平台，公司目前拥有 4 款已上市的创新药，以及 16 款处于临床阶段的创新药，后续增长 动力充足。卡度尼利单抗是公司现阶段的核心资产，这是一款基于 Tetrabody 平台设计的 全球首款 PD-1/CTLA-4 双抗，最早于 2022 年 6 月获批用于治疗宫颈癌，2023 年销售额达 13.58 亿元，2024 年 AACR 上康方生物公布卡度尼利单抗联合化疗一线治疗 G/GEJ 腺癌的 注册性Ⅲ期临床研结果，数据证明无论何种 PD-1/PD-L1 表达状态的患者均可从卡度尼利 联合化疗中获益，相关适应症的 NDA 申请已于 2024 年 1 月获 NMPA 受理。除卡度尼利单抗 以外，公司还在胃癌领域布局有多款不同靶点的药物，包括 PD-1/VEGF 双抗、CD47 单抗 以及 VEGFR-2 单抗。

和黄医药

和黄医药是一家立足中国、面向全球处于商业化阶段的创新型生物医药公司，呋喹替尼联 合紫杉醇治疗 2L 胃癌是否能顺利在国内获批是下半年重要看点之一。和黄医药具备出色 的自主研发能力，与跨国 MNC 阿斯利康、武田达成 license-out 协议也证明了海外市场对 公司研发能力的认可。公司旗下的高选择性 VEGFR 抑制剂呋喹替尼治疗 3L 结直肠癌于 2023 年 11 月获 FDA 批准上市，成为了公司出海的第一个里程碑事件。该药物最早于 2018 年 9 月在国内获批用于治疗结直肠癌，2023 年 4 月，该药向国家药监局递交的关于 2L 胃 癌的新适应症补充申请获得受理，综合该药的临床数据以及现有 2L 胃癌疗法的临床数据， 我们预计其最终获批的概率较大。

再鼎医药

再鼎医药前期 BD、研发投入即将迎来收获期，Bemarituzumab 是公司的核心品种之一。再 鼎医药已分别在纳斯达克、港交所上市，公司长期坚持自研+license in 双轮驱动的战略， 目前在国内共有 5 款创新药在国内获批，还有 7 款产品处于临床后期，未来几年催化事件 密集。公司自 Five Prime Therapeutics（被安进收购）处获得 FGFR2b 单抗 Five Prime Therapeutics 公司（被安进收购）的大中华区独家权益，据统计，大约 30%的 HER2 阴性 胃癌患者存在 FGFR2b 过表达，在此前开展的 II 期临床中，Bemarituzumab 联合化疗治疗 1L 晚期胃癌或胃食管交界部癌患者对比单纯化疗在 mPFS 和 mOS 上都取得具有统计学意义 的改善，目前该药正在开展联合化疗或同时联合化疗+纳武利尤单抗 1L 治疗胃癌患者的两 项全球 III 期临床，同靶点药物中进度领先，再鼎医药预计该药在国内的销售峰值可达 10 亿美元。

奥赛康

奥赛康 Claudin 18.2 单抗已启动 III 期临床。奥赛康是一家由仿制药向创新药转型的企 业，业务包括业务涵盖原料药及制剂的研发、生产、销售，2023 年公司营业收入达到 14 亿元。ASKB589 是奥赛康自主研发的 Claudin18.2 单抗，目前其治疗胃癌已进入三期临床， 前期临床数据显示 ASKB589 治疗 Claudin18.2 中高表达的胃癌患者的 ORR 接近 80%，肩对 肩比较优于佐妥昔单抗，后续数据读出值得期待。

康诺亚

肿瘤+自免双驱动，康诺亚管线即将进入收获期。康诺亚成立于 2016 年，专注于肿瘤和自 免领域的创新药研发，核心产品为自免领域的 IL4Rα 单抗已递交 NDA 申请，有望于 2024 年在国内获批，其同类产品度普利尤单抗 2023 年销售额达到 107.15 亿欧元。肿瘤领域， 公司拥有单抗、双抗、ADC等多种技术平台，其中进度最快的是Claudin 18.2 ADC（CMG901）, 其治疗二线及以上胃癌的全球 III 期注册临床已于 2024 年 4 月完成首例给药。 CMG901 授权阿斯利康，交易总金额超 11 亿美元。2023 年 2 月，阿斯利康与康诺亚（70% 的所有权）和乐普生物（30%的所有权）成立的合资企业 KYM Biosciences Inc.（KYM）达 成合作协议，获得 CMG901 的全球独家授权协议，为此阿斯利康将向 KYM Biosciences 支 付 6300 万美元的预付款和超过 11 亿美元的潜在额外研发和销售相关的里程碑付款， 以及高达低双位数的分层特许权使用费。

科济药业

科济药业 CT041 引领 CAR-T 在实体瘤领域的研发。科济药业是国内领先的 CAR-T 企业，其 自主研发的 BCMA CAR-T 赛恺泽®已于 2024 年 2 月获批上市，完成了对公司常规 CAR-T 技术平台的可行性验证。此外公司旗下的 CT041 治疗 Claudin18.2 阳性 3L+胃癌患者已分 别在中国和美国启动确证性 II 期临床，并且已分别于 2020 和 2021 年被 FDA 和 EMA 授予 孤儿药认定用于治疗晚期胃癌，该药有望成为全球首款获批的 Claudin18.2 CAR-T，I 期 结果显示 CT041 治疗晚期末线胃癌患者的 mPFS 可达 8.4 个月，并且没有出现噬血细胞性 淋巴组织细胞增多症（HLH）、剂量限制性毒性（DLT）或治疗相关死亡。考虑到其出色的 疗效和领先的研发进度，预计其达成海外授权的可能性较高。

创胜集团

创胜集团 Claudin 18.2 进度靠前且展现出 BIC 潜力。公司自主研发的 Osemitamab (TST001)正开展用于 1L 治疗 HER2 阴性、Claudin 18.2 阳性胃癌患者的 III 期临床，有 望成为国内第二款该适应症的 Claudin 18.2 靶向药，同时从已有的临床数据来看，TST001 在 Claudin18.2 中、低表达患者中依然有效，这意味着大约 55%的胃癌患者可从 TST001 治 疗中获益，同时 TST001 与佐妥昔单抗肩对肩比较疗效占优，具有更广阔的商业潜力。

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