2024年传奇生物研究报告：全球领先细胞疗法平台，产能+适应症扩张驱动Carvykti销售快速爬坡

投资亮点

Cilta-cel海外商业化和适应症扩展进程顺利，预计销售峰值达73亿美 元

传奇生物成立于 2014 年，是一家专注于开发、生产、商业化创新细胞疗法的 公司。2015 年，传奇开始聚焦于靶向 BCMA 的 CAR-T 疗法的研发，这使传奇 成为全球首批以 BCMA 为靶点设计 CAR-T 疗法的公司之一。 就 已 上 市 产 品 BCMA CAR-T cilta-cel （ 中 文 名 西 达 基 奥 仑 塞 ， 商 品 名 Carvykti®），传奇与杨森在 2017 年 12 月达成合作和许可协议。根据协议，双 方将在全球范围内共同开发、生产、商业化该产品，并共享开发成本、生产成 本和盈亏（在大中华区市场，传奇和杨森分别分担 70%/30%，在其他市场则分 别分担 50%）。传奇收到 3.5 亿美元的首付款。 2022 年，该疗法获得 FDA 批准，用于复发/难治多发性骨髓瘤（MM）的末线 治疗，成为继百济的泽布替尼后、第二款在美国获批上市的国产创新药，此后 cilta-cel 还相继在欧洲和日本获批上市，并于 2024 年 5 月进一步获 FDA 批准用 于早期复发/难治 MM 的治疗（2-4L），适用人群显著扩大。在合作伙伴强生 的商业化助力下，产品销售迅速放量，2022/2023 年销售额分别为 1.33 亿/5.00 亿美元。我们预计 cilta-cel 2024-26 年销售额分别达到 9.5 亿/18.9 亿/26.4 亿美 元，分别同比增长 90%/98%/40%，并预计其销售峰值达到 73 亿美元。

广泛布局实体瘤和血液瘤，细胞疗法管线行业领先

在 cilta-cel 之后，公司还在肿瘤领域布局了多个细胞治疗候选药物，针对靶点 具有较高临床价值的市场。截至目前，另有 8 款产品处于研发阶段。1）在血 液瘤上，公司继续针对 cilta-cel 开发后续适应症机会（如前线 MM），同时在 早期临床/临床前阶段开发 CD19 × CD20 × CD22 三靶向 CAR-T 和两款异体 CAR-T 药物；2）在实体瘤上，公司布局了 Claudin 18.2、DLL3、GPC3 等，有望切入 胃癌、食管癌、胰腺癌、肝细胞癌、肺癌等大适应症领域。

2023 年 11 月，传奇生物与诺华就传奇生物的特定靶向 DLL3 的嵌合抗原受体 T 细胞（CAR-T）疗法签订了独家全球许可协议，包括其自体 CAR-T 细胞疗法候 选药物 LB2102。根据协议，传奇生物将获得 1 亿美元的预付款，并将有资格 获得潜在的里程碑付款以及净销售额的分级特许权使用费。我们认为这一合作 是对公司细胞治疗平台和研发实力的再次验证。作为全球进展最快的 DLL3 CAR-T 之一，我们看好 LB2102 在 SCLC 等关键适应症上的治疗潜力，未来有望 复刻 cilta-cel 的研发和商业化成功路径。

产能短缺缓解，预计2025年底产能达10,000剂

公司在新泽西州 Raritan 的厂房于 2023 年获 FDA 两次批准提高产能，进而推动 2024 年及未来销售爬坡。2023 年 6 月，传奇和杨森宣布将追加 2.5 亿美元投 资用于扩张该厂房，该厂房的总投资额达到 5 亿美元，有望于年底完成、到 2H25 产能翻倍。在欧洲，比利时厂房一期项目已经于 2024 年 1 月启动首批临 床生产，公司预计到 2024 年底前可用于商业化生产；二期项目将于 2025 年初 投入临床生产，2H25 可用于商业化生产。此外，早期复发适应症的获批有望 进一步显著提升生产成功率。公司预计，到 2025 年底，cilta-cel 年产能有望达 到 10,000 剂以上，足以支持 40 亿美元以上的年销售额。 公司还通过和 CMO 合作解决短期产能紧缺问题。2023 年 4 月，传奇和杨森与 诺华签订为期三年的生产合同，根据协议，诺华将生产 cilta-cel 以供中国以外的临床试验用药。由于产能是当前限制销售放量的核心障碍之一，我们认为后 续产能扩张将是重要的股价催化剂。

核心产品cilta-cel me-better潜质显著、适应症扩大 空间巨大，预计销售峰值73亿美元

核心观点：Cilta-cel 是一款 CAR-T 疗法，已经在美国、欧洲和日本获批上市。 基于其优秀的临床数据，2023 年 Cilta-cel 全球销售额达到 5 亿美元，同比增长 373%。随着 cilta-cel 向更前线治疗推进，以及产能短缺缓解，其销售额有望迎 来快速增长。我们预计 cilta-cel 2024-26 年的销售额分别为 9.5 亿/18.9 亿/26.4 亿美元，分别同比增长 90%/98%/40%，并预计销售峰值达 73 亿美元。

CAR-T细胞疗法为末线患者带来新型治疗方法

细胞免疫疗法是一种将免疫细胞（主要为 T 细胞）注入患者以治疗癌症的免疫 疗法。细胞免疫疗法的主要类型包括 CAR-T、TCR 转导 T 细胞（TCR-T）、肿瘤 浸润淋巴细胞（TIL）和自然杀伤（NK）细胞疗法。

细胞免疫疗法所利用的主要细胞来源是自体细胞及/或同种异体细胞。自体疗 法利用自体细胞，是通过采集患者的免疫细胞，在体外进行处理和培养，然后 再输回给同一患者进行制造，而同种异体疗法利用同种异体细胞，是利用与患 者无关係的健康捐赠者的细胞制造的，并可以大量制造，用于治疗多个患者。 因此，自体疗法与患者免疫系统的相容性更高，而同种异体疗法的制造规模更 大，治疗用途更广。目前已获批产品均为自体疗法。

相较普通癌症治疗方法，CAR-T 细胞疗法价格昂贵，但具有以下优势： 为末线患者提供新的治疗方法。由于部分患者可能因耐药而未能对治疗起 反应或更容易复发，故肿瘤治疗充满挑战性。临床试验表明 CAR-T 疗法能 够透过其作用机理克服该等众多挑战并有望能够完全根除待解决的表达肿 瘤相关抗原的细胞，包括肿瘤细胞及肿瘤干细胞，从而产生疗效。因此， CAR-T 细胞疗法可能成为过往治疗失败的患者的有效治疗方法。 活细胞体内增殖，单次治疗维持时间长。CAR-T 细胞于注入患者体内时是 活细胞，其能够在患者体内增殖。与摄入后经患者代谢并相对快速地从患 者体内被清除的其他化学药物或生物制剂相比，CAR-T 细胞可在患者体内 维持并持续有效长达数周或数月，因此减少了患者接受多剂量治疗的需 要，并可能减少较为不利的副作用从而使患者有更好的治疗耐受性。

潜在市场空间巨大，cilta-cel处于同靶点竞争前列且临床数据优势明 显

传奇生物的 cilta-cel 主要针对多发性骨髓瘤，具有庞大的患者基数。根据 Frost & Sullivan 的预测，2022 年全球多发性骨髓瘤存量患者人数达到 48.7 万，此后 将逐年增长，并将于 2030 年达到 66.3 万；其中，约三分之二的患者为复发/ 难治患者，而 5-20%的患者曾接受至少三线标准疗法但失败。

多发性骨髓瘤的前线治疗手段较为丰富，包括干细胞移植、免疫调节剂（如来 那度胺）、蛋白酶体抑制剂（如硼替佐米、卡非佐米）、CD38 抗体（如达雷 妥尤单抗），这些药物组成的联合疗法构成了 MM 的标准治疗手段。代表药 物来那度胺、硼替佐米的峰值销售分别超过 120 亿美元和 30 亿美元，达雷妥 尤的 2023 年销售额达到 97 亿美元，MM 市场潜力可见一斑。 BCMA，即 B 细胞成熟抗原，是肿瘤坏死因子受体超家族成员。BCMA 优先由 成熟的 B 细胞表达，其过表达和激活可通过 APRIL 和 BAFF 配体结合而促进骨 髓细胞的增殖、存活、耐药性和抗凋亡能力，因而与 MM 的形成存在关联。 截至目前，全球共有 6 款靶向 BCMA 的创新药物获批上市，包括三款 CAR-T （包括 cilta-cel）、两款 CD3 双抗和一款 ADC 药物，均获批用于至少 r/r MM 的四线或四线以上的治疗。CAR-T 的优异疗效使得患者无需就其他无法阻止 MM 复发的疗法付费，从而减少患者的整体治疗成本。 我们预计，BCMA 疗法未来发展及竞争将集中在改善安全性、向前线治疗推进 上，从而扩大市场规模和符合条件的患者人群。2024 年 4 月，cilta-cel 获 FDA 批准，用于 r/r MM 的二线治疗（即早期复发的治疗）。另有两项针对一线 MM 治疗的 III 期试验正在进行中，分别针对未计划干细胞移植和符合移植条 件的患者。

目前，MM 的首选治疗方案包括硼替佐米/来那度胺/地塞米松组成的 VRd 方 案，以及达雷妥尤单抗/来那度胺/地塞米松组成的 DRd 方案（1 类推荐仅对非 移植候选者适用），首选维持治疗方案为来那度胺单药。对于复发患者，早期 复发（1-3 次既往治疗）的治疗手段仍以蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、CD38 和地塞米松的组合为主，而 BCMA 已成为晚期复发（>3 次既往治疗）的主要 治疗选项。未来，早期复发将是 BCMA 靶向药物的重点攻克和渗透方向，而率 先获批该适应症的 cilta-cel 有望取得先发优势。

Cilta-cel 临床数据优势明显：FDA 对 cilta-cel 做出批准决定是基于 Ib/II 期 CARTITUDE-1 试验的优异结果。与其他 BCMA CAR-T 在类似适应症上的注册临 床结果相比，cilta-cel 在既往经历更多线治疗的患者上（中位既往治疗线数=6 ），取得了更优或至少相当的响应率水平。 由于目前已有三款 BCMA 靶向治疗药物获 NCCN 指南认可用于晚期复发患者的 治疗，包括两款 CAR-T 药物，我们认为，后续 CAR-T 候选药物获批同适应症的 难度将陡增，通过单臂临床试验的可能性将十分有限。

CARTITUDE-4 为早期复发治疗奠定成功基础：CARTITUDE-4 是一项评估 cilta-cel 治疗早期复发 MM 的 III 期研究。2023 年 6 月，该试验的结果在 ASCO 年会上 公布，强生也基于该试验同步向 FDA 提交了扩大适应症的普通上市申请，并于 2024 年 4 月正式获批。作为全球第一款获批用于早期复发 MM 的 BCMA CART，cilta-cel 的适应症内人群将扩大两倍以上（所有 MM 患者中，四线及以上患 者占 5-20% vs. 复发/难治占 2/3）。 CARTITUDE-4 总共招募 419 名以往接受过 1-3 线治疗、来那度胺耐药的 MM 患 者，并将他们按 1：1 随机分配至标准治疗组（PVd 或 DPd 方案）和 cilta-cel 组。试验结果显示，cilta-cel 将受试者疾病进展风险显著降低 60%（ITT 人 群），达到主要终点，关键次要终点 OS 数据随着随访时间延长而持续改善。 相比 Ide-cel 的 KarMMa-3 试验，CARTITUDE-4 中的 PFS 和 OS HR 值均更低 （0.40 vs. 0.49，0.57 vs. 1.01）。ASCO 2024 大会上，公司进一步读出了 2L 治 疗亚组的数据，包括 2L 功能性高危 MM 亚组的数据，PFS HR 相比全体受试者 更低。我们认为，基于这一优异临床结果，cilta-cel 有望在海外临床医学界获 得较高认可度。

更前线治疗机会开始萌芽：公司目前就 cilta-cel 治疗新诊断 MM 开展了两项 III 期研究，分别为针对未计划干细胞移植（CARTITUDE-5）和符合移植条件 （CARTITUDE-6）的患者： CARTITUDE-5：对于未计划/不适合移植的初诊 MM 患者，现行的标准治疗 方案为 6-8 个周期的诱导治疗（VRd）+ 维持治疗（Rd），而 CARTITUDE-5 将对比 cilta-cel 和 Rd 在维持治疗中的疗效和安全性。杨森于 2021 年启动 该试验，并预计于 1H24 完成患者入组、于 2026 年初步完成临床试验。在 美国、欧洲和日本，不适合移植的 MM 患者占总初诊患者人数的 40- 50%，未来有望逐步替代需要长期给药且疗效有限的 Rd 疗法，长期市场 潜力十分可观。 CARTITUDE-6：对符合移植条件的初诊 MM 患者，现行标准治疗方案为 6- 8 个周期的诱导治疗（VRd）+ 自体干细胞移植+/-2 个周期的巩固治疗 （DVRd）+/- 维持治疗（R）。CARTITUDE-6 将对比 cilta-cel 和移植+巩固疗 法在这类患者中的疗效和安全性。该试验已于 4Q23 正式启动临床入组。

海外产能即将快速扩张，助力销售放量

公司在新泽西州 Raritan 的厂房 2023 年获 FDA 两次批准提高产能，有望推动 2024 年销售爬坡。2023 年 6 月，传奇和杨森宣布将追加 2.5 亿美元投资用于 扩张该厂房，该厂房的总投资额达到 5 亿美元。在欧洲，传奇预计比利时厂房 一期项目已经于 2024 年 1 月正式投用于 CARTITUDE-6 试验用药，到 2024 年底 前可用于商业化生产；二期项目将于 2025 年初投入临床生产，于 2H25 启动 商业化生产。到 2025 年底，公司的年产能有望达到 10,000 剂以上，足以支持 40 亿美元以上的年销售额。此外，随着 cilta-cel 的 2L MM 适应症成功获批， FDA 放行标准将有望放宽，生产成功率将得以显著提升。 公司还通过和 CMO 合作解决短期产能紧缺问题。2023 年 4 月，传奇和杨森与 诺华签订为期三年的生产合同，根据协议，诺华将生产 cilta-cel 以供中国以外 的临床试验用药。由于产能短缺是当前限制销售放量的核心障碍之一，我们认 为后续产能扩张将是重要的股价催化剂。

杨森制药合作助力产品成功出海

2017 年 12 月，传奇与杨森就 BCMA CAR-T 达成合作和许可协议。根据协议， 双方将在全球范围内共同开发、生产及商业化该产品，并共享开发成本、生产 成本和盈亏（在大中华区市场，传奇和杨森分别分担 70%/30%，在其他市场则 分别分担 50%）。此外，传奇收到 3.5 亿美元的首付款及分阶段支付的里程碑 付款。 杨 森 制 药 是 全 球 领 先 的 肿 瘤 创 新 药 企 ， 在 血 液 瘤 领 域 已 成 功 商 业 化 Imbruvica®、Darzalex®等重磅产品，我们认为这一合作将帮助传奇更高效地实 现主要市场上市，并充分挖掘产品商业潜力。cilta-cel 于 2022 年 2 月、5 月和 9 月在美国、欧盟和日本获批，上市后销售逐季放量迅速，2023 全年/1Q24 分 别在全球范围内录得 5.00 亿/1.57 亿美元的销售额。杨森的母公司强生预计， cilta-cel 的全球峰值销售有望超过 50 亿美元。

预计全球峰值销售可达73亿美元以上 我们预计 cilta-cel 将于 2024/25/26 年分别产生 9.5 亿/18.9 亿/26.4 亿美元的销 售额，而峰值销售有望达到 73 亿（经 POS 调整）。我们对峰值销售的预测主 要基于以下关键假设： 市场份额/渗透率：在不同地区，cilta-cel 在晚期复发患者中的使用份额有 望达到 1-14%，而在初诊和早期复发患者中的份额将会相对更低，约 0.5- 5%。 定价：目前 cilta-cel 在美国的初始定价为 46.5 万美元，欧洲定价约为其 80%。我们预计，中国定价和全球其他地区的平均定价将分别为美国的 40%和 60%。 PoS：晚期复发 MM 的适应症已在欧美等地获批，其他地区获批概率也较 高，因此我们对全球市场给出 80-100%的 PoS 预测；根据未计划/不适合移 植的初诊 MM 和符合移植条件的初诊 MM 各自的临床开发状态，我们分 别给予 50%和 60%的 PoS 假设。

后续产品管线丰富

除了已经上市的产品，公司正全方位布局基因治疗领域，包括自体嵌合抗原受 体 T 细胞疗法（CAR-T）、同种异体非基因编辑细胞疗法（CAR-T）、自然杀伤 细胞疗法（NK）和 γδ T 细胞疗法，未来有望在 CAR-T 细胞浸润实体瘤实现突 破。

LB2101（GPC3）

LB2101 是一在研的自体 CAR-T 免疫疗法，旨在通过靶向 GPC3（一种在 HCC 和 NSCLC 中高表达的细胞表面糖蛋白）治疗成年 HCC 和 NSCLC 患者。LB2101 的 亮点在于： 1）通过人源化 scFv 使其能够高亲和力结合 GPC3。在发现阶段，LB2101 CAR 表现出与目标蛋白 GPC3 的强特异性结合，并无脱靶结合。体外和体内研究显 示，LB2101 以靶标依赖的方式具有强大的肿瘤杀伤作用，而无脱靶细胞毒 性。 2）应用公司的 Armor 平台，改造介导免疫抑制因子信号的受体，将原本激发 免疫抑制的细胞内蛋白域替换成为激活免疫反应的蛋白域。这种受体会在 TME 中抑制因子的刺激下，激活细胞疗法的免疫反应。如下图所示，H93T（引入了 Armor 平台）比 H93（未引入 Armor 平台）展示了更强的抑制肿瘤活性和更长 久的 CAR-T 活性。 目前，LB2101 治疗 HCC 的 I 期 IIT 临床试验已启动，公司正筹划拓展至 NSCLC 等其他适应症。

LCAR-G08T

LCAR-G08 是一款靶向 GCC 抗原的 CAR-T 疗法，其同样应用 Armor 平台，改造 介导免疫抑制因子信号的受体，将原本激发免疫抑制的细胞内蛋白域替换成为 激活免疫反应的蛋白域。在临床前实验中，与没有被改造的 CAR-T 细胞疗法相 比，LCAR-G08T 具有更强的抗癌效力和更长久的 CAR-T 活性。目前，针对结直 肠癌的 I 期 IIT 试验已在中国启动。

LB2102（DLL-3）

小细胞肺癌（SCLC）是最具侵袭性的肺癌形式，约占美国肺癌病例的 10%-15%， 这种癌症一旦扩散，成为广泛期 SCLC，治疗会变得更加困难，约有 60%到 70% 的 SCLC 患者被诊断为转移性 SCLC。LB2102 是一款针对 SCLC 的 CAR-T 产品， 旨在选择性靶向δ样配体 3（Delta-Like Ligand 3，DLL3）。DLL3 高度局限于各 种恶性肿瘤，在大约 80%的 SCLC 中都有广泛表达。 LB2102 应用了公司的 armor 技术，在细胞表面表达受体，这些受体可以与 TME 中存在的抑制 T 细胞活性的免疫抑制细胞和细胞因子结合，起到捕捉抑制 因子的作用，从而阻断免疫抑制信号传导，保持细胞疗法的增殖能力。 2022 年 11 月 LB2102 获得 FDA 批准临床，用于治疗广泛期小细胞肺癌和大细 胞神经内分泌癌，并获得孤儿药称号。目前，针对 SCLC 的美国 I 期临床试验 正在入组中。 2023 年 11 月传奇生物就包括 LB2102 在内的 DLL3 靶向 CAR-T 疗法与诺华签订 了独家全球许可协议。根据许可协议，诺华拥有开发、制造和商业化这些细胞 疗法的全球独家权利，诺华可以将其 T-Charge™平台应用于其生产；传奇生物 将在美国进行 LB2102 的 I 期临床试验，诺华将进行许可产品的所有其他开发； 同时，传奇生物将获得 1 亿美元的预付款，并有资格获得高达 10.1 亿美元的 临床、监管和商业里程碑付款以及分级特许权使用费。

LB1908（Claudin18.2）

Claudin18.2 是一种高度选择性的细胞谱系标记物，其在正常组织中的表达严格 限于胃黏膜分化的上皮细胞。Claudin18.2 可在正常组织的恶性转化中保留，从 而使其在极大比例的原发性转移性胃癌细胞中表达。除胃癌组织外， CLDN18.2 在其他类型实体瘤（如胰腺癌、非小细胞肺癌及食道癌）中表达。 总体而言，如免疫组织化学染色所确定，Claudin18.2 在 70 至 80%胃癌患者及 约 60%胰腺癌患者的癌组织中普遍表达。 LB1908 是传奇生物在研的靶向 Claudin18.2 自体 CAR-T 疗法，其利用 VHH 抗体 可高亲和力结合 CLDN18.2，但对表达 Claudin 18.1 的细胞没有毒性。LB1908 正 在中国进行一项一期研究者发起临床试验（IIT）（NCT04467853）。初步结果 显示，4 名患者的剂量范围从 0.5× 106 到 3× 106 CAR 阳性活性 T 细胞╱kg。3 名患者完成了剂量限制性毒性(DLTs)观察,到目前为止未观察到剂量限制性毒性。 首例患者已达到评估时点,并且 180 天未发生疾病进展，初步表明 LB1908 具有 抗肿瘤活性。在美国，LB1908 于 2022 年 6 月获批开展针对胃、食管和胰腺癌 的 I 期临床，并于 2022 年 11 月被授予孤儿药称号，目前该试验正在入组中。

CAR-NK

自然杀伤（NK）细胞是人体中存在的先天免疫细胞，它们和常见的 T 细胞一样， 都有攻击肿瘤细胞的能力，NK 细胞可以通过多种不同的机制起到杀伤癌细胞 的作用。公司在研 CAR-NK 产品在临床前动物实验中已经显示出良好的效力和 安全性，单剂注射 50 万或 150 万个细胞能够在动物模型中引起完全和持久的 肿瘤缩小。并且一次注射之后，CAR-NK 细胞在血液中存在的时间超过 60 天。 在接受首次 CAR-NK 疗法 48 天之后，研究人员在实验动物中再度植入肿瘤细胞。 实验结果显示，4 只小鼠中有 3 只在仅接受单次治疗的情况下，仍然能够维持 肿瘤消退，显示了 CAR-NK 疗法效力的持久性。

γδ T细胞疗法平台

传奇生物的 CAR-γδ T 细胞平台在 γδ T 细胞上表达两种不同的 CAR，一种介导 肿瘤抗原激活的适应性免疫反应，而另一种 CAR 介导肿瘤抗原激活的先天性免 疫反应。这两种 CAR 可以模拟自然的共刺激信号，在刺激 γδ T 增殖的同时， 降低炎性细胞因子的释放，减少细胞因子释放综合征的风险。 LB2103 就是利用这一平台设计的靶向 BCMA 的 CAR-γδ T 疗法，用于治疗多发 性骨髓瘤。它的表面表达了两种靶向 BCMA 不同表位的 CAR，一种激活适应性 免疫反应，另一种激活先天免疫反应。在临床前研究中，能够同时表达两种不 同 CAR 的 LB2103 相较其它 CAR-γδ T 疗法表现出更强的抗癌效力。目前，针对 MM 的 I 期 IIT 试验正在中国进行。

（本文仅供参考，不代表我们的任何投资建议。如需使用相关信息，请参阅报告原文。）