2022年医药行业细胞疗法专题报告 新起步的颠覆性技术，行业前景广阔

1、细胞疗法行业概况：新起步的颠覆性技术，具有治愈潜力

1.1 细胞疗法：一种新起步的颠覆性的技术

细胞治疗效果优异，但对技术、产品要求较高。细胞疗法是利用、改造人类免疫细胞，将之药物化的一种治疗方法。细胞治疗产品采用“活的”细胞，在患者体内具有生理性功能，体现出良好、长效、个性化的治疗效果。在血液瘤治疗领域，细胞疗法展现了颠覆性的出众疗效，具备免疫治疗的“长尾效应”，部分患者获得长期生存，实现临床治愈。目前自体细胞治疗需要采集患者自身的免疫细胞，经过改造、生产，再回输给患者进行治疗；细胞治疗对于技术、生产、商业化、应用端均提出了高的要求，体现为产品的设计、生产复杂、价格昂贵、应用需严格监控。

1.2 应用领域广泛，目前以肿瘤治疗为主

细胞治疗行业关注较多的为T细胞和NK细胞疗法，集中于肿瘤治疗适应症。细胞治疗的种类繁多，目前关注较多的为T细胞，和NK细胞治疗。 目前细胞治疗的适应症以肿瘤治疗为主。T细胞疗法临床开发适应症中85%为肿瘤、7.8%为移植相关病、3%为传染病、1.5%为自身免疫病、1%为血液病、0.4%为非自身免疫炎症、0.3%为退行性疾病；NK疗法适应症94.8%为肿瘤、4.3%为传染病。

1.3 细胞免疫治疗可长期监控肿瘤，具有治愈潜力

细胞免疫治疗具有治愈肿瘤的潜力，可以长期监控肿瘤。2012年患有B-ALL的Emily被靶向CD19的CAR-T成功治愈，至今肿瘤无复发，是CAR-T发展的标志性事件。

1.4 行业仍处于成长阶段，开发流程类似其它抗肿瘤药物

本行业仍处于成长阶段，产品开发流程类似其它抗肿瘤药物。细胞治疗行业仍处于成长阶段，新产品开发以小型biotech为主，不同技术路线并存；大型药企通过商业合作、并购等方式入局本行业。细胞治疗产品的开发与其它抗癌药物开发基本相同，大致分为临床前研究、临床研究、审批上市、以及上市后研究、管理。由于细胞治疗的安全性风险，监管机构对于上市后研究和管理的要求较高。

2、市场空间广阔行业保持高速增长

2.1 行业前景广阔，销售额和技术专利数量不断攀升

细胞治疗行业发展迅速，近年来销售额和技术专利数量不断攀升。第一款细胞治疗产品于2017年获得FDA批准上市。此后行业发展迅速，在受到疫情较大冲击的情况下，产品销售额仍快速增长，2019-2021年销售额复合增长率约53%。新技术同样迅速发展，全球技术专利批准数量快速增长，孕育了一批新技术、新产品。

2.2 国内起步落后于发达国家，仍有较大发展空间

国内产品数量、产品销售额均落后于发 达国家，仍有较大发展空间。国内首款产品于2021年上市，落后 发达国家约4年。目前国内已上市品 种较少，仅有两款CD19 CAR-T用 于DLBCL治疗，且仍处于商业化初 期阶段；另有传奇生物的Carvykti 在美国上市，但尚未在国内注册。国内市场仍有较大发展空间，通过 提高产品的渗透率，并拓展产品的 适应症，国内细胞治疗行业销售额 有望快速增长。此外，国内厂家还有向海外拓展的 空间。以传奇生物为代表的国内龙 头企业已成功布局全球市场。

2.3 疗效良好，价格昂贵，长期生存获益决定购买意愿

细胞治疗产品价格昂贵，围治疗期同样费用不菲，可能影响医院和患者使用意愿。细胞疗法价格昂贵，美国定价40-50万美元；国内定价120万人民币；除药物本身费用，还需考虑围治疗期费用，包括检查、住院、控制副作用、ICU等。据估计，在美国全部治疗费用至少翻倍，可达100万美元以上。一项美国的药物经济学评估指出，住院相关费用是围治疗期费用的主要组成部分。尽管美国医保采用DRG付费，基本覆盖CAR-T成本；但由于围治疗期相关费用，终端的实际花费可能超出医保报销费用。

2.4 渗透率提升和新适应症拓展是增长核心动力

CAR-T产品的新适应症开发会极大地增加 适用人群，从而扩宽市场。可行性较高的是已有产品的前线适应 症开发，部分龙头公司已布局。如 Gilead的Yescarta用于DLBCL前线适 应症获得了良好的数据，其2L适应症 已于2022年获批；1L适应症数据优秀， 临床试验仍在进行中；传奇生物的 Carvykti开展了MM前线适应症的临床 验证，目前已披露的初步数据显示其 有效性和安全性优异，未来有望获批。此外，实体瘤、T细胞淋巴瘤等适应症 的突破也有望进一步扩大行业的市场 空间。

3、细胞疗法行业竞争格局： 研发靶点相对集中新兴技术未来可期龙头公司竞争优势明显

3.1.1 自体细胞治疗生产流程相似

已上市产品均为自体细胞治疗，生产流程相似。目前CAR-T的生产模式相近，全部为自体细胞治疗。需要从患者体内获取自身免疫细胞，运输至生产中心，进行改造生产后，再回输患者；未来可能开发异体细胞疗法，从通用来源获取细胞，改造生产后回输给不同患者，有望显著缩短生产所需时间。

3.1.2 差异化的设计和工艺优化带来临床效果差异

尽管靶点相似，差异化的设计和工艺优化可以有效改进产品的疗效。同靶点不同产品，临床效果可能出现较大差异。例如Yescarta成功获批2L DLBCL适应症，而Kymriah在相同适应症的临床失败。其原因可能在于Kymriah生产工艺落后，周期较长，导致更多患者在等待治疗期间病情恶化；Carvykti采用低免疫源性的纳米抗体设计，临床效果显著优于采用鼠源抗体的Abecma。因此，产品设计、生产工艺、临床开发都对细胞治疗产品的临床效果有显著影响。

3.1.3 全球细胞治疗药物主要企业与产品管线布局

从企业布局看，国外企业由于起步较早，一批创新产品已进入临床验证阶段；国内企业近年来发展迅速，部分产品已达到国际水平。

3.2.1 安全性问题：CRS和神经毒性

产品设计优化及临床处置经验积累有助于减少严重CRS和神经毒性。CRS和神经毒性是细胞治疗面临的重要不良反应，可能与CAR-T细胞导致的促炎症因子释放正反馈循环有关。采用人源化抗体设计有助于减少CAR结构免疫源性；优化的CAR信号通路设计有助于控制促炎症银子释放的强度；此外，通过经验积累，目前已有较为成熟的CRS和神经毒性评估、治疗标准，有效提高了医护人员的处置能力，因此近期临床试验中安全性数据普遍较优。

3.2.2转染工艺改进，长期安全性需验证

转染工艺的长期安全性是监管重点关注的内容，公司需对产品的长期安全性进行跟踪。 不论选择何种转染方式，经过基因改造的细胞产品的长期安全性是各国监管机构关注的重要问题。各国监管机构普遍要求产品上市后，公司继续开展长期的安全性跟踪研究。这对公司的人力财力、临床研究能力等都提出了更高的要求。

3.3 行业壁垒较高，龙头企业有优势

细胞治疗行业产品开发、商业化流程各阶段均存在较高的进入壁垒，行业龙头工作可建立明显竞争优势。细胞治疗产品开发及商业化流程大致可分为靶点开发、产品设计、临床前研究、IND申报、临床研究、上市审批、产品生产及商业化、以及上市后研究几个部分。靶点开发阶段壁垒相对较低，靶点本身难以保护，后发公司有快速跟进机会。产品设计阶段和临床前研究阶段技术壁垒较高，结构和工艺的优化可能显著影响产品性能，对公司研发能力要求较高。 IND和上市审批均需公司与监管机构进行沟通。细胞治疗产品创新程度高，这对公司及监管机构的沟通与合作提出了更高的要求。由于细胞治疗产品个性化程度高、不良反应复杂、且医生普遍临床处置经验不足，此类产品的临床试验难度高于常规药物开发，临床设计和管理能力可以显著影响临床试验的速度和成功率。细胞治疗产品的生产高度个性化，且储存运输条件严苛，对生产要求较高；此外，产品价格昂贵，使用复杂，对于厂家的商业推广能力要求较高。监管部门普遍要求对细胞治疗产品开展上市后临床研究，对公司人力财力、以及临床管理能力要求较高。

3.3.1 靶点选择

合适的靶点开发和选择是细胞治疗开发的第一步，靶点本身难以得到保护，后来者容易模仿。目前大部分研发中的细胞治疗产品都选择了不同形式的基因改造，以增强细胞治疗的有效性或安全性，例如CAR结构的表达。这些改造都针对某些肿瘤特异性的靶点，从而增强免疫细胞识别、杀伤肿瘤的能力。因此，选择合适的靶点是细胞治疗开发的第一步。

3.3.2 产品设计与临床前研究

产品设计难度较大，细节工艺也有较大影响，壁垒较高。 相似的细胞治疗产品设计，其优化、工艺细节等小差异，也可能导致较大的临床性能差异。以主流的CAR结构为例，其五个不同组成部分均影响总体结构的性能，需要公司具备大规模筛选结构组合的能力，并对于研发团队的经验要求较高，其核心在于难点在于平衡产品的有效性与安全性。核心保护来自专利和know-how的结构优化技术细节和经验，保护能力较强。

3.3.3 临床研究与注册审批

细胞治疗产品个性化程度高、不良反应较多，对临床试验的要求较高。其核心壁垒在于依靠的临床团队经验选择合适的endpoints等标准，注册团队的沟通能力，以及临床机构的能力及配合情况。由于后期临床研究耗资巨大，耗时较长，甚至合适患者的抢夺，因此存在明显的准入门槛，一般需要大药企的支持或合作，壁垒保护程度较高。

3.3.4 生产与商业化

细胞治疗产品的生产高度个性化，且储存运输条件严苛，对生产要求较高。细胞治疗产品是一种“活的”药物，对于生产、使用的时间有严格要求。同时，由于保证生物活性，每个生产中心只能覆盖一定区域内的客户，因此生产中心的位置、数量也会影响整体的供应能力。目前细胞治疗产品总用量不高，很多产品选择外包生产。但随着未来市场的拓展和用量的提高，拥有自建厂房的厂家可能获得成本、生产供货周期等方面的优势。

3.3.5 上市后研究及其它先发优势

细胞治疗产品存在先发优势，龙头企业优势明显。 细胞治疗产品个性化、差异化程度高，不同产品的特征、不良反应发生规律等都存在差异。此外，监管部门要求医疗机构通过培训认证后才可使用相应的产品，因此细胞治疗产品存在较为明显的准入壁垒，已广泛应用的产品有先发优势，难以被相似性能的产品替代。因此，先占领市场的龙头企业具有显著优势；后发企业需要达到更优的临床性能以进行竞争。

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