2024年生物制药行业专题报告：肿瘤创新药大梳理之肺癌篇

非小细胞肺癌患者数量庞大，TKI 为驱动阳性 NSCLC 患者的核心治疗药物

肺癌患者数量及病理形态学分型

肺癌是 2022 年全球患病人数最多的癌症类型。根据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC） 发布的数据，2022 年的新增肺癌患者接近 250 万，受到吸烟、空气污染等因素的影响，预 计未来全球肺癌患者数量仍将保持上升的趋势。

临床上依据病理形态学的特征进行分类，大体上将肺癌划分为非小细胞肺癌（Non-Small Cell Lung Cancer, NSCLC）和小细胞肺癌（Small Cell Lung Cancer, SCLC）两类。小 细胞肺癌细胞的典型特征包括体积小、高度未分化、纺锤形，每年新增肺癌患者中约 15% 为小细胞肺癌。鳞状梭形细胞、巨大未分化细胞、球状细胞则分别是肺腺癌、肺鳞癌和大 细胞癌的形态学特征，这几类患者的临床治疗方案基本一致，因此被统一划分为非小细胞 肺癌。

非小细胞肺癌以靶向药序贯治疗为主

根据国家癌症中心发布的《Cancer incidence and mortality in China, 2022》，中国每 年新增肺癌患者数量约 106 万，据《Cancer statistics, 2024》美国每年新增约 23 万肺癌患者，其中 85%为 NSCLC 患者。 根据文献报道数据，亚洲与西方非小细胞肺癌患者基因突变比例存在较大差异，其中 EGFR 是全球范围内最常见的突变基因，亚洲与西方新发肺癌患者 EGFR 突变比例分别为 51%和 19%，近年来较为受关注的 KRAS G12C 则在欧美人群中更为常见（3% vs 15%），其余突变 类型包括 ROSI、ALK 重排、BRAF V600E、MET 等在东西方患者中的发生率差异较小。

国内外指南均推荐 NSCLC 患者进行突变基因筛查，并根据具体基因突变情况选择对应的靶 向药。而对于驱动基因阴性的患者则一般推荐使用 PD-1/PD-L1 联合化疗进行治疗。

小细胞肺癌驱动基因有限，免疫抑制剂占据核心地位

SCLC 独特的生物学特性使大多数患者就诊时已出现远处转移，诊断时广泛期占 75%。并且 SCLC 患者预后极差，五年生存率仅 7%，其中广泛期 SCLC 的五年生存率仅 3%。 SCLC 患者较少出现敏感基因突变，靶向药研发困难，因此长期以来晚期 SCLC 患者的治疗 方案以 PD-1/PD-L1 抑制剂联合含铂化疗为首选方案。临床实验显示 PD-1/PD-L1 抑制剂联 合化疗 1L 治疗广泛期 SCLC 的 mPFS 在 6 个月左右，且多数患者在复发之后可选疗法极其 有限。

非小细胞肺癌：精准治疗是关键，围手术期治疗重要性逐步凸显

EGFR 突变：目前第三代 EGFR TKI 占据核心地位，埃万妥单抗（强生）联合兰泽替尼（强 生）未来可能改写一线治疗方案

EGFR 是 ERBB 家族受体酪氨酸激酶之一，其他家族成员包括 ERBB 2（HER 2）、ERBB 3（HER 3）和 ERBB 4（HER 4）。EGFR 全称为 epidermal growth factor receptor，特异性配体 包括表皮生长因子、转化生长因子α等，EGFR 与配体结合后可形成同源二聚体并进一步 激活多个下游信号通路，如 MAPK、PI3K-AKT 和 STAT 3/5，从而对细胞的增殖和凋亡进行 调控。 在亚洲非小细胞肺癌（NSCLC）人群中，EGFR 突变的患病率较高，大约为 51.4%；相 比之下，西方的 NSCLC 人群 EGFR 突变比例较低，约 19.2%。 此前已有约 16000 种 EGFR 突变被报道。其中，最常见的四种突变类型是 19 号外显 子缺失/L858R/20 号插入突变/G719X ，占到了所有 EGFR 突变类型的 93.5%。

EGFR TKI 已历经三次迭代，三代 TKI 竞争优势明显，根据 insight 数据库，截至目前， 全球范围内已有 7 款第三代 EGFR TKI 获批（不包含舒沃替尼）。与前两代相比，第三代 EGFR TKI 通过合理结构优化克服一二代 TKI 容易因 EGFR T790M 突变耐药的缺陷，并且对 血脑屏障的穿透能力更强，更适用于伴随中枢神经系统转移的患者的治疗，在竞争中优势 明显： 一代 EGFR-TKI 以喹唑啉作为母环，主要靠氢键作用力与 EGFR 可逆结合，EGFR T790M 突变时，空间位阻改变、EGFR 与 ATP 亲和力增加将导致一代 EGFR-TKI 耐药； 二代 EGFR-TKI 沿用喹唑啉作为母环，同时改进为不可逆共价结合，但在实际应用过 程中剂量限制性毒性（dose-limiting toxicity, DLT）导致二代 EGFR-TKI 无法增加 药物剂量至有效抑制 EGFR T790M 突变，进而限制了其应用潜力。 三代 EGFR TKI 选择嘧啶作为母环，奥希替尼做为首个获批的三代 EGFR-TKI，既可以 通过嘧啶母环与 EGFR ATP 结合口袋铰链区 Met793 形成氢键，又可以通过丙烯酰胺 与 EGFR Cys797 形成共价键，数据显示奥希替尼对 EGFR T790M 突变患者仍然有效。

EGFR 突变 NSCLC 初诊时约 25%的患者合并 CNS 转移，诊断 3 年后晚期 NSCLC 发生 CNS 转移的比例超过 45%。相比一代 EGFR-TKI，三代 EGFR-TKI 穿透血脑屏障的能力更强， 药物入脑浓度更高。动物实验显示，奥希替尼、吉非替尼和阿法替尼的药峰浓度 （maximum concentration, Cmax）脑组织/血浆比（brain/plasma Cmax ratio）分 别为 3.41、0.21 和 < 0.36，这说明三代 EGFR TKI 在脑组织中的分布更好。

奥希替尼为三代 EGFR TKI 的主力药物。据药融云数据，从国内样本医院销售额来看，2024 年上半年三代 EGFR TKI 占据所有 EGFR TKI 份额的 82%，奥希替尼为目前销售额最高的三 代 EGFR TKI，其收入占三代 EGFR TKI 收入的 58%。 此外，据阿斯利康半年报数据，阿斯利康的奥希替尼 2024 年上半年全球销售额达到 32 亿 美元，同比增长达到 13%。

埃万妥单抗联合 TKI 头对头击败奥希替尼，1L 诊疗方案有望被改写。2024 WCLC 上强生披 露了 EGFR-MET 双特异性抗体埃万妥单抗联合三代 EGFR TKI 兰泽替尼头对头奥希替尼的 III 期临床最新随访数据，初步的分析显示该联用方案可改善患者的总生存期，FDA 于 2024 年 8 月批准该疗法，1L 非小细胞肺癌的标准护理方案有望改写： 在入组的 IV 期患者数量占比比较接近的情况下，益方生物、贝达药业联合开发的贝 福替尼在 III 期临床中取得的 mPFS 达到 22.1，优于奥希替尼的 18.9，同时从绝对值来看是目前 mPFS 最长的 TKI。 在对照组均为第一代 EGFR TKI 抑制剂且入组 IV 期患者均超过 90%的情况下，艾力斯 的伏美替尼取得的 ORR 达到 85.4%，CNS 缓解率达到 91.3%，全人群 mPFS 风险获益比 为 0.44，均优于奥希替尼。 全球多中心 III 期 FLAURA2 研究显示，与奥希替尼单药治疗相比，奥希替尼联合化疗 将疾病进展或死亡风险降低了 38%，中位 PFS 延长了 8.8 个月，但联合化疗导致 3 级 以上血液学相关不良事件发生率增加，主要包括白血球减少（20%vs6%），血小板减少 （16%vs0.7%），中性粒细胞减少（36%vs3%）。目前该方案已经获批，但安全性一定程 度上限制了其应用潜力。 全球多中心 III 期 MARIPOSA 研究显示，中位随访时间为 22.0 个月时，埃万妥单抗 联合兰泽替尼可显著延长患者的 PFS（23.7vs16.6 个月，HR=0.70），且无论是否伴脑 转移均可获益，尽管实验组 OS 尚未成熟，但对比奥希替尼已显示出获益的趋势(NR vs 37.3 月，HR=0.77，P=0.019)，安全性方面，联合治疗组主要表现为 EGFR 相关毒 性，其中 3 级以上皮疹发生率达 26%。2024 年 08 月 20 日，该方案获 FDA 批准，其在 中国和欧洲递交的上市申请也在审评中。

强生推出埃万妥单抗皮下注射剂型，III 期研究数据积极，进一步提升患者依从性。 PALOMA-3 是一项评估埃万妥单抗皮下注射剂型联合兰泽替尼对比埃万妥单抗静脉注射剂 型联合兰泽替尼在奥希替尼和含铂化疗治疗后的 NSCLC 患者的疗效，数据显示皮下注射剂 型组在 mDOR（11.2vs8.3），mPFS（6.1vs4.3），mOS（HR=0.62）等终点中均占据优势，并 且皮下注射剂型组注射相关不良反应发生率更低（13%vs66%）。目前该剂型已在美国递交 治疗 NSCLC 患者的 BLA 申请。 浙江同源康三代氘代 EGFR TKI TY-9591 正开展头对头奥希替尼一线治疗 EGFRm+ NSCLC 患 者的Ⅲ期临床研究，为全球首款开展头对头奥希替尼大型临床研究的 TKI。I 期显示 12 例 接受 160mg TY-9591 治疗的 EGFR 敏感突变的患者的 ORR 为 91.7%，mPFS 为 21.5 个月。安 全性方面，43.8%的患者发生 3 级以上不良事件。 迪哲医药舒沃替尼治疗 EGFR 20 号外显子插入突变（Exon20ins）患者展现 BIC 潜力。EGFR Exon20ins 突变在非小细胞肺癌患者中的发生率约 3%，由于其空间结构特殊，多数 EGFR TKI 对其疗效有限。 埃万妥单抗是强生研发的 EGFR/MET 双抗，III 期研究显示埃万妥单抗联合培美曲塞 和卡铂 1L 治疗 Exon20ins 突变患者的 ORR 为 67%，mPFS 达到 11.4 个月，该适应症 于 2024 年 3 月获 FDA 批准上市，一定程度上填补了该领域的临床治疗空白。

舒沃替尼是迪哲医药开发的小分子 TKI，此前于 2023 年 8 月获批 2L 治疗 EGFR Exon20ins 突变的 NSCLC 患者，同时其针对 1L 患者的国际多中心临床（WU-KONG1） 正在进行中，2023 ESMO 公布的汇总分析显示 II 期推荐剂量（RP2D）组中位无进展 生存期（mPFS）达到 12.4 个月，展现 BIC 潜力。

EGFR TKI 耐药后治疗：TROP2、HER3 ADC 和 PD-1/PD-L1 致力于实现耐药人群全覆盖，MET 等靶向药针对特定人群循证医学证据更加明确

尽管 EGFR TKI 已大幅改善 NSCLC 患者的预后，但随着时间的推移，耐药难以避免。我国 诊疗指南推荐“有条件的患者在疾病进展时应再次进行肿瘤组织活检，并进行病理和相关 的基因检测以明确耐药的性质”。 三代 EGFR TKI 为一二代 EGFR TKI 耐药患者的首选治疗方案: 截至目前，已有 6 款三代 EGFR TKI 获批用于治疗经前两代 EGFR TKI 治疗后进展的 患者，非头对头比较来看，圣和药业的瑞厄替尼在关键临床中取得的 mPFS 达到 12.6 个月，mOS 未达到（预计大于 26 个月），两项主要评价指标上均领先于其余 EGFR TKI， 展现出 BIC 潜力，该适应症于 2024 年 6 月在中国获批。

三代 EGFR TKI 耐药机制多样，大约 15%的患者使用奥希替尼后会引发 MET 这一旁路信号 通路的激活从而引起 MET 继发性扩增或过表达，并导致奥希替尼的耐药。除此以外，导致 奥希替尼耐药的常见原因还包括：（1）EGFR 激酶结构域改变，约占 10-25%；（2）KRAS 突 变，2-8%；（3）PIK3CA 突变，4-11%；（4）组织学转化，20-30%。

EGFR TKI 耐药是 ADC 药物的核心竞争点： 其中 MET、HER2 ADC 在临床研究中对 EGFR TKI 耐药患者是否存在 MET 或 HER2 的异 常做了明确的规定，在相应患者中的循证医学证据更加充分，MET ADC 的主要竞争对手是 MET 抑制剂（例如和黄医药赛沃替尼）。 TROP2、HER3 ADC 则致力于做到 EGFR TKI 耐药患者全覆盖，国产药物建议关注科伦 博泰的 SKB264，以及百利天恒的 BL-B01D1，核心竞争对手为 PD-1/PD-L1 联合化疗 （例如信达生物的信迪利单抗、康方生物的卡度尼利单抗），以及强生的埃万妥单抗 （EGFR/MET）。

针对 EGFR TKI 耐药国产 ADC 建议关注科伦博泰 TROP2 ADC（SKB264）和百利天恒 EGFR/HER3 ADC: SKB264（科伦博泰）国内销售由公司自行负责，公司享有销售全部收益，全球（除大 中华区）销售由默沙东负责，公司享有净销售额分成。国内 EGFR TKI 耐药目前处于 关键注册临床阶段，预计于 2024 年递交 NDA，其早期数据显示 mPFS 达到 11 个月， 与其他在研疗法肩对肩比较疗效突出，该适应症也因此被 CDE 授予突破性疗法认证， 预计 2025 年下半年获批上市。 BL-B01D1（百利天恒）国内销售由公司自行负责，公司享有销售全部收益，全球（除 大中华区）销售由 BMS 负责。目前处于关键注册临床阶段，独特的机制设计使得其临 床实验 ORR 数据对比其余 HER3 ADC 展现出优势。 PD-1/PD-L1 同样致力于 EGFR TKI 耐药全人群覆盖，康方生物的依沃西单抗 III 期纳入的 三代 TKI 经治患者占比高，疗效明确，目前已在国内获批。此外，和黄医药的 MET 抑制剂 赛沃替尼联合奥希替尼治疗 MET 异常患者的循证医学证据更加充分，目前已在开展全球 II 期注册临床： MET 抑制剂主要针对携带 MET 扩增的 EGFR TKI 治疗进展的患者，进展较快的是和黄 医药的赛沃替尼，正开展联合奥希替尼（阿斯利康）的全球单臂 II 期注册临床，预 计 24 年底递交上市申请，此前和黄医药已与阿斯利康达成协议，阿斯利康将主导赛 沃替尼在海外的研发和全球的商业推广。早期数据显示该方案治疗三代 TKI 耐药患 者的 mPFS 达到 7.1 个月，展现出良好的应用潜力。 PD-1/PD-L1 抑制剂以及强生的埃万妥单抗从入组条件来看除 EGFR 突变外，并不对其 余抗原的表达、基因扩增情况做限定，致力于覆盖更广泛的人群。其中进度较快的包 括康方生物自主研发的全球首创的 PD-1/VEGF 双抗依沃西单抗，该药于 2024 年 5 月 在国内获批联合化疗治疗经 EGFR TKI（包括一二代）治疗后进展的 nsq-NSCLC 患者，III 期数据显示与单纯化疗相比该药可显著改善患者的 mPFS（7.1 vs 4.8，HR 0.46）, 与其他已获批的竞品相比入组的患者基线更加接近真实世界情况。

Trop 2 ADC 治疗后线 NSCLC 即将获批。目前尚无 TROP2 靶向的 ADC 获批用于治疗肺癌， 第一三共与阿斯利康共同开发的 Dato-Dxd 是首个在非鳞状肿瘤患者中观察到 PFS 统计学 意义改善的抗体偶联药物，已向 FDA 递交上市申请。国内企业中科伦博泰的 SKB264 也正 在国内开展 III 期临床，且早期数据显示出 BIC 潜力，2024 年 8 月 20 日，SKB264 针对经 EGFR-TKI 和含铂化疗治疗失败的 EGFR 突变 NSCLC 适应症的上市申请获国家药监局受理， 此前该适应症已纳入优先评审。

Trop-2 在大约 64%的腺癌中高表达。人滋养层细胞表面糖蛋白抗原 Trop-2 是一种位于细 胞膜表面的跨膜蛋白，可参与β-catenin 信号通路、ERK-MAPK 级联信号通路的调节以促 进细胞增殖、血管生成和肿瘤的转移，正常情况下在肺、胰腺、结肠直肠和皮肤细胞中均 有表达。近年来在多种实体癌患者中观察到 Trop-2 过表达，因此 TROP-2 也被认为是一个 潜在的泛肿瘤靶点。从在研疗法来看，针对 Trop-2 的小分子抑制剂及抗体药物进展较慢， ADC 药物疗效已获验证，Trodelvy 成为首款获批的靶向 Trop-2 的 ADC。

Dato-Dxd 进度领先，上市申请获 FDA 受理。Dato-Dxd 由第一三共/阿斯利康共同研发， 沿用 DS-8201 的 Dxd 技术平台，但药物抗体比 DAR 值调整为 4。2024 年 2 月 19 日，两家 公司联合宣布，Dato-DXd 向 FDA 递交的 BLA 申请获得受理，用于治疗既往至少接受过一 次系统治疗的局部晚期或转移性非鳞状 NSCLC 成年患者。PDUFA 日期为 2024 年 12 月 20 日。若获批，将成为肺癌领域全球首款获批的 TROP-2 ADC。 Dato-Dxd 主要竞争对手是科伦博泰 SKB264，Dato-Dxd 疗效肩对肩比较处于劣势。从研发 进度来看，在 NSCLC 领域进度最快的三款 ADC 依次是 Dato-Dxd，科伦博泰 SKB264 以及吉 利德 Trodelvy。从现有临床数据肩对肩比较来看，Dato-Dxd 优于 Trodelvy，但逊色于 SKB264。

疗效：SKB264 肩对肩比较占优。根据治疗既往经治 NSCLC 患者的 III 期临床 TROPIONLung01 的数据，入组患者中 43.1%接受过二线以上治疗，Dato-Dxd 治疗组 ORR 为 26.4%，PFS 为 4.4 月，DoR 为 7.1 月，亚组分析显示非鳞癌患者获益更佳，ORR 为 31.2%，mPFS 为 5.6 个月，对于有可靶向基因组改变的患者，PFS 可达 6.8 个月。与 之对比，SKB264 在 II 期临床实验中观察到的 ORR 为 43.6%(17/39)，mDoR 为 9.3 个月，且针对 EGFR 突变患者 ORR 可达 60%。此外，2024 年 1 月 22 日吉利德宣布正开 展的 Trodelvy 头对头多西他赛治疗经治 NSCLC 患者的 III 期研究未达到 OS 主要终 点。

安全性：整体来看 Dato-Dxd 占优。Dato-Dxd 及 SKB264 均出现了 Trop-2 ADC 常见的 on-target 毒性口腔炎症。值得注意的是，Dato-Dxd 治疗组仅有 7.7%的患者出现 3 级以上不良事件，低于 SKB264 的 67.4%。 Trodelvy 此前获批 TNBC 适应症时就曾被 FDA 给与引起中性粒细胞减少和腹泻的黑框警告。

HER3 ADC 有望成为 EGFR TKI 耐药患者新选择。第一三共的 HER3 Dxd 向 FDA 递交的上市 申请已收到完整回复，FDA 因第三方工厂的检查结果决定暂缓批准该药的上市申请，但并 未对该药的疗效或安全性提出质疑，目前 HER3 Dxd 在中国也已进入 III 期临床。此外， 百利天恒研发的 HER3/EGFR 双抗 ADC BL-B01D1 早期数据显示出 BIC 潜力，与 BMS 达成总 价 84 亿美元的交易也从侧面说明了该靶点所蕴藏的巨大价值。

HER3 在多数 NSCLC 患者中表达且与 EGFR TKI 耐药相关。人源表皮生长因子受体（HER 或 ERBB）家族总共包括 EGFR（HER1）、HER2、HER3 和 HER4 四个成员，其中 HER2 较为特殊， 必须与其它 HER 家族蛋白形成异源二聚体、或者在过表达条件下自组装成配体非依赖型的 同源二聚体才能发挥功能，在 HER2 参与形成的异二聚体中，以 EGFR/HER2 和 HER2/HER3与肿瘤发生最为相关。HER3 也被证明在 83%的 NSCLC 患者中有表达。此外，HER3 被认为 可以通过 HER3/PI3K/AKT 信号通路诱发 EGFR TKI 耐药。

HER3 DXd 研发进度领先，早期数据显示有望突破 EGFR TKI 耐药。HER3 DXd 是第一三共与 默沙东合作的一款靶向 HER3 的 ADC，沿用 DS-8201 的技术平台，DAR 值为 8 左右，已在美 国递交上市申请，FDA 因第三方工厂的检查结果决定暂缓批准该药的上市申请，但并未对 该药的疗效或安全性提出质疑。此次上市申请基于一项的针对 EGFR 突变的经 EGFR TKI 和 含铂化疗治疗进展的 NSCLC 的单臂 II 期临床研究中（HETHENA-Lung01），经 BICR 确认的 ORR 为 29.8%（n = 225），中位 DOR 为 6.4 个月，中位 PFS 为 5.5 个月，中位 OS 为 11.9 个月，在既往接受过三代 EGFR TKI 奥希替尼的亚组中确认的 ORR 为 29.2%，中位 PFS 为 5.5 个月，与整体疗效相似。此外，对 30 例基线时存在脑转移且未经放疗的患者，经 CNS 确认的 ORR 为 33.3%。 国产 HER3 ADC 紧随其后，BL-B01D1 展现 BIC 潜力：

SHR-A2009 是恒瑞医药研发的一款 HER3 ADC，采用四肽可切割连接子和拓扑异构酶 I 抑制剂 9106-IM-2，平均 DAR 值为 4，正处于 II 期临床。在此前公布的一项针对复发 /难治性晚期实体瘤患者的 I 期实验中，NSCLC 亚组患者 ORR 为 30.0%，中位 DOR 为 7.0 个月。

BL-B01D1 是百利天恒开发的一款 EGFR /HER3 双抗 ADC，采用可切割连接子和拓扑异 构酶 I 抑制剂，NSCLC 适应症处于 II 期。2023 年 ESMO 大会上百利天恒公布 BL-B01D1 治疗经标准疗法治疗失败的 NSCLC 患者的 I 期临床（BL-B01D1-101），结果显示，在 EGFR 突变人群（n=38）中，ORR 达到 63.2%；在 EGFR 野生型人群（n=50）中，ORR 为 44.0%。

EGFR 20 号外显子插入突变的 2L 治疗竞争格局温和，舒沃替尼国内进度领先，主要竞争 对手是埃万妥单抗（强生，EGFR/MET 双抗）。舒沃替尼是迪哲医药开发的 EGFR TKI，对比 埃万妥单抗在海外获批的关键临床数据，舒沃替尼治疗 ORR 更高，未来是否能进一步转换 为 mPFS 和 mOS 的获益需进一步跟踪。此外，从安全性来看，67%接受埃万妥单抗的患者出 现注射相关不良反应，舒沃替尼可口服，在患者依从性方面占据优势。

ALK 抑制剂：三代在脑转移患者中更具优势，建议关注伊鲁阿克（齐鲁制药）

间变性淋巴瘤激酶（Anaplastic lymphoma kinase, ALK）是一种受体酪氨酸激酶,参与调 控 MAPK/ERK 通路、PI3K-AKT 通路、JAK-STAT 通路进而影响细胞的生存、增殖。肺癌患者 中 ALK 变异主要为 ALK 基因与其他基因发生断裂重排，最常见的是形成棘皮动物微管结合样蛋白 4(EML4)-ALK 融合基因，研究证明大约 3%～7%的 NSCLC 患者 ALK 重排为阳性。发 生重排会使 ALK 会被异常激活，进而引起细胞不受控制的增殖。

ALK 抑制剂历经三次迭代。辉瑞的洛拉替尼（lorlatinib）是全球首个获批的第三代 ALK 抑制剂。据统计，约 20-40% ALK 阳性患者治疗前存在脑转移，与前两代相比，洛拉替尼 具备更强的血脑屏障穿透能力，对颅内肿瘤也有较好的控制效果，因此在基线伴随脑转移 的患者中更具优势。此外，研究表明洛拉替尼对一代、二代 ALK 抑制剂耐药的患者仍然有 效，为进一步延长患者的 mPFS，目前临床应用中上也常使用二代 TKI 耐药后再序贯三代 TKI 的“2+3 模式”。

伊鲁阿克在 1L 患者中疗效突出。针对 ALK 重排患者的 1L 治疗，过去常用克唑替尼，随着 靶向药不断迭代，目前 NCCN 和 CSCO 临床诊疗指南推荐的首选方案包括：阿来替尼（罗 氏）、布加替尼（武田）、洛拉替尼（辉瑞、基石药业），从疗效对比来看，几款药物的 mPFS 均在 24-25 个月，齐鲁制药的伊鲁阿克于 2023 年 6 月在国内获批，其在关键临床中取得 的 mPFS 数据为 27.7 个月，优于 NCCN 指南中的首选方案，并且接受该药治疗的患者的 CNS 缓解率可达 91%，展现出优异的临床疗效。

伊鲁阿克对克唑替尼经治的 ALK 重排阳性患者仍然有效。针对 ALK 重排患者的 2L 治疗， 目前 CSCO 临床诊疗指南推荐的首选方案包括：阿来替尼（罗氏）、布加替尼（武田）、塞 瑞替尼（诺华），国产药物伊鲁阿克在关键临床中取得的 mPFS 约 20 个月，与现有的标准 疗法相比提升接近 10 个月，优势明显。

ROS1 抑制剂建议关注瑞普替尼（再鼎医药）

ROS1 基因位于 6 号染色体上，全名 c-ros 肉瘤致癌因子-受体酪氨酸激酶，参与磷酸肌醇 -3 激酶/AKT/mTOR、JAK/STAT 和 MAPK/ERK 通路、SHP1/2 含量的调控，进而影响细胞的存 活和增殖。大约 1.0%～3.4%的 NSCLC 患者为 ROS1 重排阳性，且该类突变最常见于为腺癌 患者。截至目前已有 27 个伴侣基因被证明可与 ROS1 发生融合，多数位于与 ROS1 原基因不同的染色体上，其中 CD74－ROS1 和 SLC34A2－ROS1 在 NSCLC 患者中最常见。

ROS1 与 ALK 同属胰岛素样受体酪氨酸激酶超家族成员，二者氨基酸序列上具有近 49%的相 似性，在激酶催化区的 ATP 结合位点同源性高达 77%，且在临床特征上也非常相似。因此 在 CSCO 和 NCCN 诊疗指南中，ROS1 重排阳性与 ALK 重排阳性患者的诊疗方案存在重叠， 从实际的临床数据来看，其疗效与对靶点的选择性存在联系。 获得性耐药突变是限制 ROS1 TKI 应用潜力的因素之一，瑞普替尼通过合理的结构优化使 其不受耐药突变空间结构冲突的影响。

2023 年，罗氏旗下的阿来替尼上市初期与竞品对比在 mPFS 方面占优，因此放量迅速，2023 年该药全球销售额达到 17 亿美元，此外，辉瑞的三代 ALK 抑制剂洛拉替尼近年来也呈现 出不错的增长态势，2023 年收入达到 5 亿美元。

KRAS：信达生物氟泽雷塞国内进度领先

KRAS（Kirsten 大鼠肉瘤病毒癌基因同源物）是肿瘤中最常见的突变基因之一，大约 17% 的实体瘤患者会发生 KRAS 突变。正常情况下，KRAS 与 GTP 结合后会被激活，进而通过 MAPK 信号通路、PI3K 信号通路促进细胞的增殖，在肿瘤患者中 KRAS 往往出现异常激活， 进而导致细胞不受控制的增殖，因此 KRAS 靶向药一直是肿瘤创新药研发的热门方向，但由于：1.KRAS 蛋白表面光滑；2.KRAS 与 GTP 的亲和力强；3.KRAS 定位在细胞质，抗体难 以靶向；导致相关药物的开发较为困难。

G12C 突变为靶向药研发提供新思路。G12C 是 KRAS 常见的突变类型，2013 年 Ostrem 等人 报道突变体半胱氨酸侧链上的巯基可以做为与小分子共价结合的位点，至此拉开了 KRAS 靶向药开发的序幕，非小细胞肺癌成为 KRAS 靶向药率先突破的适应症。据文献数据，KRAS G12C 的发病率在东西方患者中差异较大，具体来看，在亚洲 NSCLC 人群中，KRAS G12C 的 患病率较低，为 2.8%；而西方的 NSCLC 人群 KRAS 突变比例较高，为 15%。 截至目前，全球范围内共三款 KRAS G12C 抑制剂获批，分别是 Mirati（被 BMS 收购）研 发的阿达格拉西（Adagrasib）、安进研发的索托拉西布（Sotorasib）以及信达/劲方医药 合作的氟泽雷塞，此外，国内企业包括加科思、益方生物旗下的 KRAS G12C 抑制剂也都已 经递交上市申请。

KRAS 抑制剂率先在经治患者中实现突破，信达生物氟泽雷塞成为国内首个获批的 KRAS G12C 抑制剂，且针对经治患者疗效数据肩对肩比较展现 BIC 潜力： 索托拉西布针对经治 NSCLC 患者的 III 期确认性临床（CodeBreaK 200）中数据显示， 尽管与多西他赛单药对比，索托拉西布在 ORR、mPFS 上占据优势，但在该药没能延长 患者的 mOS（10.6 vs 13.3，HR 1.01），2023 年 10 月 5 日，FDA ODAC（肿瘤药物咨 询委员会）以2 票赞同，10票反对的结果，认为安进 KRAS 抑制剂 Lumakras（sotorasib） 的 III 期 CodeBreaK 200 研究的无进展生存期（PFS）结果无法被可靠地解释。 阿达格拉西治疗经治患者的 III 期确认性临床中取得的 ORR 为 31.9%，低于其 II 期 注册临床的 43%，mPFS 数据为 5.49，mOS 数据尚未成熟。 信达与劲方合作的氟泽雷塞是国内首个获批的 KRAS G12C 抑制剂，在治疗经治患者的 II 期单臂注册临床中取得的 mPFS 为 9.7 个月，展现出 BIC 潜力。 还有两款国产 KRAS G12C 抑制剂已在国内递交上市申请，分别是加科思的戈来雷塞、 益方生物的格舒瑞昔，II 期单臂注册临床数据显示其治疗经治患者的 mPFS 分别可达 7.6、8.3 个月。

KRAS G12C 尝试通过联用进军前线，最佳联用策略有待确认：阿达格拉西尝试联用 PD1/PD-L1 抑制剂，II/III 期显示治疗 PD-L1>= 50%的患者 ORR 为 63%； 戈来雷塞则选择联 用加科思自主研发的 SHP2 抑制剂（JAB-3312），SHP2 位于 RAS 上游，二者具有潜在的协 同效应，II 期所有剂量组 ORR 达到 65%，mPFS 为 12.2 个月；格舒瑞昔选择联用应世生物 的 FAK 抑制剂 Ifebemtinib,I/II 期数据显示该疗法 ORR 可达 90%；氟泽雷塞选择联用 BMS 的西妥昔单抗（EGFR），早期数据显示其 ORR 为 81.8%。

BRAF V600E：BRAF 抑制剂通过与 MEK 抑制剂联用延缓耐药的发生

V600E 是 BRAF 最常见的突变。BRAF 属于 RAF 丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族，参与 MAPK/ERK 级联信号通路的调控，V600E 突变占所有 BRAF 突变的比例为 97.3%。据统计，该突变在将 亚洲和西方 NSCLC 人群中的发生率几乎一致，约 2.1%。 临床上 BRAF 抑制剂常常与 MEK 抑制剂联用。临床研究表明肿瘤细胞可通过 MAP2K1 （MEK1）、 MAP2K2 （MEK2）突变导致的 ERK 再激活引发 BRAF 抑制剂的获得性耐药，因此目前临床上 常常联合使用 BRAF 和 MEK 抑制剂（例如曲美替尼、考比替尼）来进一步延长患者的 mPFS。

治疗 BRAF 突变阳性的 NSCLC 患者的靶向药竞争格局良好。截至目前，全球范围内共两款 BRAF 抑制剂和两款 MEK 抑制剂获批用于携带 BRAF 突变的 NSCLC 患者，达拉非尼联合曲美 替尼均以及恩考芬尼联合比美替尼被 NCCN 指南列为 1L 治疗的首选方案，BRAF 抑制剂经 治患者的可选方案较为有限，以 PD-1/PD-L1 抑制剂联合化疗为主。

两种联用方案 mPFS 数据接近。根据关键临床研究的数据，两种疗法在 ORR 上具有比较明 显的差异，恩考芬尼联合比美替尼针对未经治的患者的 ORR 更高（73%vs64%），而达拉非 尼联合曲美替尼针对经治患者的 ORR 更高（46%vs63%），但两种方案针对经治患者的 mPFS 十分接近，均为 9-10 个月。

BRAF 抑制剂已获批适应症较多，包括非小细胞肺癌、黑色素瘤、低级别胶质瘤、未分化型 甲状腺癌等，据医药魔方，诺华的达拉非尼联合曲美替尼 2023 年全球销售额达到 19 亿美 元。

NTRK：潜在的泛癌种治疗靶点，建议关注瑞普替尼（再鼎医药）

NTRK 全名神经营养因子受体酪氨酸激酶（neurotrophin receptor tyrosine kinase）， 该基因编码一系列 TRK 家族蛋白，包括 TRKA、TRKB 和 TRKC 蛋白，TRK 家族下游信号通路 包括 MAPK 通路、PI3K-AKT 通路及 PLCγ通路，在细胞的增殖、分化和存活等生物学过程 中发挥着重要的作用。在多种实体瘤患者中均存在 NTRK 基因融合突变，尤其在纤维肉瘤、 先天性肠系膜瘤等罕见肿瘤中发生频率较高，而在常见的肿瘤中出现频率较低。NTR 基因 融合突变会导致其编码的激酶过表达或持续激活，最终导致细胞不受控制地增殖。据统计， 该突变在将亚洲和西方 NSCLC 人群中的发生率几乎一致，约 0.23%。

瑞普替尼 mPFS 和 mOS 数据尚未成熟。另外两款同类竞品恩曲替尼与拉罗替尼非头对头比 较，恩曲替尼针对全人群的 mPFS 和 mOS 更长。此外，NTRK 融合突变阳性的患者脑转移发 生率更高（18%vs5%），与拉罗替尼相比，恩曲替尼在关键临床研究中披露了基线伴随脑转 移患者的 ORR、mPFS、mOS 等数据，循证医学证据更加充分。

MET：以 MET14 跳变为切入点，MET 扩增及 EGFR 耐药患者为未来核心看点，建议关注赛沃 替尼（和黄医药）

c-MET 抑制剂有望用于多种肿瘤的治疗。cMET 是由 MET 基因编码的受体酪氨酸激酶，肝细 胞生长因子 HGF 是 c-MET 的特异性配体。HGF/c-Met 信号传导失调已被报道存在于非小 细胞肺癌、胃癌、肾癌和脑胶质瘤等多种癌症类型中，相关药物具备成为广谱抗癌药的潜 力。MET 异常可分为三类：扩增、突变、c-MET 蛋白过表达，MET 基因突变主要指外显子 14 跳变，MET 抑制剂治疗 MET 外显子 14 跳变患者的临床疗效已获验证。目前 MET 靶向疗 法正致力于覆盖患者数量更多的 MET 扩增人群，临床试验已证实患者高 MET 扩增水平与临 床获益存在一定关系，但如何定义 MET 扩增从而筛选出能够从 MET 靶向药治疗中获益的人 群尚需时间进行探索。

国内已有 5 款 c-MET 抑制剂获批，首发适应症均为外显子 14 跳变的 NSCLC，赛沃替尼享 有先发优势。MET 靶向药的类型较为多样，其中 TKI 的进度最快，已有伯瑞替尼、谷美替 尼、赛沃替尼、卡马替尼、特泊替尼总共 5 款选择性 c-MET 抑制剂获批，赛沃替尼于 2021 年 7 月获批，2022 年进入医保，强生的 EGFR/MET 双抗此前也已获批上市，但首发适应症 为经治的携带 EGFR 外显子 20 插入突变的 NSCLC。ADC 方面，艾伯维的 Telisotuzumab Vedotin 进度领先，已启动 III 期。

赛沃替尼治疗外显子 14 跳变 NSCLC 患者临床实际获益可能更佳。从几款 met 抑制剂已公 布的临床数据来看，和黄医药的赛沃替尼的 mPFS 达到 13.7 个月，非头对头比较处于第一 梯队，仅次于浦润奥生物的伯瑞替尼，考虑到赛沃替尼临床研究中入组的患者疾病程度更 重（85.5%为 IV 期，11.5%有脑转移，8%为 PSC 患者），赛沃替尼的临床实际获益可能更佳。

治疗 EGFR TKI 耐药 NSCLC 是近期 MET 靶向药的主要增长点，建议关注赛沃替尼（和黄医 药）。据统计，携带 MET14 外显子突变的 NSCLC 患者大约占所有患者的 2-3%，相比之下， 亚洲每年 51%的 NSCLC 患者；和西方 19%的 NSCLC 患者存在 EGFR 突变，其中大约 15%的患 者使用 EGFR TKI 后会引发 MET 这一旁路信号通路的激活从而引起 MET 继发性扩增以及过 表达。 赛沃替尼联合奥希替尼预计于 2024 年底提交新药上市申请：赛沃替尼是和黄医药开 发的高选择性 MET 抑制剂，阿斯利康负责中国区以外的开发以及全球商业化。根据合 作协议，阿斯利康将向和黄医药支付 2000 万美元首付款，此外，该协议还包括了未 来在销售上可能取得的里程碑付款和在净销售收入基础上最高可达两位数百分比提 成的专利费。 目前在研 EGFR 耐药 NSCLC 疗法众多，但 PD-(L)1、埃万妥单抗等并未在临床研究中 定义患者的 MET 表达水平，因此赛沃替尼联合奥希替尼在 MET+ 、EGFRm+非小细胞肺 癌患者中的循证医学证据更加充分，该联合疗法正开展全球单臂 II 期，有望率先完 成 MET 抑制剂治疗 EGFR 耐药 NSCLC 患者的临床验证。 Teliso-V 已启动治疗 c-Met 过表达、EGFR 野生型 NSCLC 的 III 期临床。Telisotuzumab vedotin（Teliso-V）由艾伯维研发，采用 VC 二肽可切割连接子以及微管抑制剂 MMAE。疗 效方面：一项 II 期研究（NCT03539536）的数据显示，在 EGFR 野生型的 NSCLC 患者，使 用 Teliso-V 单药治疗在 c-Met 高表达亚组取得的 ORR 为 35%，mDOR 为 9 个月，mOS 为 14.6 个月，c-Met 中等表达亚组取得的 ORR 为 23%，mDOR 为 7.2 个月，mOS 为 14.2 个月，根据 此数据，艾伯维正与全球监管单位讨论关于该药物获得加速批准的可能性。

艾伯维新一代 Met ADC ABBV-400 治疗 MET 扩增实体瘤早期数据积极。ABBV-400 采用拓 扑酶抑制剂做为载荷，NSCLC 适应症尚处于临床 I 期。一项 I 期临床研究（NCT05029882） 显示，ABBV-400 治疗经治疗的 MET 扩增实体瘤患者的 ORR 达 73%，中位 PFS 达 10.8 个 月，最常见的 TEAE 是中性粒细胞减少(55%)、贫血(46%)、恶心(46%)和白细胞减少(46%)。 据 insight 数据库和和黄医药投资者演示材料，2023 年卡马替尼全球销售额为 1.5 亿美 元，赛沃替尼国内销售额接近 0.5 亿美元，考虑到 MET 抑制剂目前的适应症局限于 MET ex14 跳跃突变的 NSCLC 患者，后续若 EGFR TKI 耐药 NSCLC、胃癌等重磅适应症能顺利获 批，预计 MET 适应症的市场空间将进一步打开。

RET：建议关注信达生物塞普替尼

RET 是一种原癌基因，全名转染重排（rearranged during transfection, RET）基因，编码产物为跨膜的受体酪氨酸激酶，其主要参与胚胎时期神经系统和肾脏发育的调控。在肿 瘤患者中，RET 异常通常表现为基因融合，与 ROS1 不同，RET 的基因融合主要通过 10 号 染色体内部重排形成，其最常见的融合伴侣是 KIF5B（约 70%），基因融合会导致 RET 发生 非配体依赖的激活，据统计，RET 基因融合在亚洲和西方 NSCLC 人群中的发生率几乎一致， 约 1.7%，且 RET 基因融合阳性的患者脑转移发生率概率较大（IV 期患者确诊时的脑转移 发生率为 25%，终生患病率为 46%）。 多靶点酪氨酸激酶抑制剂对 RET 突变患者疗效有限。早期 RET 重排缺乏靶向药，考虑到酪 氨酸激酶家族成员在结构上具有相似之处，因此过去曾开展过多个临床实验以探索多靶点 酪氨酸激酶抑制剂如卡博替尼、舒尼替尼、仑伐替尼等对 RET 重排 NSCLC 患者的疗效，但 多数实验以失败告终，目前仅卡博替尼被最新版 NCCN 列为 RET 重排 NSCLC 患者的其他推 荐方案。

HER2：DS 8201（第一三共）率先突破末线治疗,国产创新药建议关注恒瑞医药 SHR A1811

HER2 ADC 治疗 NSCLC 完成概念验证，DS-8201 一马当先。第一三共与阿斯利康共同研发的 DS-8201 关于经治 HER2 突变的转移性 NSCLC 患者的适应症于 2022 年 8 月获 FDA 批准，是 肺癌领域首个获批的 HER2 靶向治疗方案。

约 2%-4% NSCLC 患者携带 HER2 突变。HER2 与 EGFR 同属于 HER 家族，相关靶向药在乳腺 癌的临床治疗中占据重要地位。研究证明大约 2-4%的肺癌患者存在 HER2 突变，并且 HER2 突变常见于年轻且从不吸烟的女性 NSCLC 患者。从突变类型来看，以 20 号外显子插入最 为常见。此外，有大约 2.4%-38%的肺癌患者存在 HER2 的过表达。 多种不同类型的靶向疗法对 HER2 突变肺癌疗效均比较有限。根据早期实验的数据，多靶 点抑制剂如阿法替尼、达可替尼、吡咯替尼等治疗 HER2 突变的难治性 NSCLC 患者的 ORR 为 0%-30%，具有 BIC 潜力的高选择性 HER2 抑制剂 BI 1810361 在铂类化疗难治的 HER2 突 变 NSCLC 中的 ORR 为 46%。单抗方面，一项单臂 II 期临床结果显示使用曲妥珠单抗单药 治疗 HER2 突变 NSCLC 的 ORR 为 0%。此外，还有多项回顾性研究证明使用免疫检查点抑制 剂治疗 HER2 突变 NSCLC 的 ORR 为 0-27%。 DS-8201 是第一三共/阿斯利康合作开发的一款靶向 HER2 的 ADC，于 2022 年 8 月获 FDA 批 准用于治疗存在 HER2 突变且既往接受过系统治疗的不可切除或转移性非小细胞肺癌 （NSCLC），这也是目前全球唯一一款获批该适应症的 HER2 ADC。根据一项 II 期临床 （DESTINY-Lung02）的实验数据，获批剂量（5.4mg/kg）的 DS-8201 在经治患者中的 cORR 达 50.0%，mPFS 为 10.0 个月，mOS 为 19.0 个月，同时比高剂量组（6.4mg/kg）具有更优 的安全性，整体风险获益比更佳。 恒瑞医药 SHR-A1811 正在开展 III 期临床，相比于 DS-8201,SHR-A1811 在间质性肺炎的发 生率方面具备差异化的竞争优势，2024 年 9 月 2 日，该药被 NMPA 纳入优先审评，用于既 往接受过至少一种系统治疗的局部晚期或转移性 HER2 突变成人非小细胞肺癌患者的治疗。

DS-8201 对脑转移患者仍然有效。大约 20%的 HER2 突变 NSCLC 患者基线时伴随中枢神经 系统转移。根据 DESTINY-Lung01 和 DESTINY-Lung02 两项实验的汇总分析，基线伴随脑转 移的患者接受 DS-8201 治疗后颅内 ORR 分别为 25.0% (5.4 mg/kg)和 18.5% (6.4 mg/kg)， 不同类型患者全身 ORR 接近。

对于如何定义 HER2 过表达肺癌人群缺尚未达成共识。与 HER2 突变人群相比，HER2 靶向 药在 HER2 过表达肺癌人群中进展缓慢，据 DESTINY-Lung01 研究的亚组分析，DS-8201 治 疗 HER2 免疫组化评分（IHC）2+或 3+的 NSCLC 患者的 ORR 为 26.5%，mPFS 为 5.7 个月， 疗效数据与 HER2 突变人群相差较大。提示未来需要进一步通过实验来确定如何定义 HER2 过表达人群。

驱动基因阴性 1L 当前主要以 PD-1/PD-L1 联合化疗为主，康方生物依沃西单抗 1L III 期 头对头击败 K 药备受关注

PD-1/PD-L1 抑制剂单药或联合化疗方案是无突变基因类型患者的一线标准治疗选择目前 全球范围内已有多款 PD-（L）1 靶向药获批用于不可切除非小细胞肺癌的 1L 系统治疗， 相比单药，联合化疗可进一步延长患者 mPFS，尤其是对于 PD-L1 TPS 小于 50 的患者而言。 其中帕博利珠单抗和西米普利单抗单药或联合化疗被最新版 NCCN 非小细胞肺癌诊疗指南 列为晚期或转移性疾病的系统治疗的首选方案。 鳞癌和非鳞癌均可从 PD-1/PD-L1 治疗中获益，但具体诊疗方案略有不同。鳞癌与非鳞癌 在分子特征、发病原因等方面存在差异，例如鳞癌多位于中心位置，驱动基因阳性检出率更高，与吸烟更密切相关，根据多项大型 III 期临床的数据，非鳞状 NSCLC 患者的预后更 好。此外，临床研究使用贝伐珠单抗等抗血管生产药物治疗鳞癌患者可能引发出血等不良 反应，因此抗血管生成药物主要应用于非鳞癌患者的治疗。

康方生物全球首创 PD-1/VEGF 双抗依沃西单抗一线治疗非小细胞肺癌 III 期头对头帕博 利珠单坑取得阳性结果，有望为患者提供“去化疗”的新选择： 康方生物全球首创 PD-1/VEGF 双抗依沃西单抗在单药头对头帕博利珠单抗单药一线 治疗 PD-L1 表达阳性（PD-L1 TPS≥1%）的局部晚期或转移性 NSCLC 患者的中国 III 期临床中取得的数据显示，依沃西单抗组 PFS 为 11.14 个月，获益达到统计学显著 （HR 0.51），并且亚组分析显示依沃西单抗在脑转移/无脑转移、鳞状/非鳞状、PDL1 高表达和低表达亚组中对比帕博利珠单坑 mPFS 均显示出获益，这也是全球首个在 单药头对头 III 期临床研究中证明疗效显著优于帕博利珠单抗的药物，同时从其安 全性方面来看，二者整体耐受性均较好，尽管依沃西单抗也观察到了与 VEGF 相关的 不良反应，但由 TRAE 引起的停药和死亡的比例分别仅有 1.5%和 0.5%，与之相比，贝 伐珠单抗（VEGF）此前因导致大出血而无法应用于鳞癌患者。依沃西单抗的 sDNA 申 请于 2024 年 7 月获得 NMPA 受理。 卡瑞利珠单抗（PD-1）肩对肩比较在国内人群中取得的数据占优，在中国地区开展的 两项 III 期临床数据显示卡瑞利珠单抗 1L 治疗鳞状、非鳞状敏感基因驱动阴性的非 小细胞肺癌患者的 mPFS 分别为 8.5、11.3，mOS 分别为 NR、27.9，在同类产品中均 属于顶尖水平，证明了该药在中国地区的患者中具有较高的临床应用价值。 替雷利珠单抗（PD-1）国内临床实验数据亮眼。在国内开展的两项 III 期临床证实替 雷利珠单抗联合化疗治疗鳞状、非鳞状 NSCLC 患者的 mPFS 肩对肩比较优于 NCCN 指 南推荐的首选方案 K 药联合化疗，展现出 BIC 潜力，相关适应症已于 24 年 4 月获欧 盟批准，商业化潜力值得关注。

围手术期治疗可进一步改善患者长期预后，建议关注特瑞普利单抗（君实生物）

肺癌围手术期治疗包含三种模式：术后辅助、术前新辅助、以及“免疫新辅助+手术+辅助 治疗”的夹心饼式疗法，预计 PD-1/PD-L1 和靶向药物在非小细胞肺癌围手术期治疗的诊 疗地位将不断提升： 术后辅助化疗疗效有限。临床数据表明传统化疗应用于辅助和新辅助治疗，对患者 5 年生存率提升有限（5%）。 PD-1/PD-L1 辅助治疗 NSCLC 疗效获验证。含铂术后辅助化疗是过去可手术的 II-IIIA 期 NSCLC 患者围手术期全身治疗的标准方案，近期包括阿替利珠单抗、帕博利珠单抗 等明星药物辅助治疗非小细胞肺癌的 III 期达到主要终点，与单纯手术相比，辅助化 疗组在无病生存期（disease-free survival, DFS）的观察终点上有显著优势。 接受奥希替尼做为辅助治疗可使患者 OS 获益。过往多个 EGFR-TKI 曾开展过针对早 期 NSCLC 患者辅助治疗的临床研究，一代 EGFR TKI 吉非替尼在 IMPACT 研究中并未 观察到 OS 方面的临床获益，厄洛替尼在中国开展的 II 期研究（EVAN）是首个取得 OS 获益的辅助靶向研究，而 ADAURA 研究是首个取得 OS 获益的全球大型 III 期研究， 更进一步说明了靶向药物在辅助治疗中的应用价值，奥希替尼也借此研究结果在美 国获批术后辅助适应症。

“免疫新辅助+手术+辅助治疗”治疗模式兴起，PD-1/PD-L1 在非小细胞肺癌围手术 期的临床地位不断上升。为进一步提升患者的临床获益，2020 年国内外专家联合发 布《Expert consensus on neoadjuvant immunotherapy for non-small cell lung cancer》，指南达成的共识包括：1. 可切除的 IB-IIIA 期 NSCLC 患者可考虑术前使 用新辅助免疫治疗联合含铂双药化疗或新辅助单药免疫治疗；2. 新辅助免疫治疗暂 无明确预测作用的疗效标志物，但具有 EGFR 敏感突变/ALK 融合等疗效负性因素时须 慎重使用；3.新辅助免疫治疗推荐使用 2-4 个周期（通常持续大约 2-3 个月）；4.推 荐非进展患者术后接受辅助免疫治疗一年。

纳武利尤单抗（PD-1，BMS）率先证实免疫联合疗法用于 NSCLC 新辅助治疗的潜力。 CHECKMATE-816 研究是一项全球大型 III 期临床，结果显示纳武利尤单抗联合化疗组中位 无事件生存期较单纯化疗组延长近 11 个月，凭借此结果，纳武利尤单抗联合化疗已在中 国、美国获批并被 CSCO 和 NCCN 指南列为推荐方案。

帕博利珠单抗、特瑞普利单抗分别成为美国、中国首个获批的非小细胞肺癌围手术期疗法。 2023 年 10 月，FDA 批准默沙东帕博利珠单抗用于可切除 NSCLC 的围手术期治疗，2024 年 1 月，君实生物的特瑞普利单抗在国内获批用于可切除非小细胞肺癌（NSCLC）患者的围术 期（覆盖新辅助+辅助）治疗，2024 年 8 月，FDA 批准度伐利尤单抗用于可切除 NSCLC 的 围手术期治疗。 特瑞普利单抗、替雷丽珠单抗治疗围手术期 NSCLC 患者数据良好。从 III 期临床数据来 看，两款国产 PD-1/PD-L1 抑制剂特瑞普利单抗、替雷丽珠单抗 III 期中取得的 MPR 分别 为 48.5%和 56.2%，优于帕博利珠单抗的 35.4%，同时从目前的 mEFS 的风险获益比来看， 特瑞普利单抗、替雷丽珠单抗也展现出良好的应用潜力，后续完整 OS 数据读出值得关注。

小细胞肺癌：PD-1/PD-L1 抑制剂联合化疗是目前主要治疗方案，DLL3、 B7H3 靶向药值得关注

现阶段 1L 以 PD-1/PD-L1 为主，建议关注贝莫苏拜单抗（中国生物制药）

SCLC 独特的生物学特性使大多数患者就诊时已出现远处转移，诊断时广泛期占 75%。并且 SCLC 患者预后极差，五年生存率仅 7%，其中广泛期 SCLC 的五年生存率仅 3%。

由于 SCLC 患者较少出现敏感基因突变，靶向药研发困难，因此长期以来 SCLC 的临床研究 主要围绕 PD-1/PD-L1 抑制剂等泛癌症治疗药物进行。据 insight 数据库，截至目前，国 内已有多款 PD-1/PD-L1 抑制剂获批小细胞肺癌适应症。

贝莫苏拜单抗 1L 治疗 SCLC 患者展现 BIC 潜力。目前获批 ES-SCLC 患者 1L 治疗的 PD1/PD-L1 抑制剂在关键临床中多选择“联合化疗治疗 4 周期+单抗维持治疗”的方案，同 时都以卡铂+依托泊苷做为阳性对照。贝莫苏拜单抗是正大天晴旗下的 PD-L1 单抗，于 2024 年 4 月在国内获批用于 1L 治疗广泛期小细胞肺癌患者，在 III 期临床中贝莫苏拜单抗组 对比化疗组在 mPFS（HR 0.33）和 mOS（HR 0.61）上均取得显著的改善，非头对头比较优 于其余已获批竞品。

阿得贝利单抗联合化疗序贯胸部放疗治疗ES-SCLC进一步延长患者总生存期。2024年ASCO 大会公布了一项 II 期临床研究的数据（NCT04562337），该研究纳入 67 例未经系统治疗的 ES-SCLC 患者，其中基线伴随脑转移患者占比 32.8%，伴随肝转移患者占比 31.3%，结果 显示, 阿得贝利单抗联合化疗序贯胸部放疗治疗患者的 ORR 达 71.6%，mPFS 达 10.1 个月， mOS 达 21.4 个月，最常见的 3 级以上治疗相关不良事件（TRAEs）主要为中性粒细胞减少 （41.8%）、白细胞计数减少（19.4%）、淋巴细胞减少（13.4%）等化疗相关不良反应。

2L 关注 DLL-3/CD3 双抗（百济神州）、B7H3 ADC（翰森制药）

芦比替丁突破 SCLC 2L 治疗适应症。芦比替丁（Lurbinectedin）是由 PharmaMar 基于海 洋天然产物研发的创新药，于 2020 年获 FDA 批准，是 1997 年以来唯一获得 FDA 批准用于 治疗复发 SCLC 的新化学实体，绿叶制药拥有该药在中国内地、香港及澳门地区开发和商 业化的权利，该药在中国递交的上市申请于 2023 年 6 月获得受理，且目前已获得包括最 新版 CSCO、NCCN 诊疗指南推荐。 II 期数据显示，芦比替丁治疗 2L SCLC 患者的 ORR 达到 42.6%，mPFS 为 4.7 个月，mOS 达 到 9.7 个月，12 个月 OS 率为 44.6%。针对中国人群的Ⅰ期临床研究中取得的 ORR 为 45.5%、 mOS 为 11.0 个月。与之相比，过往 2L 患者的 mOS 仅为 4-5 个月。安全性方面，芦比替丁 常见 3 级以上不良事件为中性粒细胞减少（46%）、淋巴细胞减少（43%）、白细胞减少（29%）。

百济神州/安进 DLL-3/CD3 双抗 Tarlatamab 为经治患者提供新选择。DLL-3 在 SCLC 肿瘤 细胞表面特异性高表达，并且靶向药疗效已获临床验证。Delta 样蛋白 3（Delta-Like Ligand 3，DLL3）是位于细胞膜表面的单次跨膜蛋白，属于非典型的 Notch 信号通路的配 体，其具体功能尚不明确。研究表明大约有 80%的 SCLC 表达 DLL-3，而在正常组织中 DLL3 表达量较低。2024 年 5 月 16 日，安进宣布旗下的 DLL-3/CD3 双抗 Tarlatamab 治疗经治 广泛期 SCLC 患者获 FDA 批准上市，初步完成 DLL3 靶向药治疗 SCLC 的临床验证，百济神 州拥有该药在中国的商业化权益，Tarlatamab 在关键临床中取得的 ORR 达到 40%，mPFS 达 到 4.9 个月，mOS 为 14 个月，与现有疗法相比提升显著，目前该药正在国内开展 III 期 临床。

艾伯维 Rova-T 临床实验中疗效有限。Rova-T 是艾伯维引进自 Stemcentrx 的一款靶向 DLL3 的 ADC，是全球进度最快的 DLL-3 ADC，采用蛋白酶敏感型可切割连接子，载荷为 DNA 损 伤剂吡咯苯二氮卓类，与已经获批的 ADC Lonca 所使用的载荷类似。根据艾伯维公布的一 项针对 DLL-3 高表达 SCLC 的 III 期临床研究数据（TAHOE），分别有 296 名和 148 名 2L SCLC 接受 Rova-T 或拓扑替康单药，Rova-T 组 mOS 更短（6.3 个月 vs8.6 个月）， mPFS 也 短于拓扑替康组（3 个月 vs4 个月）。安全性方面，Rova-T 组 9%的受试者出现了 3 级以上 血小板减少，这是 DNA 损伤剂 ADC 常见的不良反应。艾伯维日前已宣布终止该药的研发。

B7-H3 仅在肿瘤组织中高表达。B7-H3 属于 B7 家族，PD-L1 也属于该家族。B7-H3 参与 T 细胞活性的调节，但其具体功能尚不明确，有证据表明 B7-H3 参与肿瘤细胞的免疫逃逸， 并在肿瘤细胞的侵袭和迁移过程中扮演重要的角色。更为重要的是，B7-H3 蛋白质在多种 正常组织中始终维持在低水平状态，但却在肺癌、胃癌、肾癌等多种原发实体瘤中存在高 表达，SCLC 患者中，约 65%的 SCLC 患者为 B7-H3 过表达,B7-H3 蛋白的分布特点使其成 为有吸引力的肿瘤药物研发的靶点，但目前尚无疗法获批。

第一三共及翰森制药开发的 B7-H3 ADC 均采用可切割连接子+拓扑酶抑制剂的结构。目前 在 SCLC 领域，进度最快的两款 B7-H3 ADC 分别是第一三共开发的 DS-7300（I-Dxd）以及 翰森制药开发的 HS-20093，二者在国内均处于 III 期临床阶段。从结构上看，二者均采 用蛋白酶敏感型连接子，同时载荷均为拓扑酶抑制剂。 早期数据肩对肩比较 HS-20093 ORR 占优，DS-7300 mPFS 占优。从二者公布的早期临床数 据来看，对于经治 SCLC 患者，HS-20093 所取得的 ORR 为 58%，略高于 DS-7300，二者 mPFS 数据接近。从安全性方面来看，两种 ADC 所观察到的不良反应与拓扑酶抑制剂伊立替康类 似，血液学毒性较为常见。

（本文仅供参考，不代表我们的任何投资建议。如需使用相关信息，请参阅报告原文。）