2023年先声药业研究报告 创新转型持续提速的老牌制药企业

公司概况：聚焦差异化创新，转型步伐提速

厚积薄发，创新转型持续提速的老牌制药企业

公司是一家处于创新转型阶段的老牌制药企业。先声药业成立于 1995 年，经过多年 的发展和若干里程碑式的项目收购，从药品经销商逐步转型为创新研发驱动的制药公司， 重点聚焦肿瘤、神经系统及自身免疫三大领域，积极前瞻性布局未来有重大临床需求的疾 病领域。目前公司已有 6 款创新药获批上市，超过 40 款产品被纳入国家医保目录和国家 基本目录，超过 10 款产品进入专业指南及路径。凭借优异的研发与商业化能力，公司主 要产品在中国保持领先市场份额，创新转型成效显著，2021 年创新药收入占比已达 62.4%。

底蕴深厚，全产业价值链体系助力创新转型。经过多年积累，公司具备从研发、生产 到商业化的全产业价值链能力，核心竞争力雄厚： 研发方面：公司拥有“转化医学与创新药物国家重点实验室”，已在上海、南京、 北京、波士顿建立四大研发创新中心，覆盖完整的创新药研发链条；生产方面：公司拥有 5 个生产基地，均通过 GMP 认证，覆盖大分子、小分子药 物原料和制剂一体化的制药能力，部分制剂及原料出口美国、欧洲等国家和地区。 商业化方面：截至 2021 年底，公司拥有销售人员约 4000 名，遍布我国 31 个省、 市及自治区，覆盖全国超 2700 家三级医院、约 17000 家其他医院及医疗机构、 超 200 家大型全国性或区域性连锁药店。

创新药逐步占据收入主导地位，带动业绩加速增长。公司的创新药收入占比呈逐年升 高趋势，2021 年达 62.4%。在先必新等重磅品种的带动下，2022H1 公司创新药实现收入 17.67 亿元（同比+44.8%），收入占比达 65.4%（同比+7.8 PCTs），呈高速增长趋势；公 司的仿制药收入受集采等因素影响，2022H1 收入为 7.93 亿元（同比+8.5%），占比持续 下降。公司近年来利润端存在一定波动，2022H1 公司实现归母净利润 0.64 亿元，同比 -88.6%，主要原因包括：①持有的投资组合本期公允价值下降；②去年同期出售细胞治疗 业务等资产取得的一次性收益。扣除投资组合价值变动及去年一次性损益影响后，2022H1 净利润为 3.91 亿元，同比+255.5%，在先必新的带动下呈高速增长趋势。

股权结构稳定，管理团队持续升级

股权结构集中，保障长期稳定运行。公司的股权结构集中且稳定。截至 2022 年 6 月 30 日，董事长兼首席执行官任晋生先生及其一致行动人通过投资公司、持股平台等，合计 间接持有公司 77.05%股份，为公司的控股股东。公司下属 3 家子公司、19 家孙公司，涉 及业务包括医药产品研发、制造与销售及海外研发合作等。

2022 年管理团队持续升级，积极推动创新转型目标。公司创始人、实际控制人任晋 生先生拥有超过 30 年的行业经验及丰富的管理经验，作为公司的执行董事、董事长兼首 席执行官持续掌舵。2022 年，公司的管理团队进一步升级，在已有的国内研发和全球业 务研发团队基础上，引进了多位具有丰富创新药经验的高管：周高波先生于医药行业拥有 约 14 年的管理咨询经验，曾担任麦肯锡全球的董事合伙人和大中华区医疗咨询业务联席 负责人，于 2022 年 1 月加入公司担任首席投资官（CIO）；Bijoyesh Mookerjee 先生拥有 超过 30 年的肿瘤学临床和医学经验，曾任诺华的肿瘤医学副总裁兼全球项目的临床负责 人，于 2022 年 2 月加入公司担任肿瘤领域首席医学官（CMO）；Danny Chen 博士曾任辉 瑞（美国）神经科学研发部执行总监，于 2022 年 3 月加入公司担任集团高级副总裁；朱 彤先生曾任阿斯利康中国副总裁，负责心血管、 肾脏及代谢事业部，于 2022 年 4 月加入 公司担任集团高级副总裁；Tamas Oravecz 博士曾任 Parthenon Therapeutics 首席科学 官，于 2022 年 9 月加入公司担任集团高级副总裁兼先声美国公司首席科学官。多位具有 丰富临床研发及投资运营经验的管理层人员的引入，有望为公司的创新转型提供持续动力。

自研+合作双轮驱动，聚焦差异化创新研发

研发投入持续增加，团队结构不断优化。2020 年、2021 年及 2022H1，公司研发投 入分别为 11.42 亿、14.17 亿、6.52 亿元，同比+59.4%、+24.06%、+3.9%，占营业收入 比率分别为 25.3%、28.3%、24.1%。公司在全球拥有南京、上海、北京、美国波士顿四 个创新中心，并拥有“转化医学与创新药物国家重点实验室”，团队覆盖创新药研发链条 的全流程。同时，公司研发团队持续扩张，人才结构不断优化。公司研发团队由 2017 年 的 220 人扩张至 2021 年的 950 余人，其中硕士、博士占比由 56.4%增长至 62.4%，海外 背景人才所占比例约 10%。

自主研发+合作研发双轮驱动，BD 团队实力强劲。公司以自主研发及合作研发双轮驱 动，与众多国际和国内领先的创新企业、医疗机构和科研院所建立了战略合作伙伴关系。 公司的 BD 队伍遍布全球，包括美国的波士顿、洛杉矶、旧金山，欧洲的伦敦、慕尼黑， 以及中国的南京、上海等，团队拥有超过 250 项交易执行、联盟管理和收购整合的经验。 公司的 BD 策略与公司研发管线方向高度契合：①聚焦全球范围内高度差异化的创新资产； ②注重商业化潜力，以未满足临床需求为导向；③合作模式较为多元化。

聚集差异化，创新管线推陈出新。目前公司已有 6 款创新药产品获批上市，分别为： 先必新（注射用依达拉奉右莰醇）、科赛拉（曲拉西利）、恩维达（恩沃利单抗）、恩度（重 组人血管内皮抑制素）、艾得辛（艾拉莫德）、恩瑞舒（阿巴西普）。公司现有临床管线约 60 项，其中 16 种药物开展 20 项临床研究。公司的研发管线具备如下特点：①主要聚焦 于肿瘤、神经系统及自身免疫三大核心领域（除 3CL 新冠小分子口服药物）；②同质化的 扎堆靶点少见，以未满足临床需求为导向，坚持开发高度差异化、高价值的大品种；③不 同阶段的项目比例合理，具备持续输出后期临床乃至上市阶段项目的基础；④自主研发+

公司的研发效率与商业化推广效率双双刷新业内记录，有力保障创新管线放量起飞：

研发效率方面：公司自 G1 Therapeutics 引进的重磅产品曲拉西利，从双方签约 到附条件上市，仅用时 708 天。该有条件批准上市同时利用了 3 项不同的临床试 验数据：III 期安全性导入阶段数据+博鳌真实世界研究数据+境外数据。 2019-2021 年，在中国交易总金额前 100 位的 License-in 产品中，共 4 款产品的 新适应症在中国批准上市，其中曲拉西利的上市开发速度位列第一。

商业化推广方面：公司的重磅产品先必新于 2020 年 7 月获批上市，获得批件到 发货仅用时 13 天，首次发货到全国覆盖仅用时 80 小时；获批 5 个月后纳入医保 目录，进一步加快覆盖医院数量，2021 年完成 2400 家医院的进院工作，带动产 品放量高速增长。

中枢神经：先必新领航业绩，多个细分赛道布局领先

中枢神经药物研发壁垒高、临床需求大，为潜在蓝海市场。中枢神经系统（CNS）疾 病是指影响大脑或脊髓结构和功能的一组神经障碍，主要包括神经退行性疾病、功能性紊 乱、结构性障碍、中枢神经系统感染和脱髓鞘疾病。中枢神经系统的多个细分领域（如脑 卒中、神经退行性疾病等）具有较高的研发壁垒，新药研发投入大、风险高、成功率低， 近年来国内鲜有重大突破性疗效的中枢神经系统药品上市，整体赛道不拥挤。另一方面， 随着社会发展和生活水平的提高、人口老龄化进程的加快，国内中枢神经系统疾病发病率 逐渐升高，临床需求持续上升。据弗若斯特沙利文（转引自公司招股说明书）测算，2015 年中国中枢神经系统药品的销售收入为 1440 亿元，以 9.1%的年均复合增长率增至 2019 年的 2043 亿元，该机构预期 2020-2024 年中枢神经系统药品销售收入将以 4.6%的年均 复合增长率持续增长至 2509 亿元。

公司为国内中枢神经领域领头羊，多个高壁垒赛道布局领先。公司在多个具有高壁垒 特性的中枢神经赛道开展布局，研发进展国内领先；尤其围绕脑卒中领域，公司围绕核心 产品先必新，打造了全方位覆盖的在研管线。公司的核心品种先必新于 2020 年 7 月 30日在国内获批，成为脑卒中治疗领域近 5 年来唯一获批的一类新药，上市以来销售额高速 增长，为公司业绩增长的重要驱动力；先必新舌下片目前处于 III 期临床，有望与先必新注 射剂型形成序贯疗法。此外，公司另有多款在研产品处于临床前、中期，覆盖脑卒中并发 症、神经退行性疾病等高壁垒领域。

先必新：脑卒中领域重磅新药，领航业绩高速增长

【1】脑卒中已成我国居民“头号杀手”，先必新有效填补临床空白

脑卒中已成为我国第一位疾病死因，发病率呈上升趋势。脑卒中（中风）指因各种诱 发因素引起脑内动脉狭窄、闭塞或破裂而造成的急性脑血液循环障碍，属于急性脑血管疾 病，是中国居民死亡原因之首。临床一般将脑卒中分为缺血性脑卒中和出血性脑卒中两大 类，国内发病率均呈上升趋势，全球疾病负担研究数据显示 2002-2014 年间我国脑卒中年 龄标准化发病率上升 5.4%。据国家卫健委发布的《中国卫生统计年鉴》统计（转引自公 司投资者演示材料），2019 年国内全年共有 511 万例脑中风住院记录，其中近 85%为缺血 性脑卒中。据弗若斯特沙利文（转引自公司招股说明书）统计，我国脑卒中存量患者人数 正以每年超 4%的速度增加，且预计到 2024 年将达 1980 万人。

我国溶栓&取栓普及率低，脑卒中有效治疗手段匮乏，存在巨大的未满足临床需求。 静脉溶栓治疗是国内外急性缺血性脑卒中（AIS）治疗的金标准，为公认最有效疗法，代 表药物为阿替普酶（rt-PA），但其存在严格的时间窗口（一般为 4.5~6 h），发病超过 6 小 时的患者无法进行静脉溶栓治疗。然而，CHINA QUEST 研究表明，我国 AIS 患者从发病 到医院的时间平均为 20.1 小时，脑卒中患者接受溶栓治疗的总比例小于 3%。近年来兴起 的血管内机械取栓可对静脉溶栓形成一定补充，但仍然存在一定的窗口期（16 h 内最优、 不超过 24 h），且患者需经严格临床及影像学评估、对医院提出很高的技术要求，最终普 及患者群体有限。据发表于《柳叶刀》子刊的《Rates of intravenous thrombolysis and endovascular therapy for acute ischaemic stroke in China between 2019 and 2020》 （Qing Ye，Feifei Zhai, Baohua Chao 等）研究结果揭示，中国 2019-2020 年 AIS 患者 静脉溶栓率仅为 5.64%，血管内治疗率仅为 1.45%。

除溶栓、取栓外，目前临床针对 AIS 尚无标准治疗手段（统称为综合治疗），可尝试 的改善脑血循环手段包括抗血小板、抗凝、降纤、扩容等，但这些治疗方法均存在局限， 或仅限经严格筛选的特定人群、或临床证据不充分，不适用于大部分患者。因此，目前临 床未满足需求巨大，亟需更有效药物。 神经保护剂或为综合治疗的潜在最优方案，但亟需高质量临床证据。相比溶栓、取栓 治疗，神经保护剂没有严格的时间窗限制、没有较高的手术要求，一般具有较为明确的作 用机制，理论上可显著改善脑卒中患者预后。然而，在实际临床应用中，被证实明确具有 神经保护作用的产品极少，大部分神经保护剂的作用受到质疑，相关临床研究结论尚不一 致（如胞磷胆碱、吡拉西坦等神经保护剂，虽宣传有效，但目前均缺乏大规模的确证性临 床试验，未得到国内外权威临床指南认可）。国家卫健委印发的《中国脑卒中防治指导规 范》提出，神经保护剂的疗效与安全性尚需开展更多高质量临床试验进一步证实。临床证 据的匮乏导致神经保护剂领域阴霾笼罩，公司曾经的核心产品必存（依达拉奉注射剂）是 临床治疗 AIS 最常用的神经保护剂之一，可用作脑部病灶的自由基清除剂。被列为辅助用 药后，依达拉奉注射液近年来陆续被纳入药品监控目录、移出医保、纳入集采，使用受到 限制，销售额已大幅跳水。 神经调节剂研发道路曲折，开发思路有待转型。在新药研发方面，大量神经保护剂在 动物实验中被证实具有神经保护作用，却在临床试验中折戟，如白蛋白、尿酸、硫酸镁和 那他珠单抗等。美国卒中治疗学术产业圆桌会议（STAIR）提出，新一代的神经保护剂开 发建议遵循：①更充分的临床前试验；②多靶点保护；③合并再灌注治疗（溶栓/取栓）。

先必新填补临床空白，有望颠覆神经保护剂领域研发格局。先必新（依达拉奉右莰醇 注射用浓溶液）是 2015 年以来全球唯一获批上市的脑卒中创新药，为公司自主研发的神 经保护剂，将依达拉奉、右莰醇以 4:1 配比组合，兼具依达拉奉的自由基清除作用和右莰 醇的抗炎作用，且具有线粒体保护功能。先必新的活性成分经科学配伍，充分发挥多靶点 治疗优势，可显著降低 AIS 引发的脑神经损伤，是目前该领域真正意义上有明确循证学依 据的神经保护剂，有效填补相关临床空白。

【2】先必新循证依据充足，临床地位持续提升

TASTE 研究：先必新疗效显著优于依达拉奉，有效发挥神经保护作用。TASTE 研究 是一项多中心、随机双盲、阳性对照的 III 期临床试验，于全国 48 家中心招募约 1200 例 急性脑梗死患者，分为两组，分别在临床常规治疗的基础上接受先必新和依达拉奉治疗 14 天，以评估先必新对照依达拉奉单药治疗 AIS 的疗效。该项临床数据于 2021 年 2 月发布 于国际权威杂志 STROKE，研究结果包括： 主要终点：治疗第 90 天 mRS 评分≤1 分的患者比例：先必新组显著高于依达拉 奉组（67.18% vs 58.97%），主要疗效结果在各亚组之间基本一致。 次要终点：治疗第 14 天 NIHSS 评分较基线改变值：先必新组显著高于依达拉奉 组，两组相差-0.40 分。安全性：两组所有不良反应发生率、严重不良反应发生率、死亡人数等方面相似。 TASTE 研究结果表明：相比依达拉奉，先必新通过清除自由基和抗炎双重作用机制， 可显著降低急性缺血性脑卒中引起的神经损伤，改善患者的功能结局，具有明确的疗效优 势；同时，先必新将现有治疗窗从 24 小时延长到 48 小时，为卒中患者的救治争取了宝贵 的时间。

ESOC 回顾性研究：无论是否接受溶栓治疗，先必新均可显著降低 AIS 患者炎症因子 水平，改善神经功能。2022 年 5 月，公司于欧洲卒中大会（ESOC）公布先必新最新研究 成果。该研究回顾性分析了约 200 名 AIS 患者的治疗情况，入选患者根据不同治疗方案分 为 4 组：先必新组、常规治疗组、先必新+阿替普酶溶栓组、阿替普酶溶栓组。治疗前后， 对患者的 NIHSS 评分，以及 hs-CRP、TNF-α、IL-6 等炎症因子水平进行比较。结果表 明，无论是否接受溶栓治疗，先必新均显著降低了 AIS 患者炎症因子水平、改善神经功能， 而先必新与溶栓药物联合治疗组的改善最为明显。

TASTE-II 研究：联合再灌注治疗，有望改写临床标准，显著提升先必新临床地位。 先必新此前开展的关键临床TASTE研究未纳入静脉溶栓和血管内治疗的患者，根据 STAIR 原则，在理想应用场景下，神经保护剂应当与溶栓、取栓等再灌注治疗联用。基于此，公 司开展了 TASTE-II 临床 IV 期研究，评估先必新联合早期血管内再通治疗改善 AIS 患者的 疗效和神经功能恢复情况。该试验在全国约 100 家研究中心开展，入组患者完成桥接治疗 （阿替普酶静脉溶栓后桥接血管内治疗）或直接血管内治疗后，接受先必新或安慰剂的 10-14 天滴注疗法，评估其疗效和安全性。该研究于 2022 年 3 月开始入组，公司计划 2022 年内达成 80%入组，我们预计该研究有望于 2023 年完成入组并取得研究数据。再灌注治疗为目前临床的标准首选疗，TASTE-II 研究完成后，先必新的临床证据有望进一步增强， 推动临床地位显著提升，有望跻身标准治疗路径。 后续研究：拓展出血性脑卒中适应症，积极开展 II 期探索性临床研究。出血性脑卒中 分为脑内出血(ICH)和蛛网膜下出血(SAH)两类，发病机制均与缺血性脑卒中差异较大。相 比缺血性脑卒中，出血性脑卒中发病率较低，但目前临床尚无有效治疗手段，致死率和致 残率高于缺血性脑卒中。公司早期动物实验表明，先必新可显著缓解出血性脑卒中导致的 脑水肿、显著改善脑出血后的血脑屏障通透性、改善运动感觉功能障碍，具备良好的出血 性脑卒中治疗潜力。公司预计后续将陆续开展 II 期探索性试验，评价不同剂量先必新治疗 脑出血的疗效和安全性。

【3】先必新上市后高速放量，销售峰值有望达 50 亿元

公司商业化能力出众，先必新上市后快速纳入医保，获得高速放量。先必新为 2015 年以来全球唯一获批销售的脑卒中治疗药物，2020 年 7 月获批上市后，于 2020 年 12 月 纳入国家医保目录。截至 2022H1，先必新已惠及超过 86 万名患者。在先必新的强力驱动 下，2022H1 公司神经系统领域产品收入 10.40 亿元，同比+74.7%。我们判断先必新 2022 年销售额超过 20 亿元。

先必新舌下片：补充序贯疗法，拓广脑卒中病程覆盖

先必新舌下片（Y-2 舌下片）为先必新的新型舌下给药复方制剂。先必新舌下片由公 司与宁丹新药合作开发，每片含依达拉奉 30mg、右莰醇 6mg。该产品通过舌下粘膜直接 吸收，可避免口服药物的首过效应，高效透过血脑屏障，发挥中枢抗炎、抗自由基作用。

先必新舌下片 III 期临床已达主要终点 ，有望 2023H1 递交 NDA。2022 年 12 月，公 司宣布先必新舌下片开展的 III 期临床已达到疗效终点。相对于安慰剂，先必新舌下片显著 改善 AIS 患者治疗后神经功能恢复及独立生活能力，达到预期疗效终点，安全性良好。该 临床试验为多中心、随机、双盲、平行、安慰剂对照，共入组 914 例 18-80 岁、发病时间 48 小时以内的 AIS 患者，主要终点为治疗后第 90 天 mRS 评分≤1 的受试者比例，即患 者恢复独立生活功能的比例，同时评价其他有效性和安全性指标以及对卒中的生物标记物 进行探索。公司此前计划于 2023H1 在中国递交先必新舌下片的上市申请。此外，先必新 舌下片也已在美国启动临床 I 期试验，并获得美国 FDA 孤儿药认定，核心专利已获得多国 授权。

SIM0307：卒中并发症领域新药，全球首创 AQP4 抑制剂

脑水肿为脑卒中的常见并发症，临床亟需有效疗法。严重脑水肿及颅内压增高是脑卒 中的常见并发症，是患者死亡的主要原因之一。目前国内尚无脑卒中并发脑水肿的大样本 统计数据，多项海外临床数据（如《Predictors for Cerebral Edema in Acute IschemicStroke Treated With Intravenous Thrombolysis》（Thorén M, Azevedo E, et al.）、 《 Cerebral Edema Associated With Large Hemispheric Infarction 》 （David S Liebeskind, Eric Jüttler, Yuriy Shapovalov 等）……）表明严重脑水肿人数约占 脑卒中患者总数约 10%，公司测算严重脑水肿在缺血性卒中、出血性卒中患者群体中的发 生率分别为 5-10%、10-20%。临床治疗急性缺血性脑卒中的常用药物包括甘露醇/高张盐 水、甘油果糖和呋塞米，其作用机理均为缓解脑水肿发生后的颅内高压，不能从根本上减 少或防止脑水肿的发生，因此脑水肿的有效疗法仍是一个高度未满足的临床需求。 SIM0307（AER-271）为 First-in-class 新药，有效抑制 AQP4 通路。水通道蛋白 4 （AQP4）是水通道蛋白的重要亚型之一，对维持脑内水稳态发挥重要作用，相关理论获 2003 年诺贝尔化学奖，该理论发现，AQP4 通道是缺血条件下水份进入中枢神经系统的主 要途径。SIM0307 为全球首个 AQP4 通路抑制剂，具备双靶点作用机制，可通过抑制 AQP4 通路降低细胞水肿发生，同时通过抑制 NF-κB 信号通路产生抗炎作用。在小鼠永久性大脑 中动脉闭塞脑水肿模型中，SIM0307 通过降低 AQP4 的表达水平，使小鼠的脑水肿水平减 轻了 2.61 倍，脑水肿疾病进展获得有效缓解。

SIM0307 为公司自 Aeromics 引进产品，公司计划 2022 年内完成临床 I 期。SIM0307 最初由 Aeromics 公司研发。2019 年 10 月，公司与 Aeromics 公司签订协议，获得该产品 在大中华区自费进行研究、开发、生产及商业化的权益。SIM0307 为目前全球唯一进入临 床开发阶段的 AQP4 抑制剂，First-in-Class 优势巩固，其中国 IND 于 2021 年 4 月获批， 首例中国患者于 2021 年 12 月入组，I 期临床试验旨在评价中国健康成人受试者中单次/ 多次给药后的耐受性、安全性及药代动力学特征。公司计划 2022 年内完成 I 期临床研究。

Daridorexant：失眠领域新药，Best-in-Class 双食欲素受体拮抗剂

双食欲素受体拮抗剂为新一代失眠症药物，相比传统镇静催眠药物具有机制优势，显 著改善睡眠质量。失眠症已成为全球普遍的健康问题，据 WHO 2004 年进行的调查统计， 全球约有 27%的人受到睡眠障碍的困扰；中国睡眠协会 2021 年的调查显示，我国高达 3亿人存在睡眠障碍。临床针对失眠症的传统手段为使用镇静催眠药物治疗，但此类药物诱 导的睡眠与正常睡眠不同，在睡眠的非快速动眼时期、快速动眼时期、梦境等方面存在较 大差异，患者往往无法充分休息、白天疲劳持续加剧。研究表明，食欲素受体与人类失眠 原因密切相关，食欲素通路的激活常导致人体中枢神经活跃、不易进入睡眠，针对该通路 的抑制有望诱导更充分有效的正常生理睡眠，大幅改善睡眠质量。因此，双食欲素受体拮 抗剂被认为倍具潜力的新一代失眠症药物，其研发领域多年来备受关注。 此前上市的双食欲素受体拮抗剂面临次日残留效应，商业化潜力受限。默沙东的 Belsomra、卫材的 Dayvigo 分别于 2014 年、2019 年上市，均为治疗失眠症的双食欲素 受体拮抗剂。相比传统镇静催眠药物，Belsomra 和 Dayvigo 虽然改善了患者的睡眠质量， 但均存在较严重的次日残留效应，导致 FDA 施加了安全风险警告。由于残留效应导致的 次日嗜睡和抑郁，Belsomra 被迫将临床剂量降低至次优水平使用，商业化进程受阻，2020 年销售额仅为 3.27 亿美元。

Daridorexant 为 Best-in-Class 双食欲素受体拮抗剂，上市以来高速放量，美国增量 市场份额已达约 40%。Daridorexant（商品名 Quiviviq）为 Idorsia 公司开发的新型双促食 欲素受体拮抗剂，临床 III 期试验表明，其作用具有“夜间足够长、日间足够短”特点，用 药次日基本无残留效应，在起效快、作用强、睡眠稳的同时，将对患者生活影响降至最低， 相比竞品具备同类最优特点。Daridorexant 于 2022 年 5 月上市销售，处方数量逐月高速 增长，2022 年 9 月在新处方市场中已占据 39%的市场份额，接近 Belsomra（45%）、远 超 Dayvigo（15%）。Idorsia 公司已专门组建了 500 人的销售团队，旨在推广 Daridorexant 相比竞品的差异化优势，有望将其打造为失眠症领域新一代重磅产品。

Daridorexant 有望改写美国失眠症市场格局。据 IQVIA 统计，截至 2022 年 9 月， Daridorexant 的的患者使用群体中，仅 42%为新患，大部分为其他药物患者换药， Best-in-Class 属性正在获得美国医生与患者群体的广泛认可。

公司引进 Daridorexant 后有望高效快速上市，改变国内失眠症治疗格局。2022 年 11 月，公司与 Idorsia 公司签订许可协议，公司获得 Daridorexant 在大中华地区的开发和 商业化独家权利，并将在中国开展该项目的临床研发。参照曲拉西利的成功轨迹，我们预 计 Daridorexant 有望高效利用境外临床数据、桥接数据、真实世界数据等资料高效上市。 中国失眠症市场仍以镇静催眠药物为主体，患者可用新药极少，相比海外市场存在代际差 异，市场需求巨大。目前，Z Drugs（唑吡坦、扎来普隆、右佐匹克隆）仍占据国内样本 医院大部分市场份额，而 Daridorexant 在美国的销售数据已展现出明显的替代 Z Drugs 趋 势，占据换药患者总群体的 33%。参照 Daridorexant 在美国的商业化轨迹，我们预计其 有望在国内市场取得较大成功，改写目前国内失眠症治疗的用药格局。

SIM0408：阿兹海默症领域新药，口服 QPCT 小分子抑制剂

阿兹海默症患者规模持续攀升，新药研发失败率极高。阿尔兹海默病为全球第一大神 经退行性疾病，患病人数持续增加。据中国老年保健协会阿尔茨海默病分会发布的《2020 中国阿尔茨海默病患者诊疗现状调研报告》统计，随着人口老龄化程度的加深，2020 年 我国现存阿尔茨海默症人数已达 983 万。目前临床针对阿兹海默症以对症治疗、延缓病症 为主，缺乏有明确治愈效果的药物，临床需求巨大。据《科学美国人》刊登的文章《Why Alzheimer's Drugs Keep Failing》（Maria Burke）统计，近 20 年来大量药企累计投入超过 2000 亿美元，但阿兹海默症领域的新药研发几乎全军覆没，新药研发失败率为 99.6%， 为所有药物中最高。

Aβ 为阿兹海默症热门靶点，多款新药即将面临临床及商业化验证。阿兹海默症病理 机制尚不明确，脑部沉积的 β-淀粉样蛋白（Aβ）多年来一直为阿兹海默症病因的主流学术 假说，也是最热门的研发靶点。其中，渤健/卫材开发的 Aducanumab 已获 FDA 加速批准 上市，但疗效和安全性备受质疑，商业化进程受挫；礼来的 Donanemab、渤健/卫材的 Lecanemab 均在临床 III 期中展现出优异潜力，其中 Lecanemab 已获 FDA 批准上市；此 外，另有多款 Aβ 新药处于临床 III 期，全球累计数十款产品在研。

SIM0408 为 QPCT 小分子抑制剂，作用于 N3pE-Aβ 通路上游，存在一定差异化优势。 pE3-42Aβ（N3pE）是已知神经毒性最强的 Aβ，与可溶性 Aβ 寡聚体的形成密切相关，被 认为在阿兹海默病程进展中发挥关键作用。SIM0408 是一种靶向谷氨酰胺酰肽环转移酶 （QPCT）的口服小分子抑制剂，可在通路上游抑制 N3pE 淀粉样蛋白的生成，比同靶点 的礼来 Donanemab 作用于更早的病程阶段，因此有望具备更强的预防神经元损伤潜力。 相比临床目前研究更为火热的 Aβ 单抗，SIM0408 作为小分子药物，具备一定差异化优势： ①成本更低；②具备与其他大分子药物的联用潜力；③口服制剂，便捷性较高。

SIM0408 为公司自 Vivoryon Therapeutics 引进，已在国内获批开展临床试验。2021 年 6 月，公司与 Vivoryon Therapeutics 达成战略性区域许可合作，公司在大中华区开发和 商业化包括 SIM0408（Varoglutamstat）在内的两款针对 N3pE 靶点的阿尔茨海默症新药， 成为最早引入阿尔茨海默症创新药管线的国内企业。在合作伙伴推动下，SIM0408 在美国、 欧洲均处于临床 II 期，并获 FDA 授予的快速通道资格认定，有望在全球加速审评上市。 2022 年 2 月，CDE 批准公司在国内开展 SIM0408 的临床试验，公司有望在完成 I 期初步 临床后与合作伙伴合作开展全球临床，加速产品获批上市。

肿瘤：聚焦差异化创新，高效产出重磅品种

公司致力于差异化肿瘤产品开发，有力支撑创新转型。肿瘤是公司最早布局的疾病领 域，也是公司后续创新转型的重要发力点。目前公司已有三款创新药获批上市，分别为恩 度、恩维达（恩沃利单抗）和科赛拉（曲拉西利）；后续研发管线充沛，多个在研产品具 有成为临床重磅品种的潜力。公司肿瘤管线具有鲜明的差异化特征，具体包括：①在已成 熟的靶点领域，寻找更高效或具备独特优势的差异化产品；②在适应症选择方面，针对未 满足临床需求进行差异化布局；③早期管线布局方面，积极布局全球新靶点。

曲拉西利：化疗卫士，另辟蹊径的差异化 CDK4/6 抑制剂

【1】曲拉西利：用于骨髓保护的新型、短效、独家 CDK4/6 抑制剂

骨髓抑制为化疗常见的毒副作用，临床负担沉重。化疗被公认为是多种恶性肿瘤的基 石疗法，在世界范围广泛应用，但其常对人体正常细胞也具有较强的杀伤作用，具有较强 的毒副作用。骨髓抑制是化疗过程中最常见的毒副反应之一、也是最容易导致化疗不能按 时进行的毒副反应，其通常发生在化疗后 1 到 3 周，表现为外周血白细胞、红细胞和血小 板等指标降至正常水平以下。上海交大附属胸科医院的一项研究表明，我国肺癌患者化疗 过程中发生 I-IV 级骨髓抑制比例分别为 19.13%、21.21%、12.88%、4.05%，每次住院为 处理 I-IV 级骨髓抑制而花费的成本占整个化疗直接卫生成本的 8.43% 、18.37%、40.09% 和 46.62%，临床负担沉重。

传统 CDK4/6 抑制剂：主要用于乳腺癌，市场空间巨大，竞争趋于激烈。CDK4/6（周 期蛋白依赖性激酶 4/6）是细胞周期的关键调节因子，与细胞的增殖、分化密切相关，其 过度表达可诱发恶性肿瘤的病程。基于此，传统的 CDK4/6 抑制剂在临床被广泛应用，其 通过阻断 CDK4/6 激酶活性抑制癌细胞的增殖，在 ER+/HER2-乳腺癌中的治疗效果最佳。 目前全球已有 5款 CDK4/6抑制剂获批上市，除曲拉西利外，其余 4款均是针对 ER+/HER2- 乳腺癌适应症，包括诺华的瑞波西利、礼来的阿贝西利、辉瑞的哌柏西利、恒瑞医药的达 尔西利。三款海外 CDK4/6 抑制剂于 2021 年合计实现 77 亿美元的销售额，巨大的市场空 间正在吸引更多 Me-too 创新药及仿制药的入局，我们预计乳腺癌领域 CDK4/6 抑制剂布 局将日趋拥挤。

曲拉西利：另辟蹊径的独特分子，可针对 CDK4/6 不敏感肿瘤，用于骨髓保护。曲拉 西利与其他 CDK4/6 抑制剂的靶点相同、但作用效果迥异。相比于其他 CDK4/6 抑制剂， 曲拉西利对细胞周期的阻滞作用具有快速、短效、可逆特点，因此其对于乳腺癌等 CDK4/6 活跃肿瘤的杀伤效果较弱，但可用于 CDK4/6 不敏感肿瘤，诱导骨髓造血干/祖细胞暂时停 留在细胞分裂过程的 G1 期，减少或避免化疗对正常骨髓细胞的杀伤作用。此外，G1 Therapeutics 的早期研究还表明，曲拉西利还能作用于抗肿瘤 T 细胞，改善免疫系统功能， 相关功效有望在未来的临床试验进一步探索。

【2】多项适应症高效推进，打造新一代重磅品种

曲拉西利为公司与 G1 Therapeutics 合作开发，已实现中美双地上市。曲拉西利最初 由 G1 Therapeutics 研发。2020 年 8 月，公司与 G1 Therapeutics 签订协议，获得该产品 在大中华区所有适应症的开发和商业化权益。曲拉西利于 2021 年 2 月在美国获批上市， 用于广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者在接受含铂/依托泊苷或含拓扑替康的化疗方案 之前给药，以降低化疗诱导的骨髓抑制的发生。曲拉西利的 ES-SCLC 骨髓保护适应症在 国内于 2022 年 7 月获批，从双方签约到附条件上市仅用时 708 天，展现公司了临床团队 的极高效率。 TRACES 研究数据优异，验证曲拉西利对国内人群保护作用。2022 年 8 月，公司于 世界肺癌大会（WCLC）首次公布曲拉西利的 TRACES 研究数据。该共入组 95 例中国 SCLC 患者，实验分为两部分：开放标签的安全性试验部分（第一部分）和一个双盲、安 慰剂对照部分（第二部分）。第一部分共纳入 12 名患者，结果显示这些中国患者的 PK、 安全性和骨髓保存与西方国家患者的历史数据相当，支持进入第二部分评价。第二部分研 究共纳入 83 名患者，患者在每个化疗周期开始前给予 240 mg/m2的曲拉西利或安慰剂静脉滴注。结果显示，与安慰剂组相比，化疗前使用曲拉西利可显著缩短第 1 周期严重中性 粒细胞减少持续的时间（0 vs 2 天; P=0.0003）。此外，曲拉西利还显著降低了严重中性粒 细胞减少(SN)的发生率 (7.3% vs 45.2%，P<0.0001)、发热性中性粒细胞降低的发生率 (2.4%vs 16.7%，P = 0.0267)以及 3/4 级血液学毒性的发生率 (53.7% vs 88.1%，P= 0.0005)。

深度参与全球临床，潜在应用场景广阔。继 SCLC 适应症后，公司与 G1 Therapeutics 密切合作，深度参与曲拉西利的全球临床开发计划，带来显著优势：①公司负责全球大型 临床试验的中国患者，入组人数相比国内单独开展的大型临床更少，临床推进速度和经济 效率更高；②与 G1 Therapeutics 的全球前沿开发计划维持同步，更快将更多适应症推向 商业化。从机制角度出发，曲拉西利的保护作用适用于所有 S 期特异性化疗药物，包括抗 叶酸类、抗嘌呤类、抗嘧啶类、拓扑异构酶抑制剂等，含多种一线广谱化疗药物，潜在应 用场景极为广阔。

曲拉西利两项新适应症的临床研究已经进入 III 期阶段： （1）mCRC 适应症（PRESERVE-1 研究）：曲拉西利用于接受 FOLFOXIRI 联合贝 伐珠单抗治疗的转移性结直肠癌（mCRC）的国际多中心 III 期临床试验。FOLFOXIRI 方 案包括伊立替康+5-FU+亚叶酸钙。根据 NCCN 及 CSCO 指南推荐，FOLFOXIRI+贝伐珠 单抗目前为国内外 mCRC 治疗的首选一线疗法，但 FOLFOXIRI 带来严重的骨髓抑制风险， 曲拉西利潜在应用价值极高。 PRESERVE-1 研究于 2022 年 6 月完成全部患者入组，公司及合作伙伴 G1 Therapeutics 预计 2023 年递交 mCRC 骨髓保护适应症的上市申请。

（2）TNBC 适应症（PRESERVE-2 研究）：曲拉西利用于吉西他滨和卡铂治疗三阴 性乳腺癌（TNBC）的国际多中心 III 期临床试验。TNBC 患者雌激素受体（ER）、孕激素 受体（PR）和人表皮生长因子受体 2（HER2）表达均为阴性，临床缺乏有效靶向药物， 因此以化疗作为通用一线疗法，吉西他滨+卡铂为常用方案之一。此前，G1 Therapeutics 在 II 期临床试验中已经证明，曲拉西利可以显著延长吉西他滨+卡铂治疗的 TNBC 患者群 体的总生存期，相关数据由 G1 Therapeutics 公布于 2020 年圣安东尼奥乳腺癌大会 （SABCS）。PRESERVE-2 研究的临床终点包括患者生存期的延长，有望大幅提高曲拉西 利在治疗中的临床地位（而非辅助用药地位）。 PRESERVE-2 研究于 2022 年 8 月完成全部中国患者入组，公司及合作伙伴 G1

多元化前瞻布局，保证产品临床生命力。除联合化疗改善患者结局、减少骨髓抑制副 作用外，曲拉西利还开展多项探索性研究，与 ADC、免疫检查点抑制剂等新型治疗手段联 合，对下一代疗法进行前瞻布局。ADC 作为抗体偶联药物，结构中常含有经典的 S 期特 异性化疗药物（如拓扑异构酶抑制剂），曲拉西利应用潜力可观。临床 II 期研究数据表明， 曲拉西利的联合给药可以显著降低 TROP-2 ADC 戈沙妥珠单抗带来的毒副反应，在骨髓 抑制方面的保护效果尤其惊艳。随着各项适应症布局的逐步兑现，预计曲拉西利的临床应 用将逐步拓展。

化疗卫士前景广阔，商业化潜力巨大。目前，临床针对化疗导致的骨髓抑制，常采用 升白药、升红药、输血或减小化疗剂量等缓解手段。减小化疗剂量易导致药物疗效减弱、 增加疾病进展风险；以 G-CSF 类药物为主的升白药为目前临床最受青睐的骨髓抑制治疗 方式。我们判断曲拉西利与 G-CSF 类药物不存在市场竞争关系，理由如下：①二者机制 不同，存在联合用药潜力；②二者用药时间节点不同，曲拉西利用于预防骨髓抑制，而 G-CSF 多用于骨髓抑制发生后的治疗。据米内网统计，2020 年中国 G-CSF 升白药市场规 模约为 80 亿元，参照其市场规模，我们判断曲拉西利亦具有巨大的商业潜力。

恩沃利单抗：便捷高效，全球首个皮下注射 PD-L1 抗体

恩沃利单抗（恩维达）为公司与康宁杰瑞、思路迪医药合作开发的 PD-L1 单抗。恩 沃利单抗为公司于 2020 年 3 月通过战略合作引入的重磅 PD-L1 产品，由康宁杰瑞负责生 产供应，思路迪医药负责临床开发、注册和市场销售，公司负责产品在中国大陆的独家商 业推广、向思路迪医药收取推广服务费。2021 年 11 月，恩沃利单抗在国内附条件上市， 用于标准治疗失败的 MSI-H/dMMR 成人晚期实体瘤患者治疗。 PD-1/PD-L1 单抗赛道日益拥挤，对后来者提出了更高的差异化布局要求。与化疗药 品相比，PD-1/PD-L1 抗体药物针对多种肿瘤显示出更好的疗效及更小的副作用，已逐渐 成为新一代免疫治疗的基石疗法。但同时，国内 PD-1/PD-L1 领域扎堆现象明显，截至 2022 年 12 月已有 14 款单抗上市，产品同质化严重，竞争愈发激烈。因此，后发进入该赛道的 药企亟需具有差异化优势的产品。

恩沃利单抗具有多项差异化特点，有望带来显著竞争优势： （1）结构独特，皮下给药剂型更加高效便捷。恩沃利单抗上市之前，所有 PD-1/PD-L1 单抗均需静脉注射给药，便利性较差，静脉输注过程一般耗时 30-90 分钟，且存在输注反 应隐患，据 2014 年刊登于《Anticancer Research》的《Subcutaneous Administration of Anticancer Agents》（Dominique Leveque）研究，约 10%的癌症患者经长期治疗后静脉 注射的给药方式受限。一般而言，PD-1/PD-L1 单抗分子量较大，皮下注射难以吸收，部 分公司采用重组人透明质酸酶（rHuPH20）等技术，通过改变皮肤局部环境，改善单抗注 射后的分散度和渗透性，目前尚处于临床阶段。 恩沃利采用纳米抗体设计，结构上与普通 IgG 相比，减少了抗原结合区的轻链，分子 量显著降低，解决了大分子量单抗皮下注射面临的渗透问题，可直接用于皮下给药。恩沃 利单抗可于 30 秒内完成给药，对医疗设备、无菌条件的要求降低，给药场景更为广阔， 显著提高了患者的依从性和生活质量，利于实现肿瘤慢病化管理，应用前景广泛。

（2）临床疗效优异。恩沃利单药治疗 MSI-H/dMMR 晚期实体瘤的有效性和安全性的 单臂、多中心 II 期临床研究共入组 103 例患者，包括 65 例晚期 CRC 患者，18 例晚期胃 癌（GC）患者和 20 例其他晚期实体瘤患者。截至 2021 年 2 月 21 日，中位随访时间为 17.7 个月。所有患者经确认的客观缓解率（ORR）达 42.7%，其中晚期 CRC 患者、晚期 GC 患者和其他晚期实体瘤患者 ORR 分别为 43.1%、44.4%和 40.0%，12 个月 OS 率分 别为 74.6%、72.9%、83.3%和 75.0%。通过恩沃利单抗与帕博利珠单抗、纳武利尤单抗 的肩比肩比较发现，三者者疗效相当。

（3）安全性具有差异化优势，惠及特殊人群。思路迪医药开展的研究表明，恩沃利 单抗相比其他已上市的 PD-1/PD-L1 单抗具有良好的安全性。思路迪医药开展的注册临床 研究结果显示，恩沃利单抗的相关不良事件多为 1-2 级，且免疫相关的肺炎发生率低 （0.5%）、无输注不良反应事件、免疫相关结肠炎、免疫相关肾炎、免疫相关血小板减少 或免疫相关神经不良事件（AEs）的报道。因此，恩沃利单抗尤其对于心肺功能差的老年 人群具有独特的安全性优势。公司的合作伙伴未来计划进一步探索恩沃利单抗在老年患者、 一般状况不佳、肝肺功能差的特殊患者人群中的使用前景。

多适应症拓展快速推进。包括 MSI-H/dMMR 实体瘤适应症在内，公司的合作伙伴目 前在探索恩维达恩沃利单抗用于治疗多种适应症（包括非小细胞肺癌、胆道癌、胃或胃食 管结合部腺癌、肝细胞癌、肾细胞癌、子宫内膜癌、TMB-H 晚期实体瘤、结直肠癌和尿路 上皮癌等）的临床潜力，未来有望陆续落地。

恩度：老药新用，拓展恶性胸腹腔积液新适应症

恩度：重组人血管内皮抑制素，国内首个上市的抗血管生成靶向药物。恩度为基因工 程蛋白，对于肿瘤血管内皮生长具有抑制作用。恩度的作用机制较为复杂，有研究指出其 能抑制 VEGF/VEGFR、整合素、MMP-2 等多种血管内皮细胞新生相关的信号通路，从而 减缓和阻止肿瘤的生长和转移。恩度于 2005 年 9 月获批上市，用于联合长春瑞滨/顺铂治 疗晚期非小细胞肺癌，为国内首个获批的非小细胞肺癌一线治疗生物创新药，曾被多项肿 瘤临床实践指南推荐为非小细胞肺癌患者的一线治疗方案。 2017 年、2019 年医保谈判以价换量，后续价格趋于稳定。恩度于 2017 年经谈判进 入国家医保目录，价格为 630 元/支，谈判降价幅度约为 23%。恩度进入医保后于 2017-2019 年实现以价换量，销售额呈现增长趋势。2019 年，恩度在医保谈判中成功续约，价格降 为 490 元/支，降幅约 22%，随后在 2021 年医保谈判中以原价续约，表明其价格目前已处 于较低水平，后续价格有望维持在稳定区间，销售额有望实现稳定增长。

具备广谱抗肿瘤活性，在多个癌种展现出良好疗效。恩度作为抗血管生成药物，作用 于 VEGF 等广谱肿瘤靶点，具备应用于多种肿瘤的潜力。近年来，多项围绕恩度的研究陆 续由公司披露于 CSCO（中国临床肿瘤学会）、ASCO（美国临床肿瘤学会）年会，涉及 非小细胞肺癌、黑色素瘤、小细胞肺癌、宫颈癌等多类瘤种，揭示了恩度针对多个癌种的 良好疗效。

聚焦未满足临床需求，拓展恶性胸腹腔积液新适应症。恶性胸腹腔积液分为恶性胸腔 积液和恶性腹腔积液两类，为恶性肿瘤的常见并发症，通常提示患者已发展到终末期。其 中，恶性胸腔积液常见于肺癌、乳腺癌、恶性淋巴瘤等，恶性腹腔积液常见于卵巢癌、肝 胆胰肿瘤、胃癌等，约 30-40%的病例顽固难治，临床上缺乏标准的治疗药物和方案，预 后较差。恶性胸腹腔积液的发病机制复杂，近年越来越多证据表明 VEGF/MMP 通路在其 中发挥重要作用，因此，通过抗血管生成药有望物改变血管通透性、改善肿瘤积液情况。 恩度已在一些多中心临床研究和真实世界研究中展示出优异的恶性胸腹腔积液治疗潜力， 是国内目前在恶性胸腹腔积液腔内注射治疗中首个处于注册性 III 期临床研究的产品。

III 期临床研究证明恩度对于恶性胸腹腔积液适应症具有良好的疗效及安全性。在一项 南京中医药大学附属八一医院全军肿瘤中心主导的腔内应用恩度和/或顺铂治疗恶性胸腹 腔积液的前瞻性、随机对照、全国多中心 III 期临床研究中，应用恩度单药腔内治疗或恩度 联合顺铂进行治疗均可获得优于顺铂单独治疗的 ORR 和 mTTP，且恩度单药的不良事件 发生率显著低于顺铂及恩度联合顺铂组。

注册性临床试验（COREMAP 研究）顺利推进，有望于 2024 年获批上市。该项试验 为恩度联合顺铂对比安慰剂联合顺铂腔内注射治疗恶性胸腹腔积液的随机、对照、双盲多 中心 III 期注册临床研究，于 2021 年 7 月完成首例受试者给药，截至 2022 年 6 月末已完 成 60%受试者入组。公司预计于 2023H2 递交上市申请，于 2024 年获批上市。

赛伐珠单抗：高效低毒的新一代 VEGF 单抗

赛伐珠单抗为公司与 Apexigen 合作开发的新一代 VEGF（血管内皮生长因子）单抗， 相比贝伐珠单抗具有差异化优势： 抗体序列不同，与 VEGF 靶点结合表位不同。赛伐珠单抗的选择性较强，能阻断 VEGF 与受体 KDR 和 Flt-1 的结合抑制其生物活性，阻止肿瘤新生血管的生成。 高效低毒，临床剂量显著低于贝伐珠单抗。Apexigen 开展的体外试验表明，同 等剂量下，赛伐珠单抗拥有更强的抑制肿瘤效果和相似的毒性；Ib 期临床试验中， 赛伐珠单抗在显著低于贝伐珠单抗常规给药剂量下取得理想效果。更低的临床剂 量有望带来赛伐珠单抗的安全性优势和生产成本优势。

注册性临床（SCORES 研究）：针对卵巢癌开展的 III 期研究。该研究为赛伐珠单抗联 合化疗对比安慰剂联合化疗，在含铂化疗方案治疗失败的卵巢癌中开展的 III 期临床。卵巢 癌是第二常见和死亡率最高的妇科恶性肿瘤，首次复发后约 25%的患者会发展为铂类抵抗 （数据引自公司公告），最终几乎所有的复发患者均会进展为铂类抵抗；目前临床针对铂 类抵抗缺乏有效治疗选择，贝伐珠为首选药物之一，市场空间广阔。SCORES 研究于 2021 年 6 月完成首例患者入组，公司预计于 2023 年 Q1 中期分析，2023H2 递交上市申请。 联合恩沃利单抗，探索实体瘤疗效。大量临床证据表明，免疫检查点制剂联合用药， 特别是与血管靶向治疗的联合，有望缓解 PD-1/PD-L1 单抗的耐药现象，进而提升疗效。 基于此，公司开展了赛伐珠单抗联合恩沃利单抗治疗 NSCLC、HCC、CRC 在内的实体瘤 患者的 II 期临床。该研究于 2021 年 12 月完成首例患者入组，公司预计于 2023 年达成 POC，并将进入关键注册临床。

SIM0235：全球 First-in-Class 的 TNFR2 单抗

SIM0235 为公司自主研发的 TNFR2 单抗，通过多种免疫机制抑制肿瘤。肿瘤坏死因 子 2 型受体（TNFR2）在肿瘤细胞表面和肿瘤微环境中抑制性免疫细胞上表达，而在人体 正常组织细胞和外周免疫细胞上不表达或极少表达，是免疫逃逸和肿瘤增殖的潜在驱动力。 SIM0235 是公司基于单 B 细胞克隆平台开发的同类首创 TNFR2 单抗，具备多重抗肿瘤机 制：①通过抗体依赖性细胞毒性 (ADCC) 和抗体依赖性细胞吞噬作用 (ADCP)等 Fc 受体 功能杀伤表达 TNFR2 的免疫抑制细胞，调节免疫微环境；②阻断内源性 TNFα 对 TNFR2 的活化，调节下游 T 细胞增殖，增强机体对肿瘤的免疫反应；③与肿瘤细胞表面的 TNFR2 结合，直接杀死肿瘤细胞。

中美同步推进，临床进展全球领先。公司目前在中美两地分别推进 SIM0235 的 I 期临 床试验，探索对晚期实体瘤和皮肤 T 细胞淋巴瘤的安全性、药代动力学/药效学特征及抗肿 瘤疗效。其中，中国临床于 2022 年 3 月完成首例患者入组，美国临床于 2022 年 10 月完 成首例患者入组，进展位于全球第一梯队。此外，SIM0235+其他免疫联合疗法的临床前 研究已经完成，将递交 IND 申报。

SIM0270：具透脑特性的口服 SERD

IM0270 为公司自主研发的口服 SERD，具备透脑特性。选择性雌激素受体降解剂药 物（SERD）为 ER+晚期乳腺癌的一线内分泌治疗首选用药，疗效优异。目前全球唯一上 市的 SERD 药物为需肌肉注射的氟维司群，长期注射易导致患者的依从性和疗效下降。全 球有多款口服 SERD 处于临床阶段，其中，公司自主研发的 SIM0270 为目前唯一可穿透 血脑屏障的口服 SERD。在临床前体外模型中，SIM0270 的脑血比较在研同类化合物高出 4~10 倍，高浓度蓄积于肿瘤组织和脑组织。

SIM0270 目前处于 I 期临床，未来针对乳腺癌脑转移患者市场潜力巨大。SIM0270 的 I 期临床试验于 2022 年 5 月完成首例患者入组，处于剂量探索阶段。目前，临床针对 ER+HER-脑转移乳腺癌患者的主要治疗为手术及局部放疗，对于不适合手术及局部放疗的 患者或术后、放疗后再次复发的脑转移患者，药物治疗手段匮乏；考虑到相比竞品具有显 著的透脑特性，SIM0270 针对该患者群体具有巨大的应用潜力。

SIM0272：合成致死，具备高抑制活性和高选择性的 PRMT5 抑制剂

“合成致死”为抗肿瘤领域黄金赛道，MTAP/PRMT5 为理想药物靶标。“合成致死” 理论基于人体内的配对基因，单独一种基因失活并不影响细胞生存，但两个基因都失活则 导致细胞死亡，而肿瘤细胞往往存在大量突变和基因复制错误，相应的“合成致死”配对 基因可作为药物的理想靶标。其中，甲硫腺苷磷酸化酶（MTAP）缺失是肿瘤的常见突变， 抑制其配对的 PRMT5（蛋白质精氨酸甲基转移酶 5）可导致肿瘤中的“合成致死”效应。 而 PRMT5 在肺癌、乳腺癌、胃癌、结直肠癌、卵巢癌、白血病和淋巴瘤等多种癌症中过 度表达，并与多数的癌症进展和预后差相关，也同时为肿瘤细胞的潜在靶点。

SIM0237：高效靶向、增效减毒的 PD-L1/IL15 双抗

IL-15×免疫检查点的双重靶向是抗肿瘤的潜在最佳组合。IL-15 为免疫激活细胞因子， 可促进 NK 细胞和 CD8+T 细胞的扩增和活化。在此前同类分子研究中，IL-15 单靶点激动 剂只有中度抗肿瘤活性，而与抗 PD-L1/PD-1 抗体联合使用时，则在包括免疫检查点抑制 剂治疗失败或复发的晚期恶性肿瘤患者中显示出良好临床抗肿瘤获益。因此，同时靶向 IL-15 和 PD-1/PD-L1 的双靶点药物，对肿瘤免疫治疗后复发/难治性患者可能具有良好的 临床抗肿瘤活性和潜在疗效 。 SIM0237 临床前疗效优异，中美两地同步推进。SIM0237 为公司研发的 PD-L1/IL15 双抗，可阻断 PD1/PD-L1 免疫抑制通路、同时激活 IL-15 通路，发挥协同抗肿瘤作用。 SIM0237 分子经特殊蛋白质工程设计，IL-15 端采用减活处理，增加了耐受性和抗 PD-L1 抗体的暴露量，具有同类最佳潜力。公司的临床前数据表明，SIM0237 能显著降低 NK 和 CD8+T 细胞增殖活性，发挥减毒效应并增加治疗窗，抑瘤效果显著优于 PD-L1 或 IL15 单 臂药物。SIM0237 在美国的 IND 申请已于 2022 年 10 月获批，在中国的 IND 申请已于 2022 年 12 月获批。公司计划于中美两地同步开展单药 I 期，POC 后拓宽到全球其他地区探索 NSCLC、肝癌、胆道癌及其他实体瘤。

自免：有的放矢，聚焦未满足临床需求

国内自身免疫疾病市场处于起步阶段，规模有望迅速增长。据发表于《Journal of Autoimmunity》的《Recent insights in the epidemiology of autoimmune diseases: improved prevalence estimates and understanding of clustering of diseases 》 （Liwen Xu, Kevin X. Liu1†，Maryanne M. Senna）研究统计，2009 年全球约 7.6%-9.4% 的人群患有各种类别的自身免疫疾病，而自免疾病往往难以治愈、需要终身服药，部分疾 病还具有极高的严重性，甚至威胁患者生命。据弗若斯特沙利文统计（转引自荣昌生物招 股说明书；含预测），自身免疫领域已在全球成为仅次于肿瘤领域的第二大药物市场，2020 年总市场规模达 1200 亿美元；相比之下，我国自免药物市场仍处于起步阶段，大量临床 需求尚未被满足，市场规模高速增长，弗若斯特沙利文预计 2020-2025 年 CAGR 达 28.1%， 并在 2025 年后仍维持 20%的市场增速。

公司的自免管线聚焦未满足临床需求，市场潜力巨大。公司目前已上市的自免创新药 包括艾拉莫德（艾得辛）、阿巴西普（恩瑞舒），另有多项产品处于研发阶段。整体上，公 司的在研管线尤其聚焦尚无满意治疗手段以及未满足临床需求较高的疾病领域，如银屑病、干燥综合征、系统性红斑狼疮等，市场潜力巨大。通过高度差异化的机制、适应症的布局， 公司有望进一步夯实其在自免领域的先发优势。

艾拉莫德：传统合成 DMARD，拓展干燥综合症新适应症

类风湿性关节炎为自免领域最大的细分市场，临床用药需求巨大。据 2020 年国家皮 肤与免疫疾病临床医学研究中心发布的《类风湿关节炎发展报告》，我国现有约 500 万类 风湿关节炎（RA）患者，RA 病程复杂、致残率高，早期、规范化治疗对 RA 的预后十分 关键。在巨大的患者基数和较高的治疗需求驱动下，类风湿性关节炎已成为我国自免领域 最大的细分市场，据弗若斯特沙利文预计（转引自公司招股书）相关市场规模在 2024 年 达 350 亿元。 艾拉莫德为近十年唯一上市的中国自主研发小分子 DMARD，市场份额稳步提升。抗 风湿药物（DMARDs）可有效控制或延缓 RA 的发展，是治疗 RA 最关键的药物。DMARDs 包括四大类药物：传统合成 DMARDs、靶向合成 DMARDs、生物原研 DMARDs、生物类 似药 DMARDs，其中传统合成 DMARDs 是 RA 治疗的基石药物，亦是国内外指南共同认 可的一线药物。艾拉莫德为公司自主研发的传统合成 DMARD，于 2011 年获批上市，是 全球和中国首个上市的艾拉莫德（IGU）药物，也是过去十年唯一获批的中国自主研发的 小分子 DMARD。艾拉莫德上市以来，凭借优异的疗效和安全性，获得国家卫健委、中华 医学会等出版的多个指南推荐，市场份额稳步提升。

SMILE 研究结果表明艾拉莫德单药长期疗效优于甲氨蝶呤。甲氨蝶呤是临床一线治疗 RA 的锚定药物。根据 2021 年欧洲风湿病学大会（EULAR）公布的一项随机、双盲、平 行对照、多中心 SMILE 研究结果，在治疗 52 周时，艾拉莫德单药和艾拉莫德联合甲氨蝶 呤的 ACR20（美国风湿病学会 20%改善标准）应答率分别为 77.44%(230/297，P=0.0019) 和 77.05%(235/305，P=0.0028)，均显著优于甲氨蝶呤单药治疗的 65.87%(193/293)。且 在安全性方面，三组无明显差异。

IV 期前瞻性真实世界研究验证疗效与安全性，临床证据持续提升。艾拉莫德Ⅳ期临床 研究共招募了 1597 名活动性类风湿关节炎患者，研究结果发表于 Lancet 子刊，主要包括： （1）疗效出众：用药 12 周表现出显著疗效，在第 12 周和第 24 周的 ACR20 反应率分别 为 62.2%和 71.9%，表现等同于甚至优于其他药物；（2）安全性高：研究共纳入 162 名 65 岁以上且患有糖尿病、心血管疾病等并发症的 RA 患者，研究结果显示：对于老年患者， 艾拉莫德的所有不良事件和药物相关不良反应的发生率没有增加，且对肾功能无损害。此 外，艾拉莫德和任意一种 DMARDs 联用均未出现互相抵触的情况。凭借优异的临床循证 依据，艾拉莫德的临床地位有望持续提升。

新适应症拓展：原发性干燥综合症（pSS）。pSS 是一种全身性自身免疫性疾病，主 要特征为外分泌腺受累，引起三联征症状（干燥、疼痛和疲劳）。此种疾病还可能引起肾、 肺、关节、血液以及神经系统等损害，极大影响患者生活质量。pSS 患者以中年女性居多， 总患病率约为 61/10 万，我国人群总患病率约 0.33%-0.77%，老年人患病率约 3%-4%， 预计总人数大约 400-1000 万。然而目前 pSS 尚无特异性治疗的药物，快速推进高效治疗 pSS 的药物研发存在迫切的需求。 艾拉莫德具备治疗 pSS 的机制基础，已有多项临床数据积累。2020 年中国医师协会 风湿免疫科医师分会干燥综合征学组发布的《原发性干燥综合征诊疗规范》指出，B 细胞 靶向治疗可用于严重的、难治性的全身疾病患者。机制研究表明，艾拉莫德可通过调节蛋 白激酶 C/早期生长反应因子 1（PKC/EGR1）途径抑制 B 细胞产生免疫球蛋白，还可抑制 IL-17 和 NF-κB 信号通路，具有治疗 pSS 的机制基础。艾拉莫德治疗 pSS 已积累了多项 临床数据，于 2020 年 4 月已被纳入《原发性干燥综合征诊疗规范》。

艾拉莫德有望成为全球第一个将原发性干燥综合症写入说明书的药物。在北京大学人 民医院栗占国教授牵头下，艾得辛正在全国 28 家研究中心进行随机、双盲、平行分组、 安慰剂对照的 II 期临床试验，旨在评价该药物治疗 pSS 的有效性、安全性及最佳剂量。该 试验于 2022 年 1 月完成了 144 例受试者入组，进入随访期。

阿巴西普：新型生物 DMARD，海外销售数据优异

阿巴西普为 BMS 开发的重磅生物 DMARD，全球年销售额已超 30 亿美元。阿巴西普 是 BMS 开发的一款 CTLA -4+IgG Fc 融合蛋白，能够与抗原呈递细胞上的天然配体 CD80 和 CD86 结合，阻断其与 T 细胞上的 CD28 的相互作用，从而抑制 T 细胞的活化，以减少 炎症反应。阿巴西普于 2005 年 12 月获美国 FDA 批准上市，随后进入日本、欧洲市场， 上市以来销售额稳步提升，2021 年已成为年销售额超过 30 亿美元的重磅产品。

2013 年，先声药业与 BMS 达成战略合作，共同在国内开发和商业化阿巴西普。2020 年 1 月，阿巴西普注射液于中国取得进口药品注册证。2020 年 8 月，恩瑞舒（阿巴西普 注射液）在中国上市。目前，阿巴西普在临床上常被用于治疗对传统 DMARDs 或 TNF 拮 抗剂治疗反应不佳的中度至重度活动性成年 RA。 阿巴西普上市前展开了 ATTAIN、AIM 和 AGREE III 期临床试验。结果表明：1）阿 巴西普能显著改善对甲氨蝶呤或 TNFα 无应答患者的临床疗效；2）阿巴西普联合甲氨蝶 呤较单用甲氨蝶呤对于 RA 患者有更好的疗效和类似的安全性。

阿巴西普相比 TNFα 抑制剂（阿达木单抗和英夫利昔单抗）具有相似疗效和更高的安 全性。在头对头 III 期临床研究 ATTEST 中，阿巴西普和英夫利昔单抗对于 RA 患者有类 似的疗效，且阿巴西普有较少的严重不良事件、严重感染、急性输注反应和因不良事件停 药事件；在 IIIB 期多中心前瞻性随机研究 AMPLE 中，皮下注射阿巴西普和阿达木单抗有 类似的疗效，且后者有更多的局部注射部位反应发生。美国医保数据库的数据也表明，与 目前常用的生物制剂 TNF-α 抑制剂相比，使用阿巴西普的患者住院感染风险降低了 22.6%， 且没有严重警告级别的住院感染风险，存在差异化优势。

LNK01001：高选择性 JAK1 抑制剂，聚焦自免领域新一代热门疗法

海外JAK1抑制剂头对头试验取得多项优效成果，有望催生自免领域新一代主流疗法。 JAK1（两面神激酶 1）为胞内非受体酪氨酸激酶家族的重要成员，与多种自体免疫疾病密 切相关。海外已有多款 JAK1 抑制剂获批上市，其中高选择性 JAK1 抑制剂乌帕替尼开展 多项头对头研究，有力证明了其在治疗 RA 的疗效方面优于甲氨蝶呤、阿达木单抗、阿巴 西普等临床现有主流疗法，具有巨大的临床应用潜力，高选择性 JAK1 抑制剂有望在全球 逐渐成为新一代自免疾病主流疗法。

携手凌科药业，进军国内 JAK1 市场。LNK01001 为凌科药业开发的高选择性 JAK1 抑制剂，目前在国内针对类风湿关节炎、强直性脊柱炎、特应性皮炎开展的临床研究均处 于 II 期阶段。凌科药业临床前数据结果显示，与已上市 JAK 抑制剂相比，LNK01001 具有 更高选择性和潜在更佳安全性，市场潜力巨大。2022 年 3 月，公司与凌科药业达成商业 化战略合作，公司在完成全部商业化权益对价的支付后，将获得 LNK01001 在中国境内针 对类风湿关节炎和强直性脊柱炎 2 项适应症的独家商业化权益，并负责上市后推广。JAK1 管线的引进，有望极大丰富公司在自免领域的商业化布局，在新一代类风湿关节炎和强直 性脊柱炎的临床治疗格局中获得丰富市场份额。

SIM0335：作用于 IL-17A 相关通路的 First-in-Class 外用软膏

银屑病临床用药需求持续提升，SIM0335 具备独特作用机制。银屑病是一种顽固难治 的自身免疫性疾病，目前全球尚无根治的办法，国内患者群体超 650 万，迫切需要更安全、 有效的新药物。SIM0335 是一种外用软膏，其主要活性化学成分为赛克乳香酸（CKBA），是以乳香的活性小分子乙酰基-11-酮-β-乳香酸（AKBA）作为先导化合物，进行结构修饰 和优化，并通过化学合成方法获得的全新化学实体。CKBA 能够通过调控脂肪酸从头合成 而调控辅助性 T 细胞 17（Th17）的分化，进而抑制银屑病皮损组织中炎症因子白细胞介 素-17A（IL-17A）的分泌和表达。 SIM0335 处于临床 II 期，有望为银屑病治疗提供新型作用机制。I 期临床结果表明， SIM0335 在研究剂量下安全性及耐受性良好、系统暴露量较低，全身性安全风险低。目前 SIM0335 处于临床 II 期阶段，于 2022 年 5 月完成首例患者入组。作为全球首款调控脂肪 酸代谢、作用于 IL-17A 相关通路的 First-in-Class 创新药，SIM0335 有望为银屑病等自免 疾病的局部治疗提供一种新型作用机制的药物。

SIM0278：重磅 IL2 融合蛋白，海外授权 Almirall S.A.

SIM0278 为公司自主研发的调节性 T 细胞(Treg)偏好型 IL2 融合蛋白(IL-2 mu-Fc)。 IL-2 靶点对免疫 T 细胞的增殖、活化有重要影响，是当前全球新药开发领域热门靶点之一。 SIM0278 基于公司的自有蛋白质工程技术平台开发，作为皮下注射 IL-2 mu-Fc，相比同类 产品具备多项差异化优势，为潜在 Best-in-Class 药物：①通过蛋白工程改造后选择性激活 Treg，延长半衰期；②具有良好的安全性、更强的药效、更持久的免疫反应且有潜力治疗 多种自身免疫疾病，如特应性皮炎、系统性红斑狼疮、溃疡性结肠炎、移植物抗宿主病等。

达成海外重磅交易，临床潜力受国际认可。2022 年 9 月，公司和专注于皮肤病治疗 的全球领先生物制药公司 Almirall S.A.签订独家授权协议，Almirall 将获得在大中华以外地 区开发和商业化 SIM0278 所有适应症的独家权利。公司将收取 1500 万美元首付款，并基 于多个适应症的可能成果收取至多 4.92 亿美元开发和商业里程碑付款（包括部分销售里程 碑）；另有基于该产品未来在协议地区销售情况的低双位数百分比分级提成。目前， SIM0278 已成为 Almirall 的核心产品管线之一。在海外达成重磅交易，彰显了其受国际认 可的巨大临床潜力。

先诺欣：3CL 小分子抑制剂，国内临床进展领先

新冠疫情防控迎来实质性放开，防控重点由“防”转“治”。2022 年 12 月 7 日，国 务院联防联控机制发布关于进一步优化落实新冠肺炎疫情防控措施的通知，以“新十条” 为首的疫情防控新政策持续公布，包括《关于印发新冠病毒感染者居家治疗指南的通知》、 《关于印发新冠病毒疫苗第二剂次加强免疫接种实施方案的通知》等标志着我国新冠疫情 防控迎来实质性放开，进入预防重症和病死的阶段。 疫情新形势催生大量用药需求，新冠“特效药”审批有望提速。当前我国各省感染人 数仍处于快速上升期，绝大多数为无症状和轻症，症状主要集中在上呼吸道感染。目前国内居民应对新冠感染的药物以布洛芬、对乙酰氨基酚、中成药等 OTC 产品为主，均为缓 解发烧、肌肉酸疼、咳嗽等感冒症状的对症治疗，在源头阻断新冠病毒体内复制繁殖的“特 效药”尚未广泛普及。12 月 20 日，国家药监局领导在相关新闻发布会表示，国家药监局 后续将加快新冠肺炎临床诊疗急需药品的审评审批。在用药需求持续提升的新疫情形势下， 临床证实有效的新冠“特效药”有望加速上市。

参照海外经验，口服 3CL 抑制剂疗效显著，有望彻底改写市场格局。与新冠病毒增 殖过程密切相关的 RNA 依赖性 RNA 聚合酶（RdRp）和 3CL 蛋白酶（3CL）是目前新冠 “特效药”研发的两大主流靶点。辉瑞的 Paxlovid 为全球首款针对新冠病毒的口服 3CL 抑制剂，临床数据表明其保护作用优异，出现症状 3 天内服药的高危成年新冠感染群体可 将住院或病死的风险降低 89%。在海外，Paxlovid 于 2021 年 12 月获批上市后快速获得 大部分市场份额，成为国际主流的抗击新冠药物，是世界多地与新冠病毒实现共存的重要 工具。欧美、新加坡及中国港台等地的经验表明，以 Paxlovid 为代表的 3CL 抑制剂，是 保护脆弱群体（孕妇、产妇、高龄老人、超重、基础病等）的重要屏障。

先诺欣 II/III 期临床进展领先，有望成为国内首家上市的 3CL 抑制剂。公司高效推进 先诺欣的 II/III 期注册临床研究，该研究的研究人群为：①轻中度 COVID-19 患者；②伴有 至少 2 种中度或以上的主要 COVID-19 症状；主要终点为达到 COVID-19 症状持续恢复的 时间；次要终点包括 COVID-19 症状持续缓解的时间、病毒载量变化等。2022 年 12 月， 公司完成全部 1208 例患者入组，临床进展国内领先。随着国内疫情防控大规模放开，早 期轻中症患者居家治疗比例明显提升，预计后续新冠药物的临床入组将面临更大阻碍，先 诺欣的先发优势有望持续维持。目前国内上市的国产新冠“特效药”仅有真实生物的 RdRp 抑制剂阿兹夫定，先诺欣有望成为国产第二款获批上市的新冠“特效药”、也将是国产第 一款 3CL 小分子抑制剂，商业化潜力巨大。

财务分析

创新转型平稳落地，毛利率有望企稳回升。2017-2021 年，公司毛利率呈现下行趋势， 2021 年毛利率为 78.40%，主要原因包括：①多轮集采陆续执行，仿制药板块承压明显； ②公司过去的仿制药核心品种依达拉奉（必存）被纳入药品监控目录和移出医保、氟尿嘧 啶（中人氟安）受到各地方医保目录调整的影响，销售额均出现下降。2022H1 公司毛利 率为 79.4%，同比+1.0 PCT。随着公司发展重心持续向创新药倾斜，仿制药板块受到的边 际冲击持续减弱、集采利空逐渐出尽，后续毛利率有望持续提升。 净利率受一次性损益影响有所波动，排除影响后有望维持升高趋势。近年来公司净利 率有所波动，2022H1 公司净利率为 2.3%，处于较低水平的主要原因为：①持有的投资组 合本期公允价值下降；②去年同期出售细胞治疗业务等资产取得的一次性收益。扣除投资组合价值变动及去年一次性损益影响后，2022H1 净利率为 14.5%，相比 2021 年同期呈 现增长趋势。

期间费用率控制良好，现金流稳健且流动性高。近年来公司期间费用率控制良好，管 理费用率及财务费用率较为稳定，2022H1 分别为 6.98%、-0.44%。随着公司顺利转型创 新药领域、运营效率持续提高，近年来销售费用率呈现下降趋势，2022H1 公司销售费用 率为 38.13%。截至 2022 年 6 月末，公司的现金及现金等价物余额为 18.65 亿元，现金流 充足。

（本文仅供参考，不代表我们的任何投资建议。如需使用相关信息，请参阅报告原文。）