医药生物行业专题报告：Biotech崛起的确定性分析

1、拥有稀缺的特色技术/品种是 Biotech 长期崛起的必要条件

1.1 全球制药巨头集体遭遇瓶颈为 Biotech 带来新机遇

全球范围内，以跨国巨头为代表的药企集体当前或正面临新的发展瓶颈，这直接体 现为头部药企营收总和同比增速长期放缓、巨头药企 R&D 投入回报率持续走低， 而这背后的原因，是巨头药企重磅炸弹药物面临专利悬崖、新技术&新开发思路引 入速度放缓、众多标杆药企采用相对同质化的传统研发方法在相对有限的热门领域 /热门靶点研发扎堆越发严重导致竞争日趋激烈。

事实上，随新药研发需要的平均投入越来越高、巨头药企作为重要现金来源的重磅 炸弹药物专利陆续到期、新的重磅炸弹开发难度又大（众多的新药中只有少数药物 能成为重磅炸弹），如不能有效引入新的革命性重磅技术（例如，降低单药研发成 本的机器学习，或是竞争格局依然良好的全新方向的新药开发技术），或通过进一 步兼并做大规模、削弱竞争、进一步放大体量优势，假定政府/个人医药支出总和不 能显著增长，必然结果就是巨头药企营收达到一定规模后，营收增长将出现长期停 滞，遭遇天花板。

在这种背景下，积极引入新技术就成了行业破局和拓展新的高回报细分领域的关键。此时，手握有潜力开拓一个全新领域、具备革命性潜力技术的 Biotech 企业就有可 能成为下一个基因泰克，让手握新技术的 Biotech 迎来最好的发展时代。事实上， 全球 Top 15 制药巨头总销售额占全球药品销售额的比例近年来持续下降，显示巨 头药企对行业的掌控力正在减弱，全球制药业开始出现多极化趋势，这在生命科技 加速发展、新技术大量涌现的时代并不意外（我们在上一篇创新药深度中已探讨过， 巨头药企研发通常极为保守，以至于能为领域带来真正创新的，往往是创业的 Biotech 企业）。

优秀 Biotech 的核心是重磅稀缺技术（而非某种缺乏自身技术根基的管线），而某 项技术能成为重磅稀缺技术，至少同时满足方向正确（在正确的技术方向上，技术 代次不至于过于落后）、壁垒深厚（或有专利墙，或有技术黑箱导致不是谁都能做） 两方面的必要条件。此外，最头部 VCPE 和产业资本的认可、大型药企的认可（大 型药企从小型 Biotech 获取技术/管线的授权）亦为寻找优秀 Biotech 时至关重要的 印证因素。

但因我国制药界相比海外制药巨头仍有显著差距，特别在如全人源转基因小鼠抗体 平台、双抗平台/工具包、ADC 平台/工具包、纳米抗体平台/工具包等方向的核心技 术差距更是明显。从技术自立的角度出发，即便是模仿，只要能带来关键的硬核心 技术的真正突破，这种跟随式的创新也是非常有价值的。

不过，显然专利到期后众多企业能一拥而上的 Biosimilar，或是沿用国外老技术、 众多企业能一拥而上地开发的某些单抗（PD1 单抗）本质是仿，某种创新如大家能 一拥而上并短时间能让领域成为红海竞争，这种所谓创新中真创新的比重能有多大 是非常值得怀疑的。

1.2 从巨头的成长路径入手寻找 Biotech 成功的共性

制药界发展历史早已屡屡显示，重磅新技术引入对行业发展有着至关重要的作用。 而为行业破局引入新技术的公司，凭借独有的革命性技术，即便在头部效应非常显 著、且已然巨头林立的行业中也能拥有成为新巨头的潜质，并因此具备长期确定性。 以史为鉴，研究昔日 Biotech 巨头崛起的历程和共性，即能为研究当今新生的 Biotech 崛起的确定性提供线索。

Biotech 成功的背后有时代红利和公司本身优秀两层面的原因。为避免将时代红利 错误地等同于公司优秀，我们以技术发展和今日巨头公司诞生和崛起的过程为两条 并行的线索，将制药业历史回顾如下——

除战争、新型流行病爆发等偶发性事件以外，科技进步几乎是制药界前进最重要和 可预见的时代背景，以及最关键的动力之一。这一方面由于，如心脑血管疾病、癌 症、帕金森等主流疑难杂症早已客观存在，医学界和医药工业界的工作无非是采用各种手段为这些疑难杂症的诊疗寻求能够落地的解决方案，技术则是找到有效方案 的制约因素；另一方面，制药业发展历史更早已显示，在全球制药界先后经历的四 个阶段间的过渡和衔接中发挥决定作用的正是技术进步（见上图下方的备注）。

同时，在行业背景之下，从对核心公司的回顾中我们能发现如下 3 个重要现象——

1）行业最头部企业群中的企业头部地位极为稳定，几乎无法被新入者撼动。当今 的制药巨头或其前身大多在 1870s-1930s 期间陆续创立，发展到今天已有百年左右 的漫长积淀。虽在它们发展的过程中，如 Hoechst、American Home Product 等巨 头级别竞争对手最终消失在了历史中（此图未列出），但整体而言，这些有着百年 左右历史的制药巨头在全球制药界中经历多轮大浪淘沙后依然是最强者，即便后续 有成为新巨头的新秀制药企业，但这些百年历史巨头药企整体的行业地位几乎未能 被后续创业的企业所动摇（即真正全面的“下克上”案例极为稀缺，即便存在往往 也仅在特定细分方向），巨头企业不论在永续经营角度或是长期保持头部地位的角 度都拥有极强确定性。

2）部分公司得以异军突起（以 1970 年之后起步的公司为代表）离不开自己拥有的、 与产学界时代浪潮紧密关联的独门技术。特别值得注意的是，异军突起的企业都不 是先用落后于时代的技术仿制/跟随、赚到钱之后再由仿到创才得以崛起。例如， 基因泰克、安进、Biogen、再生元、赛诺菲这些特别稀有的后起之秀无一不是靠拥 有同时代中的高壁垒特色技术和/或稀缺品种实现飞跃的企业，即便借多次反向收购 豪赌和大量引进全新分子实体的后起之秀吉利德，也是靠在抗病毒鸡尾酒疗法中领 先于当时最强竞争对手 GSK 的洞察力和开发效率，最终奠定自己在 HIV、丙肝治 疗领域几乎不可动摇的地位。

1.3 国情决定仿创路线在国内依然大有可为

但与海外相比，我国制药界和海外制药界的差异决定（国内外最畅销药物的差距既 能体现出我国国情的特殊性），即便在当今，仿创路线依然大有可为，这让我国即 便仅是做进口替代而非真正突破性创新的企业也依然存在可观的发展空间（作为结 果的是，也会诞生为数不少的本质是仿，但却把自己包装成创的企业）。

对比用药的中外差距，我们能发现——

1）自身免疫疾病、罕见病是海外药品最重要的类别之一，但这些品类在我国用药 中的占比很低。自身免疫疾病、罕见病用药在我国的未能放量很大程度受医保覆盖 有限、药价高昂制约。国内外患者支付能力差异对药品的放量影响仍非常明显；

2）抗感染类药物中，抗病毒用药（特别以抗 HIV 用药为主）是海外最重要的品种 之一，且有多种抗病毒复方制剂是/曾是重磅炸弹药物；但在我国，抗病毒药物种类 非常有限，国产替代严重滞后，做抗病毒药的自主企业稀缺，同时我国最主要的抗 感染类药物仍是非常传统的抗细菌感染药物，这些药物在海外畅销药中排不到前 100 名，但在国内却成为仅次于癌症用药的第二大用药类型，且进口比例还高于 50%；

3）疫苗方面，沛儿 13、4 价 HPV 疫苗、带状疱疹疫苗是海外的重磅炸弹疫苗品种。 沛儿 13 我国已有仿制品种，但 4 价 HPV 疫苗、带状疱疹疫苗我国仍只有进口品种， 国外已被淘汰的 2 价 HPV 疫苗却能在我国大卖，显示出我国疫苗领域与海外差距 非常大；

4）我国样本医院中，销售额最大的品种（以通用名计）是人血白蛋白和氯化钠， 这在海外难以想象；

5）虽癌症用药、心脑血管用药、糖尿病用药在海内外同为大药，但从品种结构看， 我国对应领域的应用品种和国外差距明显（代差滞后明显），仅跟随就有极为可观 的空间；

2. 部分值得期待的关键技术平台及标杆标的简析 – 抗体篇

当前，在抗体药物方向，全人源单抗是抗体药物的主流，ADC、双特异性抗体开始 逐渐崭露头角，纳米抗体技术亦在快速发展。本部分则重点介绍 ADC、双特异性抗 体和纳米抗体，关于单抗则放在本报告第三部分介绍。

2.1 ADC

ADC 药物由拥有强细胞毒性的化疗药物通过连接物与单抗偶联形成的，兼具小分子 药物强大的杀伤力和纯单抗高度的靶向性。ADC 在过去几年一直处于低谷期，2017年前全球仅有两款上市药物(Adcetris, Kadcyla)，且都作为二线用药。但得益于 ADC 关键技术取得突破和进步（定点定量偶联技术、新型细胞毒素、新的抗体修饰技术）， ADC 领域 2017 年起开始回暖，当前已成为国内外热度非常高的研发领域。

ADC 远比单抗复杂，对其结构表征、理化性质、药理学性质和工艺的研究亦需要用 到超单抗数倍的研究量和分析方法。独立开发 ADC 药物要求开发者不仅要能对抗 体、细胞毒素和连接物均具备真正深刻的理解（有良好的创新文化和优秀的科学家 是必要条件），更要拥有完整的技术平台/工具包。除靶点选择外，抗体结构修饰、 连接物（linker）的设计和优化、细胞毒素的开发和选择是 ADC 药物设计需具备 的三项基础技术；同时，如何将这些基础技术组合应用，以及应用过程中涉及的一 系列工艺/检测/指标监控等落实所需的一系列手段也包括在技术平台/工具包之中。

从开发目标和技术难点出发，投资者如有机会做技术尽调，至少将涉及以下核心技术数据的确认：

1）单抗表征数据：质谱、肽图、糖基化、圆二色谱等；

2）ADC 安全性和疗效数据：DAR、连接位点、连接物载体结构、细胞毒素分配、抗原结合能力 和毒性分析、治疗窗口等；

3）最后是剂量、包材相容性、稳定性数据、残余细胞毒素等药品申报所需常规研发资料；

目前，代表性 ADC 企业/平台的基本情况如下——

ADC 领域壁垒深厚，早期企业在技术平台/工具包积累方面亦已形成碾压同行的绝 对领先优势，导致如有药企想介入 ADC 领域并使用最新技术包开发 ADC，最佳策 略是用自有单抗/抗体库与最头部企业 SGEN、IMGN 等合作。事实上这正是巨头药 企非常喜欢的策略，因在自己已有的重磅单抗的基础上引入技术包二次开发 ADC， 不仅效率更高，更有望直接实现企业已有的早期重磅成果的二次辉煌（特别是开始 /即将被 Biosimilar 冲击的品种）。

 从技术起源看，当前大部分在研 ADC 药物采用的核心技术/工具包从根源上几乎 都来自 ImmunoGen（IMGN）和 Seattle Genetics（SGEN）。特别，ADC 最重 要的 linker 的设计和优化是难度最大的环节，其次是好用的细胞毒素的开发，但 linker 和毒素的大部分核心专利都被 IMGN 和 SGEN 两家持有，专利过期时间在 10-25 年不等，尤其好的 linker 专利密布，让新进者面临很高技术壁垒。

 相比有 20 年以上深厚积淀的 IMGN、SGEN，ADC 领域后进者的共性是起点低、 技术全面度远远不够，想开发全新的 ADC 技术包追及甚至赶超 IMGN 和 SGEN 难度极大（但开发某个细分技术则完全有可能，无非细分技术本身不足以支撑 ADC 药物的完整开发，需要和有其他互补性 ADC 技术的企业互相授权以弥补技 术缺陷）。

 但如后进者自身的技术能被大型药企认可（授权给大型药企使用），甚至能靠自 己的技术体系开发出成功上市的 ADC 药物，将成为后进者在 ADC 领域真正具 备扎实技术实力的证明。

 值得注意的是，如药企开发 ADC 时使用 IMGN、SGEN 已过专利保护期的技术， 或在 IMGN、SGEN 未过期的技术上进行以规避专利为目的的微创新，或采用以 上两种思路的结合，并希望开发出 ADC 药物后靠更狠的带金销售和相比原研品 种更低的价格获取市场优势的话，本质将是走低价和进口替代的仿制路线。无非 ADC 领域技术复杂（同时涉及单抗、linker、毒素等多方面及其组合以至于不是 谁想做就能做）、研发烧钱（需要的试错量大），那么将只有前期技术积累最全面 （抗体技术/抗体储备、小分子毒素分子修饰、综合运用已有技术的策略等）、资 金实力最雄厚（自造血能力很强和/或持续融资的能力很强）、市场运作能力强大 的企业才最有潜力把这条路线发扬光大。

整体而言，仅从技术平台专利网的角度看，我国 ADC 企业和海外 ADC 头部企业相 比，技术积累差距较大。我国当前已有多家企业对 ADC 有所布局，既包括恒瑞医 药、石药集团、齐鲁制药、药明康德&复星医药这些国内最头部药企，也包括科伦 药业、丽珠集团、三生制药/三生国健、天士力、百奥泰等上市公司，以及荣昌生物、 多禧生物、诺灵生物、嘉和生物、天广实、上海美珂雅等未上市企业。除恒瑞、石药、齐鲁这些头部企业凭借体量优势、销售优势，在开发 ADC 药物时与国内同行 相比处于非常有利的竞争地位以外，体量相对有限的企业只有在抗体库积累、ADC 技术包积累两方面分别/同时兼具优势，才可能具备较高确定性。这些企业中有代 表性的企业如下——

 恒瑞医药的 c-Met ADC（注射用 SHR-A1403）是中国企业第一个获得美国 FDA 临床批准的自主偶联药物，也是同类第二款药物，公司在开发时采用了自主研发 的偶联技术和新毒素分子。恒瑞医药在国内已形成的头部地位几乎让公司后续不 论联合研发、跟随甚至并购有优秀技术的 Biotech 大概率都将所向披靡，这里不 再详述。

 杭州多禧生物是我们在检索ADC相关专利时发现的一家在ADC开发工具包方面 有较多积累的自主企业。杭州多禧生物成立于 2012 年，核心技术团队包括 5 位 海归博士，36 位国内毕业的博士和硕士，40 多位学士学位专业技术人员，致力 于研发和临床上市靶向治疗癌症的单克隆抗体药物共轭体系列生物新药，是非常 典型的 Biotech。融资历史更显示，我国 VCPE 头部机构之一的毅达资本，和产 业资本贝达药业、华海药业、君实生物均参与了公司融资。

从专注方向看，公司独立研发出 4 大类、近 30 多个共轭体的小分子药物（微管 蛋白抑制剂、DNA 小沟槽抑制剂、DNA 烷基化、RNA 聚合酶抑制剂），50 多个 新智能化 linker（包括定点定位连接技术），确定了 24 个癌细胞靶抗原（计划研 发其中的 11 大类，24 个靶向癌症药物），并申报了 23 个 PCT（世界知识产权专 利），多个专利已在多国授权。

 荣昌生物由烟台荣昌制药股份有限公司与留美科学家房健民博士在 2008 年共同 发起，自成立以来，荣昌生物共有十余个创新生物药处于不同时期的开发中。房 博士在加拿大 Dalhousie 大学取得生物学博士，曾在哈佛大学从事博士后研究， 现为同济大学教授、国家特聘专家、国务院“重大新药创制”科技重大专项总体 专家组成员，并在荣昌生物担任首席执行官和 CSO，手握含多个 专利在内的 30 多项发明专利。尤其值得注意的是，房博士还是当前资本市场关注度很高的康柏 西普分子的发明和设计人，该药物转让给成都康弘药业后被成功开发上市；房博 士发明并领导研发的 RC48 ADC 药物是我国第一个进入临床试验的 ADC 药物。

技术平台方面，荣昌生物建立了 CHO 细胞表达和 ADC 抗体-药物偶联两大核心 技术平台，其中，ADC 平台包含了大规模抗体-药物偶联工艺、ADC 药物小分子 和连接头大规模制备工艺、ADC 药物表征分析和质量控制标准、ADC 药物评估 体内外模型等技术体系。

 药明康德&复星医药则是在 2015 年，通过与厚朴投资、光大控股医疗健康基金 四家联合收购 Ambrx 的方式切入 ADC。该收购也是中国资本在海外收购高水平 生物技术公司的首例。Ambrx 被并购后将注意力聚焦于癌症。2016 年 8 月，Ambrx 完成了由 Apricot Capital 和 Northeast Securities Prosperity Healthcare Fund 共同领投，国药资本、人福医药、复星医药、厚朴基金、光大控股参投的 E 轮 4500 万美元融资。

*浙江医药的 ARX305 为从 Ambrx 引入。

美国 Ambrx 成立于 2003 年，专注于生物偶联物的研究和开发。较之前几代生物 偶联技术，Ambrx 的专有技术平台能将药物活性分子更加精准地偶联到蛋白大分 子内的特定位置，在全球拥有专利网，并与 BMS、 Astellas、Eli Lilly 等大型跨 国公司建立了合作关系。Ambrx 的产品线全是 first-in-class 或 best-in-class，并 在世界生物制药的最前沿与顶尖公司竞争，产品线包括 ADC、双抗和多特异性药 物偶联物、长效治疗性蛋白等。

 北京天广实是一家临床阶段的、具有完善抗体药物开发和产业化技术体系的生物 制药公司，具备国内领先的抗体药物研发和产业化技术能力，并形成了完善的技 术体系。公司核心研发人员均为在基因泰克、安进、默沙东等巨头药企有过多年 项目经验的归国人才，公司合作伙伴也包括了齐鲁制药、贝达药业、海正药业、 北京加科思（原贝达药业王印翔博士创立的企业）等多家药企；融资历史显示， 高特佳投资、交银国际、幂方资本、中科院创投等机构均参与了公司融资。

公司的专利布局则显示，公司属于国内相对稀缺的、在单抗开发和设计方面非常 有积淀的企业（非直接研发 ADC 相关技术包）。丰富的抗体储备让天广实在已有 抗体库的前期优势上，引进 ADC 领域头部企业的 ADC 工具包已共同完成 ADC 开发时，拥有非常明显的相对优势。

 其他公司基本情况简介：

1）嘉和生物成立于 2007 年，管理团队在罗氏、安进和艾伯维等全球生物制药公 司拥有超过 20 年的行业经验，近期该公司获得由高瓴资本领投、淡马锡等机构 跟投的 1.6 亿美元 B 轮融资非常引人注目。公司现有十余个在研产品，主要围绕 肿瘤和自身免疫疾病，其中有 10 个已进入临床。但在国家知识产权局，我们却 未查询到专利权人为嘉和生物的 ADC 专利。

2）百奥泰（688177）的 BAT8001 是国内首个进入 III 期临床的 HER2-ADC 药 物，也是进展最快的国产 ADC 药物。该药物是由抗 HER2 单抗通过稳定的硫醚 键与 Batansine（美登素衍生物）定点偶联而成。Batansine 已获得多项美国、 中国和其他国家专利授权。但问题是，百奥泰融资历程中我们不仅未见明星 VCPE 和医药产业资本身影，且在国家知识产权局，我们并未查询到专利权人为 百奥泰的 ADC 专利。

3）诺灵生物成立于 2015 年，创始人为孙滨源博士，核心技术团队在美国普林斯 顿大学、哈佛大学获得博士学位，并曾长期服务于国际著名药企。公司专注自主 ADC 药物的研发，且已验证完成新一代 ADC 多个技术平台。公司最新一轮融资 是在 2018 年完成的 A 轮融资，参与方为招商局创投和君岳基金。但关于该公司 更多信息尚缺乏公开资料可查询。

2.2 双抗（单克隆双特异性抗体）

双抗原则上可完成基于细胞免疫疗法能做的所有事情，是当前国内外药企研发的热 点方向。随领域快速发展，如今已有百余种双抗模式(formats)，其中约 1/4 已发展 为技术平台，被生物技术公司和制药公司商业化，用于新型疗法研发。但目前已有 的 formats 中没有任何一个能做到完美地满足各种需求，往往某个单克隆抗体在一 种 format 上表现很好而在另一种 format 上完全无效，这让继续寻找完美的双抗 format 并不现实；相比之下，同时使用多种已有 formats 进行双特异性抗体的构建 表达和筛选并从中选出最好的分子，已成为业内开发双抗的最佳策略。于是，拥有 的 formats 与相应双抗工程改造工具包（tool box）的全面程度、双抗筛选策略的 全面程度成为双抗领域企业取得竞争优势的关键。

我们将部分最具代表性的双抗技术平台简介如下——

在国内，知名的自主双抗技术平台目前有天演药业的 DPL、友芝友的 Ybody、岸 迈生物的 FIT-lg、键能隆的 iTAB。从头部 VCPE&顶尖产业资本对公司的认可程度 看，红杉资本、药明康德参与了天演药业融资，鼎晖投资参与了芝友医疗的融资， 元禾原点、国投资本参与了岸迈生物的融资，且岸迈生物 FIT-lg 平台已通过技术授 权方式被信达生物使用，让这三家企业后续特别值得关注。

这三家企业的专利布局，和典型双抗构建模式如下——

此外，赴港上市的康方生物、康宁杰瑞亦有双抗布局。

2.3 纳米抗体（Nanobody）

Nanobody 是基于抗体重链可变区生成的单蛋白域抗体片段，化学组成和结构比抗 体简单许多，更小、更简单的分子赋予纳米抗体一系列优点，包括分子稳定性好（室 温下保存不易失活，且对高热、离液剂、存在蛋白酶/极度 pH（消化道中）等条件 更为耐受）、易于制备（特别是用微生物制备，从而大幅降低抗体获得成本）、易于 连接、容易被人体吸收、易于穿过较深的组织并靶向一些常规 IgG 抗体难以靶向的 表位；相比之下，传统“大型”抗体药的弊端至少包括研发周期长，生产成本高、 药物价格昂贵、结构复杂不稳定，通常只能识别位于抗原表面位点等不足。

纳米抗体显著的不足则在于分子量小导致药物半衰期短，但纳米抗体容易与其他分 子相互结合的特性可用来改善半衰期短的缺陷，例如可通过聚乙二醇化、与白蛋白 结合或融合、与抗体 Fc 融合等方式改善纳米抗体半衰期。例如， Ablynx 公司已将 抗血清纳米蛋白与靶向性蛋白结合，从而将其在血液中的半衰期延长到数周。该公 司也有将 4 个纳米抗体结合，从而使每个分子能与更多的抗原结合或与两个不同靶 标结合（即 Bi-nanobody 双抗），增加药物作用效率。

此外，纳米抗体具有高度的靶向性和特异性，且易于向组织内部渗透，可用于诊断 产品的开发。具体而言，通过改变造影剂外壳的组成成分，或在外壳上连接针对组 织特异性抗原的抗体或特异受体的配体，可构建针对特定组织的靶向超声造影剂， 更好地应用于显像和诊断。

Ablynx 在全球纳米抗体领域拥有绝对的领导地位（该公司已被赛诺菲以 39 亿欧元 （48 亿美元）巨资收购）。全球首个纳米抗体药物 Cablivi（caplacizumab）即由Ablynx 研发，可联合血浆置换和免疫抑制疗法，用于获得性血栓性血小板减少性紫 癜（aTTP）成人患者的治疗，并拿到了 EMA/FDA 授予的孤儿药资格。管线方面， Ablynx 有多达 40 多个候选药物，应用于癌症、自身免疫病、呼吸系统疾病、血液 系统疾病等多个不同领域；技术方面，Ablynx 更围绕纳米抗体申请了 500 多项专 利，构建了森严的专利网络壁垒，并与包括艾伯维、勃林格殷格翰、亿腾医药、诺 华、诺和诺德、默克、默沙东、赛诺菲、日本大正制药等知名巨头药企在研发领域 建立了合作。

在我国，布局纳米抗体的代表性企业有深圳市国创纳米抗体技术公司、苏州博生吉 （安科）公司、苏州康宁杰瑞。其中，博生吉是我国 CAR-T 领域的代表性标的之 一，康宁杰瑞上文有过介绍，这里均不再介绍。

 深圳市国创纳米抗体技术公司（国创纳米）是国内首家致力于纳米抗体系列产品 研究与开发并实现产业化的公司，业务范畴包括了全人化纳米单抗研发、科研用 纳米抗体试剂开发、纳米抗体体外诊断试剂开发、纳米抗体体内成像试剂开发以 及纳米单抗药物开发，技术平台亦涵盖了涉及纳米抗体开发和检测分析的全套环 节。考虑到我们未查询到公司科学家的具体情况（官网未披露），亦未见公司有 融资纪录，在此我们仅将公司技术平台包含的内容进行展示，以体现纳米抗体平 台具体应具备怎样的技术环节。

3. 补充：我国部分明星单抗 Biotech 创新潜力的比较分析

我们将在此部分将重点比较分析的内容，是市场关注的、以君实生物、信达生物制 药、复宏汉霖为代表的单抗 Biotech 后续走向真正创新的潜力。但百济神州作为特 例这里暂不讨论，因百济神州的专利布局显示，相比单抗和免疫疗法，公司在小分 子靶向化药领域的技术积淀远为深厚；且从在全球制药界中的地位看，相对稀缺的 百济泽布替尼的地位亦高于很快将会满大街的 PD1 单抗。

自主单抗研发这个方向的问题在于，如药企开发某个单抗药物，目的不是为改进当 前已有抗体药效或技术平台的某些不足，只是使用业界已有的、并不是有较高壁垒 的技术（有一大群企业都有能力分别开发），单纯为将某些制药界已经有的重磅品 种国产化，为了“做出来”而做，以便后续能以低于原研品种的价格在国内销售并 获取进口替代的利润，不论在技术平台和药效改进都没有出彩突破甚至还是 me worse——那么即便单抗/ Biosimilar 开发难度高于专利到期后的简单小分子化药， 它们的开发策略本质上依然是仿而不是创。

采用这种路线的 Biotech 将不可避免地要和恒瑞、瀚森、天晴、石药、齐鲁等国内 最具规模的头部企业同台竞技，而不是在我们上篇深度报告中提到的一样，借大型 药企也难以复制的研发优势形成差异化竞争，并成为细分领域王者。这样的必然结 果是，这些企业将不得不在市场运作能力&渠道、大规模临床能力、资金实力等和 国内头部对手相比完全不占据优势的角度比拼。考虑到登陆科创板的 Biotech 通常 估值还很高，因而，从追求长期确定性的绝对收益的角度，遵循减法逻辑*注，在制 药界这样一个头部效应极强的行业中，在科创板 Biotech“简单仿创”路线不变的 前提下，恒瑞、瀚森、中国生物制药、石药集团在大方向上将始终是二级市场更佳 的仿创/创新药标的——与其说是因为它们优秀，更不如说是因为国内实在缺乏长 期有实质威胁的对手。更何况，恒瑞医药商誉为 0，翰森制药商誉与无形资产对营 收占比极低，意味这两家头部企业在并购获取管线或研发平台方面还完全没有发力。

*注：我们多次提到的减法逻辑是指，同一个方向，看 100 个公司，调研 10 个，只投最强、最正 宗的 3-5 个。可全行业配制、追求长期绝对收益和投资成功的投资人完全没有必要纠结于赌性大 的二三线甚至更边缘标的博弈机会，最核心标的没有机会的时候宁可耐心等待或是投资别的版块 的最核心标的，也不要降低自己选择标的的标准。这也是我们做研究一贯坚持的最基本原则。

不得不提的是，在创新的路上，君实/信达/复宏汉霖仅刚刚起步（尚无真正重磅的 独家品种问世），当前时点对这些企业后续的创新进行投资极具风投特征。

暂不考虑好的投资必须能以好价格入手这一因素（在科创板暂时很难），VC 阶段最 核心的投资是投人、投团队，加之作为结果管线的背后是技术平台和研发选方向需要的洞察，这两方面的能力也在人，因而对企业的技术、企业本身、企业的核心团 队成员追根溯源，就成为我们这里研判这些企业走向创新的长期确定性的关键。

而为研究企业的相对实力，在研究公司之前，我们还必须首先对单抗领域技术的历 史变迁，以及最正宗的单抗企业都先有基本了解，这样才能在行业的大背景下，对 单抗 Biotech 在行业技术更迭的过程中所处的相对位置具备相对客观的认知。

3.1 单抗的技术演进回顾和我国典型单抗标的简介

我们将单抗领域的技术更迭小结如下——

当前，噬菌体抗体库技术、全人源转基因小鼠平台是目前全人源抗体筛选最主要的 手段，特别，转基因小鼠平台壁垒极高，是目前抗体全人源筛选的主流技术，已上 市全人源抗体中约 70%是通过转基因小鼠筛选而得。关于这两类技术我们在上一篇 创新药行业深度中已通过 Humira 及其对行业影响，以及全人源转基因小鼠平台有 过的两个“天价收购”进行过介绍，这里不再重述。

全人源转基因大/小鼠单抗平台在国内仍是稀缺的研发资源，相关平台包括：

1）绿叶制药（02186.HK）和烟台高新区管委共同建设了我国首个自主研发的转基 因动物全人单克隆抗体药物平台，该平台位于山东国际生物科技园生物技术中心；

2）南京金斯瑞（01548.HK）和药明生物（02269.HK）转基因大鼠平台则从国外 引进，誉衡药业的全人源 PD-1 单抗 GLS-010 即使用药明生物从美国 Ligand Pharmaceuticals 引进的转基因大鼠平台 OmniRat 开发；

3）重庆金迈博生物拥有2类自主培育的人源化抗体转基因小鼠品系（CAMouseHG， CAMouseMG）和人源化单域抗体转基因小鼠品系（CAMouseH），可用于人源化 抗体药物开发；

4）和铂医药在君联资本和尚珹资本的支持下，通过收购荷兰生物技术企业 Harbour

Antibodies B.V.直接获得标的公司的两大转基因小鼠平台 H2L2 和 HCAB，如从并 购技术平台而不是引进项目的角度看，和铂医药此举拥有很高的战略视角。

特别，和铂医药作为明星单抗 Biotech 的典型代表，不仅后续公司 IPO 后特别值 得关注，在研究单抗 Biotech 时，和铂医药也可作为经典参考标杆。公司创始人王 劲松博士为中国药科大学分子药理学博士，曾在哈佛医学院进行博士后研究，创业 前曾先后任职于百美施贵宝（担任药物发现和临床药理总监等重要职位）和赛诺菲 （担任中国研发中心总裁和亚太区转化医学负责人），其余高管和科学顾问亦均为 业界精英；从明星 VCPE 的认可看，公司在融资阶段亦先后得到鼎晖投资、君联资 本、新加坡政府投资公司等顶级 VCPE 的投资，公司的核心技术更得到众多药企的认可，有大量的技术对外授权和平台合作（见下图），这正是标准的手握稀缺核心 技术的 Biotech 的典型特征。

3.2 君实/信达/复宏汉霖创新潜力的比较分析

公司当前最重要产品的开发历程溯源结果、公司已有专利储备的特征、以及公司本 身发展中的特色均显示，君实生物暂时更注重自行摸索核心技术体系，信达生物更 注重直接从外部引入技术授权快速开发产品，复宏汉霖的根基业务则是和单抗创新 药开发有较大区别的 Biosimilar 的开发。

君实生物和信达生物的差异，是典型的自主研发和速度谁重谁轻两种不同企业战略 的具体体现。当药企试图去做一个全新的、有难度的、没有先例的品种，因无从引 进，自主研发将成为唯一方法，就不会有以上两路线的争议；但如做一个市场上已 有的品种，当企业在面临直接引进已有技术做出同类产品甚至直接引进产品，或是 从头开发自有的、别人也已经有的同类技术并由此做出同类产品两种不同路线的选 择时，很多产业界人士和投资人会认为，从仅仅做出产品这点看，两种路线没有本 质区别，但采用直接引进技术的方式反而能加速产品推出，更快获取商业利益。

然而，如仅为了更快获取商业利益而依赖品种引进（例如直接引进某个已经设计好 的单抗或小分子化药，引入后仅需做后端工艺和临床研究）而非引进核心技术以加 快研发，将会如我们前文所述，让 Biotech 有沦落为丧失核心技术的“代工厂”之 嫌，对 Biotech 走向真正的创新极为不利。引进只要做好完全可以有利于创新，但 关键要看引进的是作为结果的分子，还是作为原因的平台或原始素材分子（例如开 发复方制剂用到的某种单一成分，或双抗用到的某一种单抗），有多少可以让 Biotech 学习、消化、改进，并有可能在此基础创造出自己的新技术路线/新管线。

值得注意的是，在制药业技术体系日趋复杂的当前，指望封闭地靠一己之力完全打 通某个全新领域的核心技术体系，达到、并保持业内领先地位是不现实的。在拥有 自己特色技术的基础上，及时获取具备互补性的技术授权，或与拥有其他在技术方 面可形成互补的企业互相授权双方的技术，不失为提升自身技术实力更可行的方式。

 君实生物更注重自己摸索和建立、且拥有相对完整的创新单抗药的技术体系。

君实生物的 PD1 单抗不仅在国内是首个上市的国产 PD1 单抗，更重要的是，君 实 PD1 单抗是公司从头到尾彻彻底底自己独立开发得到的，理想的临床数据也 说明，君实生物打通了包括关键的单抗设计环节在内的全套流程，形成了自己可 使用的单抗技术体系，为后续公司开发新的 First-in-Class 型单抗奠定了非常好的 基础，公司也因此得以在后续有能力自主开发暂无成药先例的 BTLA 单抗（已在 中美获批临床）。

君实生物的抗体人源化技术平台大方向走的是 CDR 移植的路线，是公司在国外 人源化技术的基础上发展形成的公司独特的人源化技术平台，该平台以分子发现 技术为核心，通过计算机模拟抗体分子结构与功能间的对应关系以及对各种属间 序列差异的精准掌握，从而设计出最有效的创新抗体分子。

但如在抗体技术更迭的时代背景上看，CDR 移植路线并非单抗开发中效率最高的 主流技术，这是公司当前抗体技术平台在大方向上最明显的不足。不过，只要是 三观端正、扎实做研发的真正 Biotech，我们几乎一定会看到公司会将平台本身 的持续完善作为核心战略的一部分，这也是后续跟踪公司、以及验证公司是真正 Biotech 的关键（否则公司的创新逻辑将被证伪）。

此外，君实生物暂时不论对外授权自己的技术或是从外部获取授权的数量都很有 限（不算联合用药）。自公司最初登陆新三板以来，公告显示君实生物仅披露过 一项对外授权* 注 和一项从外部获取授权（以独占方式从杭州多禧生物获取 DAC-002 在给定区域后续开发和商业化的权益）。

 信达生物在从外部引进品种/技术，以快速推进感兴趣的管线的开发和商业化方面 比君实生物热衷得多。按俞德超博士在采访中的说法，俞博士对如何通过早期合 作，利用别人的专长，将自身的技术和产品提升至一个新高度非常感兴趣。君实 生物和信达生物各自的履历也充分反映了这种企业战略层面的差异。

但从已有品种的开发历程看，信达生物在单抗开发方面，自身技术的完备性有可 能不如君实生物（不考虑消化引进技术后产生的影响）。这是由于：

1）信达生物的 PD1 单抗是公司从外部引进早期成果（抗体分子）后后续开发得到的，这意味信达生物并没有像君实生物一样跑完 PD1 单抗设计的完整流程；

2）康弘药业康柏昔普的开发过程同样显示（俞德超博士创立信达生物前曾任职 于康弘药业，是康柏昔普的发明人之一），康柏昔普抗体分子最初的设计人是房 健民博士，房博士将该分子转让给康弘药业之后，康弘药业才在此基础上将其开 发成功并推向市场，这也说明康弘药业先前并没有完整经历过康柏昔普的开发全 程，至少在抗体设计上的经历是有所欠缺的；

然而我们必须强调的是，历史追溯只是一种有特定价值、但也存在缺陷的研究方 法。不看历史将影响我们对公司本质的认知，但仅从既往历史出发可能会导致如 刻舟求剑般的误判，这都是需要引起注意的。如从核心研发人员简历进行分析， 2015 年刘军建博士加入公司后完全有可能给公司单抗研发体系带来关键的补足 和新的变化（我们将刘博士参与的专利进行了加粗标红，见下表）。

 复宏汉霖已得到验证的能力是 Biosimilar 及相关工艺的开发，创新单抗的开发 能力尚未得到验证。公司与外部合作的情况也能显示复宏汉霖最被外界认可、最 擅长的能力正在于工艺开发，而非单抗创新。

Biosimilar 虽为单抗，但其开发与创新单抗开发差异很大。具体而言，如开发全 新单抗，最难、最关键的步骤在抗体筛选、设计、优化（包含亲和力成熟、人源 化等），以最终得到性能优异的抗体，于是抗体序列、结构等的设计和优化成为 重头戏；但 Biosimilar 的核心则在反向工程，即如何优化工艺，以尽可能得到序 列、结构、修饰、药代动力学等均与原研单抗尽可能相同或足够相似的分子，而 即便效果最终发现能更好但与原研单抗不能做到足够相似也不算 Biosimilar。

4. 投资建议（详见报告原文）

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（报告观点属于原作者，仅供参考。报告来源：申港证券）

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（本文仅供参考，不代表我们的任何投资建议。如需使用相关信息，请参阅报告原文。）