2022年科济药业研究报告 聚焦细胞疗法领域，实体瘤CAR-T先行者

1、前言：科济药业三问三答

CAR-T 产品定价高昂，单品体量能有多大？

自 2017 年诺华首款 CAR-T 疗法 Kymriah 实现商业化，目前已有 6 款产品获 FDA 批准上 市，2021 年 NMPA 批准的两款 CAR-T 细胞治疗产品则开启了我国细胞治疗商业化元年。 国内首款 CAR-T 产品阿基仑塞注射液以 120 万元/袋创造了国内药品定价纪录，引发社 会广泛关注。普通收入水平患者难以支付的天价药，到底能有多大的市场空间？ 根据各公司 2021 年度财报披露数据，5 款处于商业化销售阶段的 CAR-T 疗法在 2021 年 度全球总计实现销售额 17.09 亿美元，同比增长 58.1%，2017-2021 年复合增速达 295%。 最畅销产品来自吉利德/Kite 的 CD19 靶向 CAR-T 疗法 Yescarta，单品销售额 6.95 亿美 元，折合人民币约 46.82 亿元。2021 年是 Yescarta 商业化的第 4 年，上市以来累计营 收共计 19.78 亿美元，折合人民币约 133.16 亿元。

如何理解 CAR-T 产品的高昂定价？ 在美国，6 款已上市 CAR-T 产品定价范围为 37.3-47.5 万美元，约合人民币 252-320 万 元；在中国，2 款上市产品定价分别为阿基仑塞注射液 120 万元，瑞基奥仑塞注射液 129 万元。在中国市场，CAR-T 产品的定价远低于海外。 细胞疗法目前是以个体患者为中心的定制化治疗方案，其高昂定价主要来自高度的个性 化定制需求和极高的生产制造壁垒。在接受 CAR-T 治疗过程中，支付的不仅是药物本身 的费用，筛选评估、设计构建、细胞采集、运输、注射及输注治疗后的监测都需要相当 的费用支撑。

全病程为单位来看，CAR-T 疗法贵不贵？ 以多发性骨髓瘤为例，目前一线到后线获批疗法包括口服药来那度胺/沙利度胺、硼替佐 米、抗 CD38 单抗、BCMA 靶向 ADC 等。但这些疗法均无法实现疾病治愈，几乎所有 MM 患者仍会再次发病，陷入用药-复发的循环中。经过数次复发、多线治疗，患者身体机能 受损、生活质量下降、且经济负担极大。 CAR-T 目标人群包括对现有疗法耐受的患者，整体缓解率较高，可有效改善患者病情、 延长生存时间；且 CAR-T 治疗后患者体内将产生免疫记忆，有效避免复发，单次用药有 望实现癌症治愈。CAR-T 单次治疗费用高，但长期维度来看仍具有药物经济学价值。

CAR-T 用于肿瘤后线治疗，为了延长几个月生存期花费上百万是否值得？CAR-T 长期 商业化前景如何？ 短期来看，CAR-T 是高定价、高附加值产品，有能力支付的是少数。但对具有支付力的 患者，是否有用药选择才是本质问题，药物的卫生经济价值针对不同患者、不同疾病有 所区别。CAR-T 细胞疗法能带来癌症治愈的希望，是药物开发最根本的价值。 我们认为，前期 CAR-T 的商业化专注于自费市场。如果不考虑医保，短期普及难度较 大，患者需求和医生认可是 CAR-T 产品推广的关键。产品本身的疗效和安全性如能满足 临床需求，仍将有意愿支付的患者。目前我国上市的 CAR-T 产品已设计创新支付方案， 如按疗效付费、不良反应险、分期免息支付等，并积极与商保、惠民保合作，最大程度 解决患者可负担性问题。 长期来看，随着技术革新、产品迭代，CAR-T 成本、工艺有很大的优化空间，有希望纳 入更多患者群体。

科济药业股价复盘，未来发展方向？

科济药业于 2021 年 6 月在港交所上市，2021 下半年，在港股医药板块整体下行的情绪 低迷期实现逆风上涨，4 个月内涨幅超 80%；后调整回落至与港股 18A 公司整体表现趋 同

阶段一：逆势上涨（2021.7-2021.10）

首个拐点出现在 2021.7 发布公告，全球同类首创实体瘤 CAR-T 产品 CT041 （CLDN18.2 CAR-T）将于 ESMO 2021 进行口头报告，核心资产的良好表现使市场 满怀期待。 此后正面催化不断，多发性骨髓瘤 CAR-T 疗法 CT053（BCMA CAR-T）接连实现 license-out、重要临床推进。2021 年 8 月，公司向 HK inno.N 授予 CT053、CT032 韩国权益，对公司整体价值的加成尤为明显。对于高价的 CAR-T 产品，在国内支付 能力有限的客观环境下，价值更高的海外市场是产品发展的必争之路。创新出海的 兑现是对医药企业长期持续成长能力的重要提升。

阶段二：调整回落（2021.11-至今）

首先，医药板块整体情绪趋冷，港股各 biotech 市值同步下行。将公司股价与港股 18A 整体指数拟合分析，自上市至今二者整体表现趋同。2021 年 10 月之后港股医 药板块大幅调整、下行加速，2021 年 49 家港股上市 18A 生物科技公司仅 13 家全 年股价涨幅为正。 其二，细胞基因疗法领军产品遭遇变故。2021 年 8 月，bluebird bio 宣布其 eli-cel 用于脑肾上腺脑白质营养不良 (CALD)的III期临床试验遭FDA要求暂停；且在2021 年底另一核心产品，用于治疗镰状红细胞病的 Lovo-cel 部分临床试验再次遭到 FDA 叫停。数次变故引发市场对细胞基因疗法整体前景的担忧。 回归个股，在 2021 ESMO 之后 CT041 未继续披露数据，且确证 II 期临床较市场预 期略有延后。临床推进速度是创新药企业研发能力的重要考量，尤其注册行临床开展是产品研发进程的重要节点。资本市场对核心资产开发进程的担忧在一定程度上 加剧了公司价值的回调。

科济药业在 CAR-T 产业中的位置，如何看待所面临的竞争？

国内药企中，科济药业与传奇生物在产品布局、研发进展方面较为接近。

血液瘤领域：传奇生物 BCMA CAR-T 产品在美国已经获批，中国即将报产，科济药业进度略微滞后。但自体 CAR-T 疗法市场远未达到饱和，后上市的产品也有相当大 的市场空间可以打开。产品竞争综合考虑有效性、安全性、成本和使用体验，CT053 美国 I 期临床治疗后平均住院时间明显短于同类产品，经济学价值更高，安全性更 佳。 实体瘤领域：传奇生物 LB-1908（CLDN18.2 CAR-T）CAR 分子、共刺激域设计具有 潜在疗效持续性优势，最终需回归临床数据。目前 CT041（CLDN18.2 CAR-T）研发 进度领先，且早期临床数据已足够优秀。

传奇生物发展历程指示细胞疗法赛道价值空前。作为率先实现自研 CAR-T 产品海外商业 化的本土创新药企，截至 2022 年 6 月，专营细胞治疗的传奇生物已发展成为国内市值 最高的 biotech 企业之一，仅次于百济神州和君实生物。传奇生物 2020 年 6 月于纳斯达 克交易所上市，自 2021 年初开始美股 biotech 指数持续下行（-59.1%）的背景下实现 逆风上涨（+68.3%），截至 2022 年 6 月 3 日市值 70.9 亿美元，巅峰市值达 76.1 亿美 元。

统计数据表明，癌症患者中实体瘤群体占比达 90%，相比血液瘤市场空间更加可观，且 如能由后线前推至一线治疗商业化前景更不可限量。科济药业作为全球实体瘤 CAR-T 领 军企业，在实体瘤领域取得突破值得期待。 科济药业作为全球实体瘤 CAR-T 研发领军企业，历经 8 年发展已挖深护城河：

核心产品全球进度领先，临床数据亮眼。公司核心产品 CT041 为靶向 Claudin18.2、 治疗胃癌/胰腺癌的 CAR-T 产品，在实体瘤领域率先布局；BCMA CAR-T 产品 CT053 针对多发性骨髓瘤，疗效优异的同时安全性出众；

差异化产品布局，具全球开发潜力。管线聚焦实体瘤 CAR-T 疗法，兼顾血液瘤领域 延伸，在中国、美国、加拿大已获得 9 项 IND 批准（8 项 CAR-T 及 1 项单抗），8 个 产品处于临床研发阶段，4 个处于临床前阶段。在研产品兼顾国内、海外市场，双线 研发并行，充分发掘潜在市场、拓展价值空间；

独具创新平台技术，注重长线发展。顺应细胞治疗行业发展趋势，前瞻建立整合的 细胞治疗平台，布局下一代实体瘤 CAR-T 和通用 CAR-T 技术。CycloCAR、THANKuCAR、LADAR 三大特色平台为持续发展赋能；

积极推进产能建设，有助于实现降本增效。公司已在中国、美国建立领先的自动 化生产技术和优势工艺方案。生产可持续、规模化，实时临床生产保证 CAR-T 产 品快速运输，是中国首个从 NMPA 获得 CAR-T 细胞药品生产许可的细胞治疗公 司，力求突破细胞疗法产能瓶颈。

2、细胞疗法热度空前，谱写肿瘤治疗新篇章

CAR-T 疗法优势明显，商业化已有建树

细胞疗法分为干细胞疗法和免疫细胞疗法。将取自患者自体或异体的成体细胞或干细胞 通过生物工程技术分离、改造、扩增、筛选后回输至患者体内，可增强机体免疫杀伤效 能，或促进组织器官修复再生。 与传统化学药物或抗体药物相比，细胞治疗具有单次治疗、长期获益的作用优势和更广 阔疾病领域的应用潜力。一方面，不同于传统药物局限在蛋白质的功能改造、可治疗难 治愈，细胞治疗借助分子生物学技术，从疾病根源入手，治标更治本；另一方面，针对 蛋白质水平难以成药的靶点，如罕见病和肿瘤治疗领域，细胞治疗更有极大的作用潜能。 免疫细胞疗法精准、快速、高效，有可能实现癌症治愈。主要包括 CAR-T、TCR-T、TIL 和 NK 等，可通过免疫作用高效杀灭具有相应特异性抗原的肿瘤细胞，有效治疗恶性肿 瘤。细胞疗法具有一劳永逸的优势和疾病治愈可能，顺应医疗需求精准化的趋势，是未 来制药产业发展的潜力方向。

CAR-T（Chimeric Antigen Receptor T Cell Immunotherapy，嵌合抗原受体 T 细 胞疗法）是发展较为成熟的免疫细胞疗法，已成为肿瘤免疫治疗新兴手段之一。最早 CAR 的概念产生于 1980 年代末，由 Gross 等提出。1990 年代初，Zelig Eshhar 与 Steven A. Rosenberg 实验室合作，用来源于抗体的单链片段 scFv 成功构建了 3 个不同癌症靶点的 嵌合抗原受体，第一代 CAR-T 由此诞生。

CAR-T 细胞具备精准靶向性和强效杀伤力。基本治疗流程为提取患者 T 细胞在体外进 行基因工程改造，借助病毒载体将具有肿瘤细胞识别和 T 细胞激活能力的 CAR 分子整合 到 T 细胞表面，再回输至患者体内。CAR 识别肿瘤抗原后，激活 T 细胞的免疫通路，相 关基因表达上调，分泌颗粒酶、穿孔素等物质直接介导肿瘤细胞溶解，同时也分泌粒细 胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、干扰素-γ (IFN-γ)等炎症因子，招募巨噬细胞等固有 免疫细胞杀伤肿瘤组织。

目前已有 7 款 CAR-T 细胞治疗产品在中美获批上市。2017 年 8 月，诺华 Kymriah 正式 揭开细胞治疗商业化时代序幕。截至 2022 年 6 月，FDA 已批准 6 款 CAR-T 产品，分别 是诺华的 Kymriah，吉利德/Kite Pharma 的 Yescarta 和 Tecartus，BMS 的 Breyanzi 和 Abecma，传奇生物的 CARVYKTI；中国目前有 2 款 CAR-T 疗法实现商业化，分别为复星 凯特阿基仑赛注射液（吉利德/Kite 授权 Yescarta 本地化生产）、药明巨诺瑞基奥仑赛注 射液。

全新赛道飞速发展，CAR-T 疗法正当其时

由于 CAR-T 疗法出众的应用优势，2017 年首款产品商业化落地以来，全球 CAR-T 疗法 市场持续增长，已从 2017 年的 0.1 亿美元提升至 2020 年的 11 亿美元，并将在 2024 年 达到 66 亿美元，其中 2019-2024 五年间 CAGR 为 55%。2030 年，全球 CAR-T 疗法市 场规模将提升至 218 亿美元。

政策利好、经济发展、医疗水平提升刺激我国 CAR-T 治疗市场快速扩容。受惠于我国 国民经济快速发展，居民可支配平均收入的增加使社会医疗负担能力不断提升；随着医 院技术水平、医疗设备、诊疗技术的日臻精进，具备 CAR-T 疗法使用资格的医疗机构数 量也日益增多。近年来鼓励药物创新、简化临床试验及新药申请审批流程、扩大医保支 付的政策更使创新药产业蓬勃发展。据弗若斯特沙利文测算，2030 年我国 CAR-T 疗法市 场将增至 289 亿元，2022-2030 年 CAGR 达 45%。 大型跨国药企积极拓展细胞治疗领域，通过并购、合作加速入局，提示赛道备受行业关 注。

目前全球在研 CAR-T 疗法研究阶段多数偏早期、数量增长迅速。据 Nature 杂志发表研 究统计，截至 2021 年 4 月 16 日，全球在研 CAR-T 细胞疗法 1164 项，对比 2020 年同 期增加 299 项，涨幅达 34.6%；其中约 79.7%的项目人处于临床 I 期或临床前研究阶 段。

我国细胞疗法研发持续追赶国际前沿，研究热情高涨。2017 年以来，我国登记研发的 CAR-T 疗法数量迅速增加，目前科济药业、传奇生物、博生吉、吉凯基因、茂行生物、 驯鹿医疗、华夏英泰、百暨基因、优瑞科等公司 CAR-T 疗法在研管线均超过 10 个。

在研 CAR-T 细胞治疗产品靶点高度集中，适应症多聚焦于血液瘤。靶点类型方面，在 研管线中靶向 CD19 的项目数量大幅领先，全球已有 5 款上市；BCMA 靶点亦有较多关 注，2 款产品获批。在研管线靶点设计多为 CD19、BCMA、CD20 和 CD22 等。适应症方 面，主要集中于急性 B 淋巴细胞白血病、B 淋巴细胞瘤，非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓 瘤、急性淋巴白血病等血液瘤，针对实体瘤的占比不足 10%。

政策监管日臻完善，CAR-T 疗法在审慎中平稳发展

细胞疗法需关注临床应用风险，行业监管在探索中日益完善。2009 年卫生部发布《首批 允许临床应用的第三类医疗技术目录》，将免疫细胞治疗技术纳入其中，使之成为可以进 入临床研究和临床应用的第三类医疗技术；2015 年卫计委取消第三类医疗技术临床准入 审批，免疫细胞疗法治疗技术被列为“临床研究”范畴。2016 年，“魏则西事件”使国 内细胞疗法研究进入冷静期。 国家不断出台支持性政策，加速我国细胞治疗良性生态圈形成。2017 年 12 月，经过对 细胞治疗行业发展的反思与调整， NMPA 发布《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则 （试行）》，正式为我国细胞治疗产品作为药品属性的规范化、产业化生产拉开序幕。2021 年，国内首款细胞疗法历经一年多的审评正式获批，我国细胞治疗迈入新时期。 目前，我国细胞治疗产业现已步入平稳有序发展阶段。2022 年 1 月，CDE 发布《嵌合抗 原受体 T 细胞（CAR-T）产品申报上市临床风险管理计划技术指导原则》，对 CAR-T 细胞 治疗产品的安全性、药物警戒、风险最小化措施等方面进行了详细的描述，为相关产品 可能存在的临床风险进行指导。目前细胞疗法遵循药品+医疗技术的“双轨制”监管，在 创新的同时注重应用安全性。一系列政策与监管条例的落地使研发公司和医疗机构可遵 循更加透明的监管框架，受益于快速注册流程，加快相关研究成果的产业化。

3、科济药业：实体瘤 CAR-T 先行者

科济药业成立于 2014 年，专注实体瘤和血液恶性肿瘤创新 CAR-T 产品研发，2021 年 6 月于港交所上市。在中国和海外同步推进临床研究、布局产能建设。

公司聚焦 CAR-T 的实体瘤应用研发，实现产品差异化、领先布局。在中国、美国、加拿大已获得 9 个 IND 批准，8 个产品处于临床研发阶段，4 个处于临床前阶段。同时顺应细胞治疗行业发展趋势，前瞻建立整合的细胞治疗平台，布局下一代实体瘤 CAR-T 和通 用 CAR-T 技术。

公司领导团队在细胞治疗领域研究背景深厚，具备专业视野。管理层在化学、生物、药 理、毒理、药物警戒、转化医学和临床研究方面深耕多年，并在多种细胞疗法和疾病领 域知识储备丰富。

李宗海博士：联合创始人、首席执行官兼首席科学官，CAR-T 细胞疗法领域顶尖研 究员，已发表 100 余篇研究论文。全球率先发现 CLDN18.2 和 GPC3 可作为开发 CART 疗法的合理实体瘤相关靶点、发明用于筛选和选择合适抗体的新型噬菌体展示技 术 Hpd3cell、CAR-T 细胞治疗新型安全开关 FR806，及提高 CAR-T 细胞抗肿瘤活性 的 CycloCAR 技术。

王华茂博士：联合创始人、首席运营官，在细胞基因治疗领域生物制剂 CMC、抗体 和 CAR-T 研发及检测方面深耕多年，领导建立 CAR-T 生产平台，获得中国第一张 CAR-T 细胞产品的药品生产许可证。

范勇博士：全球法规事务高级副总裁，有数十年产品开发、生产及法规经验，曾在 美国 FDA 任职多年，负责审查制造细胞疗法产品所用医疗设备，执行许可前检查及 CBER 及 CDRH 合规性。

Raffaele Baffa 博士：首席医学官，领导创新管线候选产品的全球临床开发战略和 运营。在制药业、研究机构经验深厚，曾任 Ziopharm Oncology、Medisix Therapeutics、 施维雅担任首席医学官，具辉瑞、赛诺菲等跨国药企领导工作经验。

突破细胞疗法产能瓶颈，全球化生产体系建设日臻完备。公司 CMC 团队经验纯熟，已在 中国、美国建立领先的自动化生产技术和优势工艺方案。生产可持续、规模化，实时临 床生产保证 CAR-T 产品快速运输，是中国首个从 NMPA 获得 CAR-T 细胞药品生产许可 的细胞治疗公司，同时加速建立海外细胞疗法产品独立产能。

上海：1）徐汇厂房建筑面积 3000 平方米，慢病毒生产工艺具业内优势，目前每年 可支持 200 名患者 CAR-T 生产； 2）金山厂房 7600 平方米，预计每年可支持 2000 名患者 CAR-T 治疗，获中国首张 CAR-T 细胞疗法生产许可证；已获 FDA 允许供应大规模生产慢病毒载体用于制造 CT041 和 CT053 细胞产品，支持美国临床试验，降低成本。

美国：北卡罗莱纳州三角研究园（RTP）的 cGMP 生产工厂已启动临床生产运营， 建筑面积 3300 平米，每年可支持 700 名患者，支持临床试验和早期商业化生产， 已从当地政府获得合规证书，是公司首个海外 cGMP 生产工厂。

公司组织架构清晰，股权结构稳定。截至招股书披露日，公司最大股东为益杰生物技术 控股（43.74%），实控人为公司联合创始人、首席执行官、首席科学家、董事会主席李 宗海博士（69%）；其他 4 位股东包括联合创始人、首席运营官王华茂博士（10%）、郭 炳森（10%）、郭华清（10%）、陈海鸥（0.8%）。公司持股占比超 5%的股东还包括鸿创 医学（8.81%，实控人杨志先生）、佐力创新（6.27%，实控人俞有强先生）、New Spectrum （5.40%）。其余股权占比分别为仪德控股（1.96%，杨雪虹女士全资持有）、泉州鼎沃 （1.23%）及其他投资者（32.59%）。

实体瘤领域率先破局，三大癌种疗效出众

科济药业是全球首个成功识别、验证和报告 claudin 18.2 和 glypican-3（GPC3）作为 CART疗法的肿瘤相关抗原的公司，分别用于胃癌/胰腺癌和肝细胞癌治疗。相关产品CT041、 CT011 均已在布局适应症的临床试验中发挥亮眼表现。

Claudin18.2 靶向 CAR-T 细胞疗法，胃癌/胰腺癌治疗新突破

胃癌、胰腺癌市场空前，未竟临床需求强烈

我国胃癌发病率高，全球近半患者出自中国。胃癌是我国第二大高发癌种，2019 年患者 人群为 45.6 万人，2030 年患者可达 61.4 万人，2016-2030 年间 CAGR 达 2.8%。对比 全球 2019 年胃癌发病人数 106.1 万人，我国发病人群占据其中 43%，且 2016-2019 年 CAGR 快于全球复合增速。

胃癌晚期治疗选择有限、预后较差。早期可切除胃癌（I-III 期）以手术治疗为主，化疗、 靶向疗法则广泛用于晚期转移性或不可切除胃癌。晚期胃癌已获批疗法主要有：1）曲妥 珠单抗（HER2 靶向单抗）用于 HER2+胃癌，使用范围受限（7.3%-20.2%）；2）抗 PD- (L)1 治疗可用于 HER2-患者，作为二线疗法总客观缓解率（ORR）为 12%，中位无进展 生存期（PFS）仅 1.5 个月、中位总生存期（OS）约 5.3 个月；3）VEGFR 靶向抗血管生 成药阿帕替尼、瑞戈非尼、雷莫芦单抗等总体 ORR 不足 5%。晚期胃癌后线治疗临床获 益非常有限，急需开发新疗法改善患者预后。

胰腺癌病程凶险，疗法极度受限。一直以来，胰腺癌都有“癌症之王”之称，治疗难度 极大、预后极差，总体 5 年生存率仅有 2-9%。据弗若斯特沙利文估测，2030 年全球胰 腺癌发病人数约 47.2 万，中国占据 15.2 万。

胰腺癌对 PD-(L)1 响应率低，尚无免疫疗法获批，开发空间广阔。目前胰腺癌主要采用 手术、放化疗、介入治疗，但仅有 10-15%符合手术条件；靶向用药渗透率较低，且大部 分治疗效果不理想；作为 1L 标准疗法，全身化疗的 ORR 仅为 19-33%，总 OS 为 6-11 个月。2L 尚无标准疗法，ORR 低于 10%且几乎无明显生存获益。此外，胰腺肿瘤组织基质纤维结缔组织连接紧密，微环境免疫抑制性强，对 PD-(L)1 疗法响应率低至 1-2%， 尚无可明显改善治疗效果的抗 PD-(L)1 免疫疗法获批。

CLDN18.2 是胃癌、胰腺癌治疗的潜力靶点

Claudin18.2 在胃癌、胰腺癌中高表达，极具靶向开发潜力。Claudin18.2 是 Claudin 蛋 白质家族的一员，位于细胞膜表面，正常情况下仅低水平表达于胃粘膜分化上皮细胞。 在病理状态下，Claudin18.2 在多种肿瘤中表达显著上调，包括 80%的胃肠道腺瘤、60% 的胰腺肿瘤。因此，CLDN 18.2 是极具潜力的胃癌、胰腺癌治疗热门靶点。

CLDN18.2 靶向免疫疗法异军突起，全球研发火热推进。2016 年 ASCO 大会，Ganymed 公司公布靶向 CLDN18.2 首个单克隆抗体 Zolbetuximab 临床数据，可通过与 CLDN18.2 特异结合，从而引发抗体依赖性细胞毒性（ADCC）、补体依赖性细胞毒性（CDC），凋亡 和抑制细胞增殖。纳入研究的晚期/复发性胃癌和 GEJ 患者，随机接受 EOX（表柔比星、 奥沙利铂和卡培他滨）或 EOX 联合 IMAB362 治疗。数据显示，Zolbetuximab 联合 EOX 显著改善 mPFS（4.8 vs 7.9m, HR 0.47，p=0.0001）和 mOS(8.4 vs 13.2, HR 0.51)， mOS 显著延长 4.8 个月，降低死亡风险 49%；在 CLDN18.2 高表达亚群中，改善 mOS 的疗效更加明显（9.3 v 16.6 m；HR 0.44），死亡风险降低 56%。 基于 Zolbetuximab 的亮眼表现，Ganymed 获得安斯泰来迅速收购，CLDN18.2 引发业内 关注。目前 CLDN18.2 已成为最热门的肿瘤研发靶点之一，全球在研项目已超过 60 个， 其中中国公司参与占比接近 80%。全球针对该靶点在研产品超过 20 种，覆盖单抗、双 抗、CAR-T 等多种疗法类型。

CT041：全球同类首创 CLDN 18.2 靶向 CAR-T 疗法

科济药业是全球首个成功识别、验证和报告 CLDN18.2 可作为 CAR-T 治疗靶点的公司， 并研发全球同类首创 CLDN18.2 靶向 CAR-T 疗法 CT041，获得首个临床试验申请许可。 针对 CAR-T 疗法作用机制，科济药业采用独特的预处理给药方案（FNC 方案）。在患者 被回输 CAR-T 细胞之前，以环磷酰胺、氟达拉滨传统淋巴清除方案为基础，叠加紫杉醇 白蛋白强化，在增加 CAR-T 细胞肿瘤组织富集的同时改善肿瘤微环境，提升 CAR-T 细胞 渗入癌组织后的杀伤效能。 2022 年 ASCO 大会，CT041 用于 CLDN18.2 表达阳性的晚期胃癌、胰腺癌患者的 2 项临床数据获得发表。

单臂、开放标签的美国多中心 Ib 期临床试验（NCT04404595）

试验设计：在输注 CT041 CAR -T 细胞前，所有患者均完成由氟达拉滨、环磷酰胺和白蛋 白紫杉醇构成的淋巴清除方案。主要终点是评估 CT041 的安全性、有效性和细胞动力学 特征。不良事件(AEs)根据 CTCAE 5.0 分级，细胞因子释放综合征（CRS）和免疫细胞治 疗相关神经系统毒性综合征（ICANS）按照 ASTCT 标准进行分级，肿瘤响应根据 RECIST 1.1 进行评估。

试验结果：截至 2022 年 5 月 6 日，已有 14 例患者入组（5 例患有胃癌/食管胃结合部 腺癌，9 例患有胰腺癌），既往中位治疗线数为 3 线（范围 1-5），且共接受了 18 个周期 的 CT041 治疗。14 例患者按三个剂量水平（DL）给药，包括 DL1 为 2.5-3.0×108 细胞 （n=6），DL2 为 3.75-4.0×108 细胞（n=6）和 DL3 为 6.0×108 细胞（n=2）。

安全性方面，未观察到剂量限制性毒性或治疗相关死亡。未观察到≥3 级的 CRS 或 ICANS。未发生胃肠道出血或急性胃粘膜损伤。在出现 CRS 的 13 例患者中，11 例 为 1 级 CRS，2 例为 2 级 CRS。有 1 例患者未发生 CRS。

有效性方面，在 GC/GEJ 患者亚组中，一例患者达到完全缓解（CR），ORR 达 60% （胃癌患者中）；在 80%(4/5)的疾病稳定患者（4 例胰腺癌患者）中观察到肿瘤的 缩小。 中位缓解持续时间（mDOR）和中位无进展生存期（mPFS）尚未达到；接受 DL3 的 两例患者在数据截止日期前尚未进行肿瘤疗效评估，在 DL1 和 DL2 中观察到剂量依 赖性反应。在 DL1 中观察到的 ORR 为 16.7%，疾病控制率（DCR）为 50%；在 DL2 中观察到的 ORR 为 33.3%，DCR 为 83.3%。

试验结论：CT041 用于晚期胃癌治疗安全有效。在既往接受过多线治疗的胃癌患者中， CT041 可能比既往治疗方案显著提高抗肿瘤活性。

多中心、开放标签的中国 Ib/II 期试验（NCT04581473）

试验设计：至少二线治疗失败或不耐受的 CLDN18.2 表达阳性（由免疫组织化学[IHC]染 色验证[在≥40%的肿瘤细胞中 2+/3+]）的晚期胃癌/食管胃结合部腺癌患者。HER2 阳 性患者应接受过标准抗 HER2 治疗。在 Ib 期，使用 3+3 设计研究了 CT041 2.5×108 和 3.75×108 细胞的剂量水平。 试验结果：截至 2021 年 12 月 22 日，14 例符合条件的胃癌/食管胃结合部腺癌患者纳 入 Ib 期研究。其中 57.1% 的患者转移器官数目≥3 个，92.9%存在腹膜转移。大多数 患者（85.7%）之前接受过二线治疗或包含氟尿嘧啶、奥沙利铂和紫杉醇的三联疗法治 疗。35.7%的患者曾接受过 PD-1/PD-L1 抑制剂治疗。

所有 14 例患者均接受了由研究者确定的 1 个周期的桥接化疗，其中 13 例患者（92.9%） 接受了伊立替康，只有 1 例患者接受了 5-氟尿嘧啶联合腹腔注射白蛋白结合型紫杉醇。 在输注 CT041 之前，所有患者均接受淋巴细胞耗竭处理（氟达拉滨 25mg/m2 d1-2、环 磷酰胺 250mg/m2 d1-3 和白蛋白结合型紫杉醇 100mg d2）。所有患者至少输注一次 CT041（11 例 2.5×108，3 例 3.75×108），7 例患者输注两次。对于接受两次输注的 7 例患者，第一次和第二次输注之间的中位间隔为 132 天（范围 49‐252 天）。

中国多中心 IIT 临床试验已于 2021 年 ESMO 大会公布。 试验设计：入组的 37 例 CLDN18.2 表达阳性晚期消化系统肿瘤患者（28 例 GC/GEJ 癌、 5 例胰腺癌、4 例其他）中，84%患者既往接受至少 2 线治疗，中位转移器官数为 3 个。 28 例 GC/GEJ 肿瘤患者中 67.9%有腹膜转移，42.9%接受过 PD-(L)1 治疗，35.7%接受 过 TKI 药物治疗。输注剂量为 2.5、3.75、5×108 CAR-T 细胞。

因此，CT041 用于 CLDN18.2 阳性消化道肿瘤治疗可产生高应答率和持续缓解，耐受 性良好，有望成为晚期胃癌末线颠覆性疗法。 目前，CT041 在中国已进入关键 II 期临床阶段并顺利完成首例患者给药，注册性临床研 究持续推进中。我们预计，CT041 将于 2024 年向 NMPA 提交末线胃癌适应症上市申 请；将于 2022 年下半年启动美国关键 II 期临床，并于 2024 年向 FDA 提交生物制品 上市申请（BLA）。

肝细胞癌治疗后起之秀，GPC3 靶向 CAR-T 发展可期

CT011 为潜在全球同类首创的 GPC3 靶向自体 CAR-T 产品，拟用于肝细胞癌（HCC）治 疗，也是首个成功识别、验证和报告 GPC 作为 CAR-T 疗法的肿瘤相关抗原项目。CT011 采用第二代 CAR 分子设计，相比一代 CAR-T 增加了共刺激信号，可进一步刺激 CAR-T 细 胞在体内的活化，抗肿瘤效果提升。 目前，CT011 已完成肝细胞癌治疗的概念验证临床研究，并在中国完成 I 期临床试验患 者入组。

试验设计：该研究共入组 13 名患者，先使用环磷酰胺、氟达拉滨进行淋巴细胞清除后， 接受 CT011 输注治疗。其中前 8 名患者在治疗中输注剂量由 1×105 /kg CAR+ T 细胞逐 步爬坡至 2×109 /kg CAR+ T 细胞，或至剂量限制性毒性产生。第 9-13 名患者剂量为 2×109 /kg CAR+ T 细胞。

4、血液瘤疗法开发紧锣密鼓，安全性奠定竞争优势

多发性骨髓瘤患者基数大、复发率高。据弗若斯特沙利文测算，多发性骨髓瘤为发病率 仅次于霍奇金淋巴瘤的全球第二大血液瘤，每年新发病例约 16 万人。每年死亡患者数约 10.6 万，2022 年全球存量患病人数约为 46.8 万。

传统末线治疗效果有限，新型疗法极具研究价值。多发性骨髓瘤的传统疗法包括化疗、 干细胞移植、免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂、CD38 单抗、核输出抑制剂等。目前临床中 末线疗法疗效有限，4L 及以后 CD38 单抗治疗 r/r MM 中位 PFS 仅 3.7 个月。多发性骨髓瘤在很大程度上不可治愈，几乎所有患者都会在治疗后复发，具高危细胞遗传学特征 获患有难治性疾病患者预后更差。

BCMA 表达特异性强，已成为多发性骨髓瘤治疗的热门靶点

B 细胞成熟抗原（BCMA）也被称为 TNFRSF17、CD269，是肿瘤坏死因子受体超家族成 员。BCMA 优先由成熟的 B 淋巴细胞表达，过表达及激活后作为骨髓瘤细胞表面的跨膜 激活剂、钙调节剂 APRIL 或 BAFF 的配体结合。研究表明，MM 的进展和预后与 BAFF 及 APRIL 的血清水平相关。与多发性骨髓瘤（MM）存在关联，从而促进骨髓瘤细胞的增殖、 存活、耐药性及抗凋亡。目前，BCMA 已作为 MM 的 BAFF/APRIL/BCMA 功能轴的治疗靶 向中心。

BCMA 是 MM 治疗的潜力靶点，已有产品获批。在正常人体组织中，BCMA 蛋白和 mRNA 几乎只表达于浆细胞，且在浆细胞恶性转化过程中选择性地过度表达，促进肿瘤细胞生 长、存活和耐药性的发生。在细胞系和患者样本研究中，BCMA 在 MM 细胞表面的一致 性上调和唯一性，使得 BCMA 成为 MM 药物发现和开发极具潜力的发展方向。目前 GSK 的 ADC 产品 Belantamab-Mafodotin 称为首个获批上市的 BCMA 靶向疗法，用于 MM 的 末线治疗。

CAR-T 疗法在 MM 相关临床研究中显示优于其他类型药物的治疗效果，已有多家企业布 局。其中科济药业的 BCMA 靶向 CAR-T 产品 CT053 处于全球研发第一梯队。

CT053：升级版 BCMA 靶向 CAR-T，疗效优异安全性更佳

CT053 是科济药业研发的升级版 BCMA 靶向自体 CAR-T 产品，用于多发性骨髓瘤治疗。 CT053 基于慢病毒载体构建，包含一个全人源单链抗体、CD8α 铰链以及跨膜区、4-1BB 共刺激和 CD3ζ 激活域。CT053 于 2019 年获 FDA 再生医学先进疗法（RMAT）、孤儿药 认定，2019、2020 年获 EMA 优先药物（PRIME）、孤儿药认定；2020 年获 NMPA 突破 性治疗药物认定。

横向对比来看，CT053 在同类 BCMA 靶向 CAR-T 产品中，对复发/难治性多发性骨髓 瘤疗效确切、安全性更优，极具开发前景，并将拓展对 r/r MM 的前线疗法。

5、戮力创新，技术平台迭代以备长线发展

随着 CAR-T 相关研究日趋火热，未来发展主要有如下趋势：1）拓展实体瘤治疗，覆盖更 大、更多样的患者群体；2）开发新靶点、多靶点 CAR-T 产品，应对肿瘤靶抗原脱失、减 少复发；3）“现货”化的通用型 CAR-T 疗法，降低生产成本、缩短制备周期、有利于统 一质量控制；4）从末线向前线治疗推进。 公司针对当前细胞疗法应用痛点，提出 4 个研发战略方向：1）提升 CAR-T 技术用于实 体瘤的临床疗效，开发 CycloCAR 技术平台，使 CAR-T 细胞共表达 IL-7 和 CCL21 克服肿 瘤异质性等问题；2）改善 CAR-T 细胞疗法安全性，解决临床应用中的细胞因子释放综合 征（CRS）、神经毒性及在靶脱瘤毒性等副作用，探索 sFv-ε-based T 细胞技术；3）增 加患者可及性，通过差异化的同种异体 THANK-uCAR 技术平台研发通用型 CAR-T 疗法， 有效降低定制化自体 CAR-T 的高昂成本；4）提升靶点可用性，建立 LADAR 技术平台实 现精准靶向，开发 GPRC5D、B7-H3 等新靶点，拓展适应症边界。

CycloCAR：下一代 CAR-T 技术，增强实体瘤疗效

CycloCAR (Cytokine and Chemokine Loaded CAR)为公司开发的下一代 CAR-T 技 术，是细胞因子和趋化因子负载的嵌合抗原受体。通过使 CAR-T 细胞共表达细胞因子 IL7 和趋化因子 CCL21，可增强针对实体瘤 CAR-T 细胞的疗效。

在肝癌、乳腺癌等三种实体瘤动物模型中的体内研究证明，CycloCAR 细胞相比传统 CAR-T 细胞或 7×19 CAR-T 细胞（共表达 IL-7 和 CCL19）具备更显著的肿瘤杀伤效 果。在无淋巴细胞清除预处理的条件下，CycloCAR 有效抑制具异质抗原表达的肿瘤组织 生长，甚至可诱导肿瘤完全缓解。在机制方面，IL-7 和 CCL21 显著改善了肿瘤组织中 CAR-T 细胞核树突状细胞的存活与浸润；免疫组化试验结果证实 CCL21 对肿瘤新生血管 生成的抑制作用。

sFv-ε-based T 细胞技术：改善 T 细胞功能，降低安全性风险

现有研究表明，CAR-T 细胞在实体瘤中的疗效不及血液瘤，且发生细胞因子释放综合征 （CRS）的风险较高。TCR-T 细胞在部分实体瘤中疗效优于 CAR-T 细胞，CRS 发生频率 及严重程度较低，但依赖 MHC 提呈的 TCR 抗原识别模式受肿瘤 MHC 表达降低、个体 MHC 多态性限制，普适性不足。临床前研究显示，利用完整的 TCR 信号有望增强 T 细 胞抗肿瘤疗效，同时降低 CRS 相关细胞因子的释放。 为提高疗效、减少 CRS，提高 T 细胞疗法安全性与普适性，公司设计将 GPC3 单链抗 体（sFv）连接至 CD3ε亚基，构建表达 GPC3 sFv-CD3ε嵌合受体的 T 细胞（sFvεT）。sFv-ε可与内源性 TCR-CD3 亚基形成完整复合体，识别抗原不受 MHC 限制，产 生广泛、可控的抗肿瘤免疫反应。

研究数据表明，sFv-εT 细胞疗法具有显著优势：1）可产生更高比例的初始 T 细胞或 中央记忆型 T 细胞；2）PD-1 及 LAG-3 表达更低，减少 T 细胞耗竭；3）体外与体内 CRS 相关细胞因子释放较低。相关机制可能与 sFv-ε T 细胞中 calcium-calcineurin-NFAT 信 号通路的激活程度较弱有关。

在此基础上，公司进一步开发了共表达细胞因子 IL-7 的 sFv-CD3ε（7sFv-ε）T 细 胞，使 T 细胞存活改善、次级淋巴组织中央记忆型 T 细胞增加，提升抗肿瘤活性的同时 维持 CRS 相关细胞因子较低释放的优势。

THANK-uCAR：同种异体 CAR-T，提升应用可及性

个性化定制的要求使 CAR-T 构建成本高昂、生产周期较长，大大限制了 CAR-T 疗法的普 及；此外，肿瘤患者自身免疫系统功能受损，自体来源 T 细胞进行 CAR 改造后增殖能力 较弱，且疗效持续性较差。开发同种异体 CAR-T（uCAR-T）以提高治疗有效性、便利性、 通用性和经济性是未来产业发展的趋势。 从异体健康捐献者中提取免疫细胞生产通用、即时的 CAR-T 疗法可减少自体细胞生产的 时间延迟，且质量更高，能对治疗需求紧迫的侵袭性癌症患者产生更优的获益；且使 CART 细胞生产实现统一化、批次化，降低生产成本的同时更利于质量监管。 目前，宿主抗移植物反应（HvGR）是 uCAR-T 最紧迫的挑战之一，供受体间免疫系统的 排斥会造成 CAR-T 细胞失能，甚至危及受体生命安全。而输注的异基因 CAR-T 细胞攻击 受体健康组织可能导致移植物抗宿主病（GvHD），受体免疫系统对 CAR-T 细胞的攻击将 迅速将其清除，即宿主抗移植物反应（HvGR）。敲除 B2M 可以克服来自宿主 T 细胞的 HvGR，但会引起宿主 NK 细胞对 uCAR-T 细胞的杀伤，导致其增殖力和持久性下降，从而影响其有效性。

LADAR：精准靶向技术，突破不可成药靶点

目前大多数肿瘤相关抗原在正常组织中也有表达，精准靶向成为细胞疗法实现有效性和 安全性的关键。目前改善 CAR-T 细胞靶向性的主要方法包括： 双靶向或串联 CARs，在同一个 T 细胞中表达两个独立的 CARs，分别识别两种不同 的抗原，以解决抗原异质性表达、防止复发；合成 Notch（synNotch）受体亦被应用于 CAR-T 细胞以提升应用安全性。SynNotch 受体识别一种特定的肿瘤抗原，释放转录激活域，促进 CAR 的局部表达。SynNotch 调节的 CAR 表达同时可防止组成性信号传导和耗竭，使更高比例的 T 细胞处于幼稚 /干细胞记忆状态。

公司以靶向可用性为探索目标，研发 LADAR 技术，针对不可成药靶点。LADAR(Local Action Driven by Artificial Reporter)技术中，目标基因的胞内转录受控于胞内结构域含 转录因子的人工受体。LADAR 受体胞外结构域与触发抗原结合后，其胞内结构域的转录 因子被切割转移至细胞核，触发目标基因（嵌合抗原受体 CAR、细胞因子或其他治疗介 质等）表达。目标基因的表达需 LADAR 触发抗原和 CAR 识别目标抗原同时存在，因而 减少了靶脱瘤毒性。

在有触发性抗原体的情况下，可诱导治疗性蛋白的表达并在局部发挥作用，显著减 少副作用（如目标外的肿瘤毒性），有潜力使更多的靶点可用于细胞治疗。

解决脱靶全身毒性，相比 SynNotch 对低水平抗原更敏感，诱导细胞因子表达水平 更高；更高比例 LADAR T 细胞保持干性。

（本文仅供参考，不代表我们的任何投资建议。如需使用相关信息，请参阅报告原文。）