2025年医药生物行业寻找未被满足的临床需求（4）：FXI抑制剂有望成为下一代抗凝药物

抗凝血药物：应用于多种场景，现有市场超2 00亿美金

抗凝药被应用于多种疾病/医疗场景

抗凝药被应用于多种疾病/医疗场景。全球抗凝药市场规模超200亿美元，主要驱动力是房颤患者的卒中预防；其他适应症包括膝关节/髋 关节置换术后的静脉血栓（VTE）预防、心肌梗死缺血性并发症预防等。目前使用的抗凝药物包括直接口服抗凝药（DOACs/Direct Oral Anticoagulants）：阿哌沙班、利伐沙班、达比加群酯等；和低分子肝素（LMWH）：达肝素、依诺肝素等。维生素K抑制剂华法林作为上 一代抗凝药物，在部分场景中仍有应用。

抗凝血市场空间超过200亿美金

阿哌沙班、利伐沙班合计年销售近200亿美元。全球最主要的抗凝血药是BMS/辉瑞的阿哌沙班（Eliquis）和强生/拜耳的利伐沙班（ Xarelto），其中Eliquis在2024年销售约133亿美元（+9%），Xarelto在2024年销售约61亿美元（-9%）。利伐沙班和阿哌沙班分别于2008 年和2011年获批上市，核心适应症均为降低房颤患者的卒中风险。

抗凝血药通过不同机制作用于凝血通路

凝血通路是机体在血管损伤时启动的 “止血防御系统”， 通过一系列酶促反应形成纤维蛋白凝块，堵塞破损血管， 同时也可能在病理状态下形成血栓。根据激活途径不同， 分为内源性凝血通路、外源性凝血通路和共同凝血通路三 大模块，最终均通过 “凝血瀑布” 反应生成纤维蛋白。

FXa抑制剂：作用于共同通路，包括阿哌沙班、利伐沙班等。 通过抑制因子Xa活性，阻断“凝血酶原激活复合物” 形成， 减少凝血酶（FIIa）生成。

FIIa抑制剂：作用于共同通路，包括达比加群酯等。直接 抑制凝血酶活性，阻断其激活纤维蛋白原、因子 XIII 的 功能，阻止凝块形成。

维生素K拮抗剂：包括华法林等。通过抑制维生素K，减少 依赖维生素K的凝血因子（FII、FVII、FIX、FX等）的合成。

肝素类：包括肝素和低分子肝素（依诺肝素等）。通过增 强抗凝血酶III（AT-III）对FXa、FIIa的抑制活性，间接 阻断凝血通路。

FXI抑制剂：作用于内源性通路，可保留外源性通路止血功 能。尚未有产品获批上市，临床阶段的管线包括诺华的 Abelacimab、拜耳的Asundexian、BMS/强生的Milvexian等。

阿哌沙班是房颤患者预防卒中风险的标准治疗

阿哌沙班头对头战胜华法林。在一项阿哌沙班头对头华法林的随机双盲3期临床（ARISTOTLE）中，一共入组了超过1.8万名有中风风险的 房颤患者。试验的主要终点是中风或系统性栓塞的事件，阿哌沙班组vs华法林组=1.27% vs 1.60%每年（HR=0.79），阿哌沙班组出血性中 风的比例下降49%，缺血性中风的比例下降8%。阿哌沙班组 vs 华法林组的全因死亡率为3.52% vs 3.94%（HR=0.89，p=0.047）。安全性 方面，阿哌沙班组vs华法林组严重出血的发生=2.13% vs 3.09%每年（HR=0.69，p＜0.001）。试验结果表明，对于房颤患者，阿哌沙班相 比华法林在预防中风或系统性栓塞上更为优秀，且造成更少的出血，并带来更低的死亡率。

DOACs带来患者依从性的提升。华法林在用药时需要对患者进行日常监测，且与多种食物有相互作用。DOACs无需对患者日常监测，且与食 物的相互作用小。

未被满足的临床需求：防止血栓生成的同时减少出血风险

当前抗凝SoC仍会带来一定出血风险。由于出色的安全性和有效性数据，DOACs在大量的使用场景中成为SoC。但是，由于DOACs和LMWH均作 用于共同通路，使得内源性和外源性的凝血功能均受到影响，可能增加出血的风险，影响患者的治疗决策。 

FXI抑制剂是潜在更优的治疗选择。由于FXI仅位于内源性凝血通路的上游，抑制FXI可阻断病理性血栓（如静脉血栓栓塞中出现的血栓） 的扩增与扩散，同时保留外源性凝血途径，有望在抗凝血的同时降低出血的风险。

F XI抑制剂有望成为下一代抗凝药物

领先的FXI/FXIa抑制剂已经进入注册性临床

目前还未有获批上市的FXI/FXIa抑制剂。全球范围内看，已有多款FXI/FXIa靶向的创新药进入临床阶段，其中诺华的abelacimab（FXI单 抗）、再生元的REGN7508（FXI单抗）、拜耳的asundexian（FXIa小分子抑制剂）和BMS/强生的milvexian（FXIa小分子抑制剂）均已经进 入到全球3期临床阶段；恒瑞医药的SHR-2004（FXI单抗）也开启了中国的3期临床。

诺华：以最高31亿美金收回abelacimab全球权益

2025年4月，诺华与Anthos Therapeutics达成协议，以最 高31亿美金的价格（首付款9.25亿美金+监管、销售里程碑 付款）收购Anthos Therapeutics。Anthos Therapeutics 是一家临床阶段的生物制药公司，核心资产是11因子（FXI ）单抗abelacimab，是一款潜在的FIC药物，目前正处于3 期临床阶段，适应症分别为预防房颤患者的卒中和系统性 栓塞（LILAC-TIMI 76），以及癌症相关的静脉血栓（ ASTER和MAGNOLIA）。针对上述两项适应症，abelacimab在 2022年分别获得了FDA授予的快速通道认证（FTD）。 Anthos Therapeutics成立于2019年，由诺华和Blackstone Life Sciences（出资2.5亿美元）共同创立，以推进 abelacimab的临床开发。 

Abelacimab（MAA868）是靶向FXI的催化结构域 （catalytic domain）的单抗，能够有效地结合FXI或FXIa， 达到抗凝血的作用。

诺华：abelacimab在AF患者中的出血风险优于利伐沙班

在一项abelacimab头对头利伐沙班（rivaroxaban）的2期临床中（AZALEA-TIMI 71），共入组了1287名有中高中风风险的房颤患者，按1 ：1：1分组到abelacimab 150mg；abelacimab 90mg和利伐沙班组，试验的主要临床终点是严重出血或临床相关的非严重出血事件。

在主要临床终点上，abelacimab 150mg组：abelacimab 90mg组：利伐沙班组的严重出血或临床相关的非严重出血事件分别为2.69：1.87 ：8.14每100人年，HR分别为0.33和0.23，p＜0.001。另外，试验中共有28名患者出现了中风或系统性栓塞，abelacimab 150mg组： abelacimab 90mg组：利伐沙班组的事件分别为1.21：1.36：0.83每100人年，HR分别为1.47和1.65；缺血性中风的事件分别为1.21：1.24 ：0.59每100人年，HR分别为2.06和2.10；全因死亡率分别为2.65：3.20：3.52每100人年，HR分别为0.77和0.93。在对于净临床结果（对 缺血性中风、系统性栓塞、严重出血或临床相关的非严重出血、全因死亡等的综合分析）的分析中abelacimab 150mg组相对利伐沙班组的 HR=0.55，abelacimab 90mg组相对利伐沙班组的HR=0.58。

试验结果显示，abelacimab相比利伐沙班显著降低了出血事件的发生，尤其是胃肠道出血事件。这一2期临床试验的设计并未为了检验 abelacimab的有效性，虽然中风或系统性栓塞的发生率都在一个较低的水平，但abelacimab组的事件发生率在数字上高于利伐沙班组，这 主要是由缺血型中风事件驱动的；abelacimab组和利伐沙班组的全因死亡率相似。Abelacimab的有效性还需在大规模的3期对照临床中进 一步验证。

诺华：abelacimab在膝关节置换术后预防血栓优于依诺肝素

在一项abelacimab头对头依诺肝素在膝关节置换术后预防血栓的临床试验中，412名患者被随机分配至abelacimab 30mg/75mg/150mg和依 诺肝素组。试验的主要有效性终点是VTE，主要安全性终点是大出血和临床相关非大出血的复合终点。试验结果显示，abelacimab 30mg/75mg/150mg和依诺肝素组的VTE发生比例分别为13% vs 5% vs 4% vs 22%；30mg组非劣效于依诺肝素，75/150mg组优效于依诺肝素。 安全性事件数发生率均很低，分别为2% vs 2% vs 0% vs 0%。

再生元：2期临床验证术后抗血栓的有效性及安全性

在2项膝关节置换术后抗凝血的2期临床中，主要临床终点是截至术后12天的VTE发生率。数据表明，REGN7508（Cat）优效于依诺肝素 （7.1% vs 20.6%），并在数值上低于阿哌沙班（7.1% vs 12.4%）；REGN9933（A2）在数值上低于依诺肝素（17.2% vs 20.6%）。在两项 研究的所有试验组中，均未发生重大或临床相关非重大出血事件。轻微出血事件发生率和输血率均较低，且在各试验组间相当，与手术场 景下的预期发生率一致。未发生归因于研究药物的严重不良事件。

国产F XI小核酸药物研发进度领先

Ionis：IONIS-FXIRx展现出抗凝血活性

Ionis的FXI-ASO（IONIS-FXIRx）开展了头对头 依诺肝素预防膝关节置换手术后VTE事件的2期临 床，试验的主要有效性终点是VTE，主要安全性 终点是大出血和临床相关非大出血的复合终点。 试验结果显示，FXI-ASO 200mg/300mg组和依诺 肝素组的VTE事件比例分别为27% vs 4% vs 30%； 200mg组非劣效于依诺肝素组，300mg组优效于依 诺肝素组。安全性终点出血事件分别为3% vs 3% vs 8%。值得注意的是，FXI-ASO在手术前36天开 始注射，并且在第一周注射3次，此后在day 8/15/22/29各注射1次，day 36手术后6小时注射 1次，并在day 39再注射1次。

Ionis：Fesomersen降低FXI水平，并且未带来出血风险

在针对肾衰透析患者的2期临床中，患者接受fesomersen 40/80/120mg QM或安慰剂治疗。Fesomersen展示出剂量依赖的FXI降低， 40/80/120mg组和安慰剂组FXI的中位下降比例分别为53.6%/71.3%/86.0%/1.9%。试验的安全性终点（大出血/临床相关的非大出血）发生 率分别为6.5%/5.1%/3.9%/4.0%，各组的出血比例相近。

靖因药业：SRSD107达成出海合作

SRSD107是靖因药业开发的一款靶向FXI的siRNA，目前正在进行针对膝关节置换手术后VTE预防的2期临床。SRSD107在2024年ASH上公布了 FIH PK/PD数据，健康受试者接受15/45/120/240/450mg SRSD107单次治疗，达到FXI抗原和活性最大的下降＞85%，在450mg组达到了aPTT 上升＞100%（即aPTT ratio＞2.0）。PD效果持久，FXI抗原和活性在注射12周后仍受到抑制。

2025年5月，靖因药业与CRISPR Therapeutics达成合作协议：靖因药业获得9500万美金的首付款，并有资格获得超8亿美元的预付款和里 程碑付款。双方将以50-50的成本和利润分摊机制共同开发SRSD107。此外，协议还授予CRISPR Therapeutics在未来独家引进最多两个额 外siRNA项目的优先授权权利。

报告节选：

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