医药行业之科济药业研究报告：以优越CAR~T设计突破肿瘤疗效边界

1. 科济药业：多元化布局 CAR-T 领域，产品具备全球竞争力

科济药业创立于 2014 年，是一家专注于实体瘤和血液恶性肿瘤领域的创新 CAR-T 生物技术企业。公司坚持原始创新，建立了整合的细胞治疗平台，专注于研发安全有 效的细胞治疗产品。公司的实体瘤 CAR-T 产品疗效和安全性全球领先，同时也在下一 代实体瘤 CAR-T 及通用 CAR-T 技术上深入布局。此外，公司也积极在海外推进临床， 建立生产线，具备全球商业化实力。

1.1. 拥有全球领先的差异化 CAR-T 产品管线

公司通过强大的自研能力布局了一条拥有全球权益的差异化产品管线： 包括 10 款 CAR-T 和 1 款单抗，其中 6 款产品处于临床研究阶段，5 款处于临床前阶段。进展较快 的 CAR-T 产品包括：

靶向 BCMA 的 CT053 用于治疗多发性骨髓瘤；截至 2022 年 2 月 28 日，正在 中美进行关键 II 期临床，我们预计 2022H1 向 CDE 递交 NDA，2023 年在美国 递交 BLA，并计划开展全球多中心早线治疗的临床试验；

靶向 Claudin l8.2 的 CT041 用于治疗胃癌/胰腺癌；我们预计 2022H1 在中国启 动关键性 II 期， 2023 年向 NMPA 提交三线及以上晚期胃癌的 NDA；CT041目前正在北美开展多中心 I 期临床，我们预计 2022H2 进入关键性 II 期研究， 2024 年向 FDA 提交 NDA；

此外科济的管线中还包括 4 款处于临床前期的下一代实体瘤 CAR-T 产品及一款 CLDN18.2 单抗。此外科济药业还获得美国 FDA 再生医学高级疗法(或 RMAT)资格认定 候选产品，而获得此认证的产品能够享受 FDA 突破性疗法和快速通道评审的所有优惠 政策，加速审查，并有机会加速上市。

1.2. 研发和管理团队在 CAR-T 领域积累深厚

公司拥有经验丰富的领导层、专业化的研发团队，持续吸引大量高素质的专业人 才。科济药业的联合创始人、首席执行官、首席科学官和董事会主席李宗海博士，是 CAR-T细胞疗法领域的领军人物之一，在世界范围内首次发表了 CLDN18.2和 GPC3作 为实体瘤相关抗原用于 CAR-T 疗法开发的研究。临床开发高级副总裁马洪博士，作为 在癌症免疫治疗和孤儿药开发方面的临床肿瘤专家，在美国和欧洲国家的细胞治疗项 目开发方面有深厚的经验，在美国及其他国家取得多项 IND 及 CTA 批准。在联合创始 人、首席运营官王华茂博士带领下，科济药业建立了 CAR-T 生产平台，获得了中国首 张 CAR-T 细胞产品的药品生产许可证。2021 年底公司拥有 350+名研发成员，拥有 50+ 项授权专利和 230+项申请中专利，拥有多个研发品牌和技术平台。

此外，公司也在积极搭建海内外商业化团队。针对国内市场，将在 2022 年底前建 立一支约 70 名销售人员的商业化团队，帮助产品上市后的快速商业化。针对美国市场， 一方面搭建自己的销售团队，一方面积极寻找商业化合作伙伴。

1.3. 经验丰富的 CMC 团队助力产品大规模商业化生产

科济生物的 CMC 团队由公司的联合创始人、首席运营官兼 CMC 负责人王华茂博 士领导，王华茂博士在细胞及基因疗法方面拥有约 20 年的研发经验，且在生物制剂 CMC、抗体及 CAR-T 开发及测定开发方面拥有丰富经验。公司的 CMC 部门位于上海 徐汇区,掌握病毒生产工艺，单批制剂慢病毒载体产量高，在行业中具备明显竞争优势。 此外 CMC 团队亦主导商业制造设施的设计及建立商业规模的自动化制造流程，降低人 为出错率，平稳扩大 CAR-T 细胞生产规模及支持多种产品的同时制造。

截至 2022 年 2 月公司已拥有符合 GMP 标准的质粒生产、慢病毒载体生产和 CART 细胞产品生产端对端的内部制造能力。上海徐汇区的生产厂房，总建筑面积约为 3,000 平方米，产能可支持 200 名患者的 CAR-T 治疗，生产成功率超 95%，截至 2022 年2月产能主要用于早期临床试验，且公司也完成了位于上海金山区的商业化规模生产 厂房的建设，建筑总面积约为 7,600平方米，产能可支持每年最多 2,000名患者的 CART 治疗。金山厂房通过了上海市药品监督管理局（上海药监局）的现场检查，获发中 国第一张 CAR-T 细胞疗法的生产许可证（生产许可证）。为支持公司的全球扩张，正 计划建设金山厂房二期工程以及在美国建设符合 CGMP 要求的商业化生产厂房，这些 厂房将共同扩大公司的生产能力。截至 2022 年 2 月 21 日美国北卡罗莱纳州三角研究园（RTP）区域建设的 cGMP 生产工厂已通过当地政府官方检查，工厂总建筑面积约为 3300 平米，装备精良、技术先进，每年可以为 700 名患者提供服务。

1.4. 公司股权结构分析

截至 2021 年 6 月 30 日，中报披露日期，科济药业控股有限公司最大股东为李宗海 博士实际控制的益杰生物技术控股有限公司，拥有公司 34.93%的股权。上海益杰生物 技术有限公司由 5 名股东全资持有。分别为最大股东及实际控制人李宗海（69%）及郭 炳森（10.2%），王华茂（10%），郭华清（10%）和陈海鸥（0.8%）。李宗海博士和王 华茂博士为科济药业的联合创始人并担任职务。李宗海博士为公司首席执行官，首席 科学家以及董事会主席。王华茂博士为公司首席运营官。郭炳森，郭华清，陈海鸥投 资并管理多家公司，拥有丰富的公司管理经验。 持股占比超 5%的还有鸿创医学有限公 司（7.03%，实际控制人为杨志先生），佐力创新医疗投资管理有限公司（5%，实际控 制人为俞有强先生）。其余股权占比分别为 LAV Star Limited/LAV Star Opportunities Limited（1.81%), 新华资本管理有限公司（1.63%），仪德控股有限公司（1.57%）， CloudAlpha Master Fund（1.27%），Foresight Orient Global Superior Choice SPC (1.09%), 泉州市鼎沃创丰投资中心（0.98%），广发基金管理有限公司（0.73%），WT Asset Management Limited（0.73%），南方基金管理有限公司（0.36%），Dymon Asia Capital Singapore Pte. Ltd（0.36%），常春藤资产管理（香港）有限公司（0.36%）。

1.5. 核心竞争力分析

核心产品具备全球竞争优势：科济的核心产品 Claudin18.2 CAR-T CT041 以及 BCMA CAR-T CT053 的疗效和安全性均处于全球领先水平，有望大幅度延长 晚期胃癌和复发难治性多发性骨髓瘤患者的生存期。

管线着眼未来：实体瘤难以攻克以及价格高、制备时间长造成的患者可及性 低是 CAR-T的核心痛点。为此，科济开发了自有的 CycloCAR/Combo-CAR技 术增加 CAR-T 在实体瘤微环境中的存活和活化能力以及 THANK-uCAR 技术 制备通用型产品。

管线覆盖患者人群广，商业化后边际成本递减明显：作为专注实体瘤 CAR-T 研发生产的企业，管线内在研产品的潜在患者基数大，能凭借端对端的大规 模质粒、慢病毒载体及 CAR-T 生产能力大大降低生产成本，进一步提高患者 可及性。

具有国际化的战略合作眼光：科济不断加速临床国际化布局和拓展海外商业 化合作。临床方面，CT053和CT041相继在中美欧等地区获得8项资格认定； 授权方面，科济已经对韩国 HK inno.N 授权包括 CT053 在内的两款自研 CART产品的韩国市场权益，并在寻找更优质的伙伴推进其他产品的合作开发；商 业化方面，2022 年科济预备建立起一支 70+人的商业化团队，覆盖全国一线 或二线城市具备细胞治疗资质的全部三甲医院的血液/肿瘤科，此外科济也将 建立起覆盖美国、欧洲和亚太等其他主要市场的销售和营销力量，并考虑与 当地合同销售组织合作，以确保公司能够覆盖该地区所有的顶级医疗机构。

2. CAR-T 疗法：飞速发展的全新赛道，引领肿瘤治疗新机遇

一方面，当下小分子、单抗、双抗等技术在部分癌种上出现了有效性瓶颈，颠覆 性改变患者治疗现状亟待创新技术的出现；另一方面，医改已进入深水区，创新研发 成为药企和医患共同的希望。细胞治疗作为全新的治疗方案，为部分暂无有效药物可 用的患者提供了生存的希望，带来了肿瘤治疗市场的新机遇，在细胞治疗领域做了前 瞻性布局的企业中将诞生一批极具投资价值的标的。值得关注的是，由于实体瘤免疫 微环境的抑制，以及肿瘤组织的物理屏障作用，使得 CAR-T 在实体瘤治疗上的探索困 难重重。因此，未来能够实现 CAR-T 实体瘤突破的企业，将逐渐成为细胞治疗领域的 领头羊。

2.1. CAR-T 是发展最迅速产品最成熟的细胞免疫疗法

CAR-T（Chimeric Antigen Receptor T-Cell immunotherapy）全称嵌合抗原受体 T 细 胞免疫疗法，通过向 T 细胞中导入人工设计的 CAR 分子，赋予 T 细胞全新的靶向活化 功能。与传统的 T 细胞免疫过程相比，CAR-T 细胞的独特之处在于能够识别肿瘤抗原 无需主要组织相容性复合体（MHC）限制，并通过共刺激分子信号增强 T 细胞的免疫 杀伤性。 CAR-T 疗法能够克服由于肿瘤细胞下调 MHC 或共刺激分子表达而造成的免 疫逃逸。CAR-T 是发展最为成熟的细胞疗法，已有 7 款产品上市。截至 2022 年 2 月全 球获批的 CAR-T 疗法皆为自体细胞，治疗时从患者自身采集 T 细胞，并通过病毒载体 转染等方式，将人工设计的 CAR 基因转入 T 细胞基因组中，使 T 细胞稳定表达 CAR，将这些 T 细胞体外增殖后再回输到患者体内，以达到治疗作用。

自 2017 年全球首个 CAR-T 疗法 Kymriah 获批后，在研 CAR-T 疗法一直呈现迅猛 的增长，CD19 和 BCMA 这两个靶点已经成为血液瘤 CAR-T 的成熟靶点，产品扎堆现 象严重。相对于 CAR-T 技术在血液瘤中的快速发展，因为实体瘤有其复杂性，如肿瘤 微环境的抑制，肿瘤抗原的异质性，逃逸机制及缺乏特异标志物等，目前已有许多新 靶点在不断被探索，但大部分仍处于临床早期或临床前阶段。根据 Globocan 数据， 2020 年全球癌症发病人数为 1930 万，其中血液瘤仅占 6.6%（127.8 万人），因此实体 瘤领域的突破将成为 CAR-T 扩容放量的关键因素。

2.2. CAR-T 疗法市场空间大，2030 年全球市场有望达 200 亿美元

2017年两款 CAR-T产品——Kymriah和 Yescarta获批，其销量于 2018年至 2020年 分别以 84.1%和 28.7%的复合年增长率快速增长，2020 年销售额分别达 4.74 亿美元和5.63 亿美元，市场空间还在进一步增加。全球 CAR-T 市场规模已从 2017 年的 0.1 亿美 元增长至 2020 年的近 10 亿美元。根据弗若斯特沙利文的预计，全球 CAR-T 产品销售 额将在 2030 年达至 218 亿美元；届时中国 CAR-T 细胞疗法市场规模将增长至 289 亿人 民币。未来 CAR-T 主战场将从血液瘤转向实体瘤领域，拥有广阔的市场空间。

2.3. 安全性、可及性、实体瘤有效性是 CAR-T 商业放量的核心痛点

与传统化学药物或抗体药物相比，细胞治疗具有单次治疗长期获益的作用优势和 更广阔疾病领域的应用潜力。但现阶段的 CAR-T 疗法仍需面对以下几个问题：

可及性：CAR-T 的制备流程复杂、时间长，对 T 细胞的活性具有一定要求， 部分经历多线化疗后身体状态不好的患者无法进行 CAR-T 治疗。制备成本高， 价格昂贵均限制了其放量。

安全性：细胞因子风暴（CRS）和免疫相关神经毒性(ICANS)是 CAR-T 疗法 在临床中遇到的严重不良反应，伴随着后续昂贵的治疗费用，给患者带来了 更沉重的医疗负担，限制了 CAR-T 疗法在临床上的推广。

实体瘤有效性：CAR-T 细胞输入患者体内，难以进入实体瘤内，且容易被实 体瘤中抑制性的免疫微环境影响，对实体瘤的杀伤作用有限；实体瘤可选的 特异性靶点有限，传统小分子或抗体药物的靶点例如 EGFR、HER2 等用在细 胞治疗上毒性太强，患者无法耐受。

商业化挑战：CAR-T 作为昂贵的新型治疗方法，无过往经验可以参考，其商 业模式仍然需要继续探索。（报告来源：未来智库）

3. 科济已成为 CAR-T 实体瘤治疗领域的领头羊

3.1. CT041：靶向 Claudin 18.2，胃癌胰腺癌率先破局

CT041 是全球首个靶向 Claudin18.2(CLDN 18.2)的人源化的自体 CAR-T，用于治疗 胃癌/食管胃结合部腺癌及胰腺癌。最新的 IIT 数据显示其优异的有效性和安全性，有 望成为全球首个靶向 CLDN18.2 的 CAR-T 产品，并已获得 FDA/EMA 授予的孤儿药资 格。CT041 已向国家药监局递交关键 II 期临床申请，已于 2022 年 3 月获批开启确证性 II期临床，此次确证性II期临床为开放性随机对照临床，入组患者总数计划为 150人， 其中 CT041 组为 100 人，对照最佳疗法组为 50 人，主要终点为 PFS，由于前期 IIT 数 据为患者累积的信心，后续患者入组速度将很快，预计 2023 年提交 NDA，有望 2024 年在中国上市；同时科济也在美国开展多中心 I 期临床研究，我们预计 2022H2 开展关 键 II 期，2023H2 或 2024H1 年递交 BLA，走快速审评通道，有望 2024 年在美国上市。 同时公司也计划在加拿大、欧洲、亚太等国家继续开展关键的 II 期试验。由于早线患 者 T 细胞状态好，细胞治疗为患者带来的生存获益更明显，因此科济也计划将 CT041 往早线治疗推进。

3.1.1. Claudin 18.2 是治疗消化道肿瘤的新型靶点

Claudin 18.2 是存在于上皮和内皮紧密连接处的 4 次跨膜蛋白，其作用是维持控制 细胞间分子交换的紧密连接。在正常组织中，Claudin 18.2 在胃黏膜的分化上皮细胞有 限表达并埋藏在胃粘膜中，恶性肿瘤的发生会导致紧密连接的破坏，使肿瘤细胞表面 的 Claudin 18.2表位暴露出来，成为特定的靶点，因而具有出色的靶向治疗的特异性。 Claudin18.2 在多个癌症中均有表达，其中在胃癌中有 60~80%的表达率，在胰腺癌中有 60%的表达率。Claudin18.2 表达相对稳定，很少出现丢失，较难产生耐药性。对于 PD(L)-1 低表达且对 PD(L)-1 靶向免疫治疗不敏感的患者，或 HER2 阴性的胃癌患者 （占胃癌患者的 80%以上）目前均没有很好的治疗靶标，化疗效果差患者生存质量差， 新型靶点 Claudin18.2 靶向疗法有望成为这些患者的救命药。

3.1.2. Claudin 18.2 靶向疗法赛道拥挤竞争严峻，CAR-T 具有独特优势

Claudin18.2 单抗可作为一线治疗，失败后可使用双抗 和 ADC，但由于 ADC和双抗额外叠加抗体和化疗药物的可能具有较大的毒性，限制了 其和其他药物的联用能力，而 CAR-T 作为细胞疗法，叠加化疗药物和单抗的潜力更强。 此外 claudin18.2 的表达相对稳定，即使是靶向治疗失败的患者，其肿瘤组织依然存在 大量 claudin18.2 蛋白，CAR-T 疗法依然能够成为最终的保底治疗形式 ，因此 Claudin18.2 CAR-T和 Claudin18.2双抗或 ADC药物可互为补充而非完全的竞争关系。

3.1.3. 胃癌和胰腺癌预后较差，有待新疗法的改善

我国胃癌发病率高，晚期患者二线及之后治疗总生存期仅 5 个月左右存在大量未 满足临床需求。根据弗若斯特沙利文的统计，2019年全球胃癌发病人数约 106.1万 人，2016年-2030年间的复合年增长率约为2.6%-2.7%，2030年患者人数可达141.2 万人。中国是胃癌发病大国，2019 年的患者人数约 45.6 万人，2016 年-2030 年间 的复合年增长率约为 2.6%-3.1%, 2030 年患者人数可达 61.4 万人。

早期胃癌可以通过手术治疗，晚期胃癌患者一线可使用曲妥珠单抗（HER2+患者） 或 PD1 单抗联合化疗（HER2-患者），总客观缓解率（ORR）可达 30%-40%，总生存期 仅一年左右；二线及之后获批的疗法有抗血管生成类药物阿帕替尼和雷莫芦单抗（中国尚未上市），以及免疫疗法 PD(L)-1 单抗，ORR 仅 10%左右，总生存期仅 5 个月左右， 患者生存受限。Claudin 18.2 靶点在所有胃癌患者中的阳性率可以达到近 80%，有望为 二线及之后治疗的晚期胃癌患者带来新希望。

胰腺癌是全球最致命的癌症类型，迫切需要有效治疗手段。在过去的 40 年中，胰 腺癌被誉为癌症之王，患者拥有最差的预后，生存率的改善较小。根据弗若斯特 沙利文的统计和预测，2019 年，全球胰腺癌发病人数达到约 47.2 万人，并进一步 增至 2030 年的 63.9 万人，中国胰腺癌发病人数将于 2030 年增至 15.2 万人。

胰腺癌的治疗主要包括手术治疗、放化疗及介入治疗，仅约 10%至 15%的患者符 合条件进行手术治疗，可供选择的靶向治疗有限，且大部分没有表现出预期疗效。一 线胰腺癌的标准治疗为全身化疗，ORR 为 19%至 33%，总生存期（OS）仅 6 至 11 个 月；二线治疗依然以化疗为主，此外 PD(L)-1 单抗是胰腺癌的新兴治疗方案，但由于胰 腺癌为典型的免疫冷肿瘤，仅约 1-2%的胰腺癌患者对 PD(L)-1 有效，目前全球尚无任何获批用于治疗胰腺癌的免疫疗法。Claudin 18.2 靶点有望改变胰腺癌现有的治疗格局。

3.1.4. CT041 胃癌数据亮眼，有望成为晚期胃癌最佳疗法

科济药业是全球第一个成功识别、验证和报告 CLDN18.2 可作为 CAR-T 治疗靶点 的公司，自主研发的 CT041 为全球领先获得 IND 许可的 CLDN18.2 靶向 CAR-T 疗法。 在中国开展的、多中心 IIT 临床试验，以 CT041 治疗 CLDN18.2 表达阳性（≥10%）的 晚期消化系统肿瘤患者。2021 年 9 月 ESMO 口头报告披露了其临床最新进展，截至 2021 年 4 月，37 例 CLDN18.2 表达阳性的晚期消化系统肿瘤患者接受 CT041 输注并完 成至少 12 周的评估，包括 28 例胃癌/胃食管结合部癌、5 例胰腺癌和 4 例其他类型的实 体瘤，其中约 84%的患者既往接受过至少 2 线治疗，中位转移器官数量为 3 个，28 名 胃癌/胃食管结合部癌患者中，67.9%的患者有腹膜转移，42.9%既往接受过抗 PD-1/PDL1 单抗药物治疗，35.7%既往接受过 TKI 药物治疗。

安全性佳：CT041 总体耐受性良好，未发生治疗相关死亡或免疫细胞治疗相关神 经系统毒性综合征（ICANS），未发生三级以上的细胞因子释放综合征(CRS)。

有效性好：在 36 例具有肿瘤靶病灶的患者中，31 例患者观察到不同程度的目标病 灶缩小，ORR 为 48.6%，疾病控制率（DCR）为 73.0%。在既往接受至少 2 线治疗 失败、接受 II 期推荐剂量(RP2D) 2.5×108 CAR-T 细胞治疗的 18 例胃癌/胃食管结合 部癌患者中，8 例（44%）患者既往接受过抗 PD-(L)1 单抗治疗中位随访时间为输 注后 7.6 个月，ORR 为 61.1%，DCR 为 83.3%，中位无进展生存期（中位 PFS） 和中位 OS 分别为 5.6 个月和 9.5 个月。

值得注意的是，为达到更好的疗效，科济药业开发了创新的 CT041 预处理方案 （FNC 方案）——在使用环磷酰胺和氟达拉滨传统方案的基础上，加入白蛋白结合型 紫杉醇进行淋巴细胞清除。白蛋白紫杉醇一方面有助于提高 CAR-T 细胞在肿瘤组织中 的富集程度；另一方面可改善肿瘤微环境，增强 CAR-T 细胞发挥抗肿瘤的功能，从而 达到更好的治疗效果。

3.1.5. CT041 能够成为胃癌末线的颠覆新疗法

胃癌至少 2 线治疗失败的患者中，化疗药物的 ORR 仅为 4%~8%，PD-1 单抗的有 效率也仅为 11%。目前对于晚期三线病患者，最佳选择是纳武利尤单抗，将化疗的 ORR 从个位数提高到了 12%，CT041 的疗效要优于目前的纳武利尤单抗，将 ORR 从 12%提高到了 61%，将 OS 从 5 个月左右提高到了 9.5 个月，是胃癌治疗领域的巨大突 破。ADC/双抗等新型疗法在肿瘤治疗领域同样获得大量关注和期待，目前表现出的临床数据尚逊色于 CT041，且均针对 HER2阳性患者，能够获益的患者群体相对局限。因 此，相比于胃癌末线患者的其他治疗药物，CT041在ORR及OS上已经取得显著提升， 目前的临床试验中已纳入较多曾经接受过抗 PD-(L)-1 单抗治疗的患者，所有数据均表 明 CT041 具备成为晚期胃癌颠覆性新疗法的潜力。

3.1.6. 科济 Claudin18.2 专利布局数量领先，海外授权潜力大

科济的李宗海博士作为最早研发 Claudin18.2 CAR-T的科学家，在 Claudin18.2这个 靶点上的专利布局全面。2020 年 12 月发表在顶尖杂志 Nature Biotechnology 的一篇题为 “The global chimeric antigen receptor T (CAR-T) cell therapy patent landscape ”文章指出， 科济的 CAR-T 专利多达 150 项，涉及 30 项专利家族，全球排名 18 位。实体瘤攻克一 直是细胞治疗领域的核心痛点之一，而其中一大痛点是靶点的选择，适合作为实体瘤 CAR-T 治疗的靶点是稀缺的，Claudin18.2 作为目前少数被证明可作为实体瘤 CAR-T 治 疗的优秀靶点，是 CAR-T 实体瘤治疗企业布局的重点，也将是海外大药企的必争之地， 科济全面而有效的专利保护将为其海外授权赢得话语权，我们预计科济也将就此达成 理想的合作开发协议。

3.1.7. 布局 Claudin 18.2 单抗，进一步巩固 Claudin 18.2 靶向治疗领域优势

科济药业基于自身对 CLDN 18.2 的研发优势，开发了一款靶向 Claudin 18.2 的人源 化单克隆抗体候选产品 AB011，用于治疗 Claudin 18.2 阳性实体瘤，临床开发将侧重于 一线治疗。CAR-T 联合单抗，使公司在胃癌领域有更全面的布局。AB011 就靶向 Claudin 18.2 的单克隆抗体取得全球第二项 IND 申请，是我国自主研发的首个针对该靶 点的单抗，也是国际上首个针对该靶点的人源化单抗。AB011 在临床前研究中，当与 奥沙利铂和 5-氟尿嘧啶联合使用时，在肿瘤小鼠模型中表现出强大的抗肿瘤活性。 AB011 正在中国开展Ⅰ期临床试验，我们预计在 2022 年下半年咨询启动胃癌/胃食管结 合部癌Ⅱ/Ⅲ期临床试验。

Zolbetuximab（IMAB362，claudixmab）是全球第一种Claudin 18.2单抗产品，目前 已经推进到临床三期。它是一种鼠源嵌合的 IgG1 单克隆抗体，目前已经通过多个临床 试验评估了其临床疗效和安全性。将 AB011 与 IMAB362 的生物类似物进行比较， AB011 表现出更强的亲和力，以及小鼠模型中更强大的抗肿瘤作用，表明 AB011 具有 比 Zolbetuximab 更优异的临床开发潜力，值得期待。

3.1.8. CT041 市场规模预测：胃癌/胰腺癌 2030 年全球销售额可达 76 亿元

上市时间假设：CT041 中国确证性 II 期已获批于 2022 年 3 月开展，美注册性 II 期临床有望于 2022 年下半年开展，2023-2024 年相继递交 NDA/BLA，适应 症为三线及以上胃癌。CT041 已经公布的临床数据表现亮眼，目前无实体瘤 CAR-T 产品上市，产品有望加速上市，我们预计 CT041 可能于 2024 年中国上 市，2024H2-2025H1 美国上市。

基于流行病学的潜在患者人数假设：全球胃癌发病人数与死亡人数呈增长趋 势，中国胃癌的发病率与死亡率远高于全球平均水平。根据招股说明书、中 国肿瘤登记平台（NCCR）、弗若斯特沙利文报告等测算：估值模型内中国与美 国的胃癌/胰腺癌发病人数及年复合增长率；中国、美国和全球既往接受二线 全身系统治疗失败的胃癌患者介乎 30%至 40%、18%至 23%及 15%至 40%； 既往接受一线全身系统治疗失败的胰腺癌患者介乎 50%至 55%、48%至 53% 及 40%至 60%。

产品价格假设：参考目前美国上市 CAR-T 产品定价在 240 万~270 万人民币， 国内复星凯特的阿基仑赛注射液（奕凯达）定价在 120 万人民币，我们给予 CT041 国内上市价格为 110 万人民币，美国及欧洲上市价格为 250 万人民币。 随着技术、工艺上的进步，国产替代逐步完成，国内成本逐年降低，我们预 计国内 CAR-T 产品价格将逐渐下降，假设国内每年价格下降 10%，而美国的 药价体系不会定期降价甚至会由于通货膨胀而涨价，因此我们假设欧美定价 折合 250 万人民币价格一直不变。由于 2030 年之后实体瘤领域的治疗状况及 产品竞争格局难以预估，不再对 2030 年之后的价格进行预估。

二次用药假设：由于科济的 BCMA CAR-T 为全人源，并无免疫源性，患者疾 病进展主要由于体内 CAR-T 细胞的耗尽，如果再次补充 CAR-T 细胞，则对患 者依然有一定治疗作用，因此具备反复输注治疗的潜力。我们假设从产品上 市后1年，会有一小部分患者由于之前的治疗出现进展而继续使用该药物。由 于胃癌患者的无进展生存期约5个月左右，再次出现进展距离上次输注的时间 较短，二次输入的价格定为原价格的 50%。

销售峰值预测：基于上述假设进行销售测算，我们预计 CT041 的中美销售峰 值或可于 2030 年左右达到 27 亿及 48.7 亿人民币。

4. 血液瘤 CAR-T 产品有望以安全性有效性优势后来居上

CT053 是科济研发的一种升级的、靶向 BCMA 的全人源自体型 CAR-T 产品，用于 治疗多发性骨髓瘤（MM）。产品融合了公司设计的升级版 CAR 结构(25C2)，具有较低 免疫原性从而减少 CAR-T被患者免疫系统攻击的可能性, 有效减少复发；较高稳定性能 够防止 CAR 的二聚化，从而降低 CAR-T 细胞的提前活化，降低 CRS 的发生率，提升 产品的安全性。临床数据显示其具有 90%以上的 ORR，且未发现三级以上 CRS，2 项 试验中均只有 1 人发生三级以上神经毒性（比例低于 5%），优异的临床数据获得欧美 监管部门的认可，相继获得 FDA RMAT 和 EMA PRIME 资格认定，有望成为 MM 的最 佳疗法。

4.1. CT053：多发性骨髓瘤的潜在最佳疗法，临床数据获得欧美认可

4.1.1. MM 是病患人群最广的血液瘤之一，晚期缺乏有效干预手段

多发性骨髓瘤（MM）是仅次于弥漫大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）、全球第二大最常 见的血液恶性肿瘤，目前尚无法治愈。患者骨髓中存在大量异常增殖的单克隆浆细胞， 它们产生大量不具有免疫功能的球蛋白（M 蛋白），集聚在血液和尿液中，导致广泛的 骨骼破坏，并伴有溶骨性病变、骨质减少及/或病理性骨折。根据 2020 年柳叶刀杂志的 统计，MM 占肿瘤患者的 1%，是高收入国家第二大血液肿瘤，约占血液系统恶性肿瘤 的 10%，每年全人群发病率约万分之 0.4-0.6。根据弗若斯特沙利文的统计，2021 年我 国 MM 患病人数高达 12.6 万人，美国 14.8 万人，欧洲五国 12.2 万人，三个主要市场的 患者人数达 40 万人，2016 到 2024 年，美国和欧洲五国的 MM 患者分别以每年约 2.3% 和 1.0%的速度增加，而中国增速高达 10%以上，这可能和越来越高的检出率有关。 MM 拥有较大的患病人群和治疗市场。

MM 的传统治疗方法包括化疗、干细胞移植、类固醇药物、免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂、CD38 单抗、核输出抑制剂等，联合疗法是 MM 的标准治疗。自 2015 年以 来，CD38 单抗、核输出抑制剂等创新药物相继获批末线治疗，但疗效不乐观，三线及 以后的 r/r MM 的中位 PFS 仅 3.7 个月，并且几乎所有患者最终都会复发，具有高危细 胞遗传学特征或患有难治性疾病患者的生存结果更差。

4.1.2. BCMA 是治疗多发性骨髓瘤（R/R MM）的优异靶点

BCMA（B cell maturation antigen）：又名 B 细胞成熟抗原，BCMA 过表达可诱导蛋 白激酶 B、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）和核转录因子 kB（nuclear factors kB，NFkB）信号级联增强促进 MM 细胞的生长和存活，通过介导下游信号通路，BCMA 在细 胞的存活、增殖、转移和耐药中起着关键性的作用。研究表明，BCMA 主要在恶性增 殖的 B 淋巴细胞（例如骨髓瘤细胞、白血病细胞）中高度表达，而在初始 B 细胞、 CD34 阳性造血干细胞和其他正常组织细胞中不表达。这些特性使得它成为 MM 治疗的 理想靶点。（报告来源：未来智库）

4.1.3. CT053 有望成为 MM 最有效的治疗方法

CT053是一款靶向 BCMA的 CAR-T 产品用于治疗 r/r MM，临床数据获得欧美监管部门的广泛认可，于 2019 年获得美国 FDA 的再生医学先进疗法(RMAT)及孤儿药称号， 先后于 2019 年及 2020 年获得欧洲 EMA 的优先药物(PRIME)及孤儿药产品称号，并于 2020 年获得中国国家药监局的突破性治疗药物品种。

CT053 目前已在中美共开展 3 项临床试验，分别为（1）在中国开展的研究者发起 的临床研究（201703 启动）；（2）在中国开展的 1b/Ⅱ期的注册临床研究 LUMMICAR STUDY1（201903 启动）；（3）在北美的 1b/Ⅱ期的注册临床研究 LUMMICAR STUDY2 （201903 启动）。根据科济药业将在 2021 ASH 年会发布 CT05 最新研究的数据摘要， 三项试验合计入组 65 例的复发难治多发性骨髓瘤患者，CT053 表现出出色的缓解率和 安全性。未发生 3 级或以上的 CRS 事件，三级以上神经毒性仅 2 例；在 3 项试验中 CT053 的 ORR 达到了 92.1%、100%和 96.2%。结果表明，CT053 在复发和难治性多发 性骨髓瘤受试者（包括高危因素受试者）中是一种非常有前景的治疗选择。公司计划 于 2022 年上半年向 CDE 递交 NDA，于 2023 年上半年向美国 FDA 提交上市批准的监 管申请，并计划开展 CT053 多发性骨髓瘤的早线治疗临床试验。

为进一步评价 CT053 的临床价值和市场优势，我们比较了 BCMA 靶向疗法在 MM 适应症上的临床数据，结果显示，双抗和 ADC 产品的有效性和研发进度均不及 CAR-T 产品。

此外，我们统计了目前海内外在研以及上市的 BCMA CAR-T 的临床数据，结果显 示，科济的 CT053 有着最好的安全性，三级 CRS 为 0，在目前已开展的三项临床试验 中只有 2 个患者出现三级神经毒性；有效性表现优异，患者 ORR 均达到 90%以上，CR 高达 80%，几乎是 BMS/蓝鸟已上市的 CAR-T Abecma 的两倍，mPFS 高达 22 个月，远 高于蓝鸟的数据。在其竞品中和传奇生物齐平，并优于其他竞品，有望成为 r/r MM 的 最佳疗法。

由于一线 MM 患者的 T 细胞状态更好，CAR-T 疗法后的生存获益更高，因此科济 也在积极将 CT053向前线推进，计划启动早线治疗的临床试验，我们预计 2024-2025年 早线 MM 适应症有望在中美上市，大幅扩展其市场空间。

4.1.4. CT053 多发性骨髓瘤 MM 适应症 2030 年全球销售额有望达到 189 亿元

上市时间假设：CT053针对 r/r MM的适应症，2023H1可在中国上市，2024年 可在美国和欧洲上市。我们预计早线治疗可能于 2022 年下半年开展，我们预 计 2025H2 或 2026H1 MM 早线适应症上市，但对于早线治疗，我们预计 2024 年传奇生物的 Cilta-cel 能够披露早线治疗数据，部分患者可能存在 off-label 销 售的情况，因此国内市场早线推广销售时间应该晚于首次上市时间而早于早 线适应症获批时间，我们预计 2024 年开始有早线患者使用 BCMACAR-T， 2025 年早线适应症获批上市后开始放量。

产品定价假设：CAR-T 产品国内售价和美国售价差异大，国内售价参考国内 已上市的 CAR-T 产品——复星凯特的阿基仑赛注射液售价 120 万元。为了达 到更高的渗透率，价格可能会低于 120 万元，同时由于 CT053 在中美两地上 市，为了平衡美国市场的售价，我们假设 CT053在国内的定价约为稍低的 110 万元，假设每年降价 10%直到 2030 年，之后的定价与竞争环境难以预计，之 后的价格可能受到其他新技术新药物的影响。在美国的售价也参考美国已上 市的 BCMA CAR-T ——BMS/蓝鸟的产品 Abecma,其售价为 42 万美元，由于 CT053 的有效性和安全性均明显优于 Abecma，我们将 CT053 在欧美的定价设 置为稍高的 43 万美元，按照 6.4 的汇率计算折合人民币约 275 万元，由于美 国的价格体系较为稳定甚至会出现由于通货膨胀而涨价的情况，因此我们不 对美国的价格进行调整。

潜在患者人数假设：根据 Globocan 2020的统计，2020年我国新发 MM患者人数为 2.1 万人，美国为 3.2 万人, 欧洲核心国家（英国，法国，德国，意大利） 约为 3 万人，我们假设患者诊断的当年都会进行一线治疗。而在我国 5 年患病 人数约为 5万人，美国为 9万人，欧洲核心国家约为 7.5万人，假设每年以 3% 的速度增长。假设当年患者中除去初发患者, 剩下的患者中 60%为复发难治的 患者。据此估算出每年新增的一线和复发难治患者人数。

二次用药假设：由于科济的 BCMA CAT-T 为全人源，并无免疫源性，患者疾 病进展主要由于体内 CAR-T 细胞的耗尽，如果再次补充 CAR-T 细胞，则对患 者依然有一定治疗作用，因此具备反复输注治疗的潜力。我们假设从产品上 市后 2 年，会有一部分患者由于之前的治疗出现进展而继续使用该药物。

销售峰值预测：基于上述假设进行销售测算，我们预计 CT053 的中美欧销售 峰值或可于 2030 年左右达到 189 亿人民币。

5. 布局下一代 CAR-T 技术稳固细胞治疗领先地位

科济药业在研发战略上方向明确，提出了疗效、安全性、患者可及性、靶点可用 性四大方向以解决 CAR-T 治疗领域所面临的主要挑战。公司的产品开发策略涉及四个 主要方面：（1）通过自有综合平台技术优化 CAR 分子，增强结构稳定性，减小 CRS 等 相关副作用；（2）开发 Cyclo-CAR/Combo-CAR 等下一代技术，并探索潜在的联合疗法， 以提高单药的治疗效果，克服实体瘤的困境；(3)通过公司的 THANK-uCAR 平台开发 同种异体 CAR-T 产品，降低自体 CAR-T 细胞疗法带来的高成本，这也是 CAR-T 技术 的主流研发方向，是 CAR-T 放量扩容的关键所在，科济的全方位布局将进一步稳固其 在细胞治疗领域的领先地位。

5.1. CycloCAR：采用武装分子策略提升治疗有效性

CycloCAR-T 技术在向 T 细胞中引入 CAR 分子的同时，引入 IL7 和 CCL21 两个细 胞因子，其中 IL7 作为促炎性细胞因子可增强 CAR-T 细胞在肿瘤微环境中的增殖和存 活能力；CCL21 有助于招募免疫细胞，提高肿瘤微环境的免疫活性；此外免疫组化证 实 CCL21 还可以抑制肿瘤的血管生成，从三个角度帮助实体瘤攻克。此外， CycloCAR-T 细胞治疗可以免除清淋程序，防止患者对此过程不耐受，增加患者的依从 性。依托 CycloCAR-T 技术，未来科济将全面升级实体瘤 CAR-T 产品，以达到更好的 疗效。

CycloCAR在乳腺癌和肝癌两个模型中有显著的抗肿瘤效果，7×21技术和传统的二 代 CAR- T 技术，以及和 7×19 技术相比有很大优势。体内研究表明，在两种实体瘤模 型且无环磷酰胺预处理的条件下，CycloCAR-T 细胞显示出优于传统 CAR-T 细胞或 7x19 CAR-T 细胞（共表达 IL-7 和 CCL19）的优越治疗效果。CycloCAR-T 细胞可以抑 制具有抗原异质性（肿瘤在增殖分裂过程中产生的基因差异性）的肿瘤组织的生长， 甚至可以诱导肿瘤的完全缓解。目前，公司正利用 CycloCAR 开发针对 CLDN18.2、 GPC3 和间皮素等多个靶点的 CAR-T 疗法。

KJ-C1807 是公司利用 CycloCAR 技术平台开发的下一代自体 CAR-T 候选产品，能 够靶向 CLDN18.2，用于治疗胃癌/胃食管结合部癌及胰腺癌患者，目前处于临床前研 究阶段。相较于 CT041，KJ-C1807 可能实现更佳的实体瘤治疗效果，期待其更成熟的 临床数据。

5.2. Combo-CAR：为 CAR-T 疗法寻找最好的治疗搭档

Combo-CAR旨在为 CAR-T疗法寻找最佳的治疗搭档，以进一步提高实体瘤疗效。 安全性较好的 CAR-T 疗法，天生适合联合用药，科济将不同的 CAR-T候选产品与小分 子药物，如酪氨酸激酶抑制剂、聚合酶抑制剂等联合使用，为其候选产品寻找最佳的 组合治疗策略，以提高 CAR-T 的浸润性、持久性和疗效。在最新的 Combo-CAR 项目 中，公司已在小鼠模型中阐明了索拉菲尼与 CAR-T 细胞联合治疗肝癌的临床潜力，索 拉非尼可以增加 CT011（GPC3 CAR-T 候选产品）的抗肿瘤活性。目前，公司正申请在 中国进行研究者发起的试验，以进一步评估该联合疗法在人体中的疗效。

5.3. THANK-uCAR：前沿的同种异体 CAR-T 技术提高产品通用性

自体 CAR-T 细胞疗法的制备时间长，价格昂贵，对患者的 T 细胞状态有需求这些 原因削弱了 CAR-T疗法的可及性。同种异体 CAR-T通常从健康人群或通过干细胞诱导 等方式获得外源性 T 细胞，将 CAR 基因通过载体导入 T 细胞中，制备同种异体 CART。这种通用型产品能够规模生产从而降低治疗费用，类似现货型药物可灵活取用，大 大提高患者的可及性。然而同种异体 CAR-T 也存在一些局限性，例如可能会受到移植 物抗宿主病（GvHD）和宿主抗移植物反应（HvGR）的限制，使异体 CAR-T 细胞无法 在体内存活、增殖和持续发挥疗效，带来了重大的安全挑战。

为了制备稳定有效的通用型 CAR-T，科济采用自主开发的 THANK-uCAR（Target and Hinder the Attack of NK cells uCAR-T）平台。THANK-uCAR 技术一方面敲除 TCR 基因座以消除 CAR-T 细胞表面的 TCR，已被验证可以很好的解决 GvHD。另一方面， 通过敲除 B2M 基因（MHC 分子的亚基），以避免宿主 T 细胞通过识别异源性 MHC 分 子攻击输入的 CAR-T 细胞，帮助解决 HvGD。但宿主体内的 NK 细胞依然会攻击不表 达 MHC 分子的 CAR-T 细胞，为此 THANK-uCAR 技术还向 CAR-T 细胞表面引入了靶 向 NKG2A 的 CAR 分子，当患者体内的 NK细胞靠近 CAR-T 细胞想要杀伤 CAR-T时， CAR-T 细胞表面的 NKG2A-CAR 会首先结合 NK 细胞杀伤活化的 NK 细胞，从而避免 了 NK 细胞对 CAR-T 细胞的攻击，由此全面解决了 uCAR-T 的 HvGD 和 GvHD 两大难 题。科济对于此技术布局了全面的专利，享有全球的权益。

目前科济管线中有多项通过 THANK-uCAR 技术开发的同种异体 CAR-T 候选产品 处于临床前阶段，有望更早的将管线推向通用型的 CAR-T，非常值得期待。（报告来源：未来智库）

6. 盈利预测

盈利预测：通过正文中描述的对患者发病人数及增速的假设、对两个核心产品在 国内和海外销售价格的假设以及患者渗透率的假设后（详细假设及计算过程见 3.1.8 以 及 4.1.4 部分），经测算，我们预计 CT053 和 CT041 在国内的合计销售将在 2029 年（首 个产品上市后的第 6 年）达峰，销售峰值约为 40 亿人民币。而在海外的销售我们预计 会通过寻找合作伙伴的方式共同商业化，以传奇的合作方式为锚，假设科济采用同样 的合作方式，即共摊成本和利润，保守估计科济为了减少海外的高额成本投入，选择 和合作伙伴以 40%/60%的比例共摊，计算后属于科济的销售峰值大约为 130 亿人民币， 由于细胞治疗产品成本较高，净利率可能低于现货型大分子生物药物，我们假设以港 股创新药企较为保守的 PS—— 3 倍计算，目标市值为 390 亿人民币。

（本文仅供参考，不代表我们的任何投资建议。如需使用相关信息，请参阅报告原文。）