2024年恒瑞医药研究报告：出海捷报频传，管线内哪些项目还可寄予出海预期？

一、复盘日本药企：license out 模式下海外市场是 重要的收入弹性来源

出海是药企发展的明确方向，海外市场收入是药企重要的组成部分。复盘国际化 进度上领先的有代表性的日本药企，2022 财年，武田制药日本本土销售收入占 总收入比重仅为 13%，美国地区销售收入占比达到 52%；第一三共日本本土销 售收入占总收入比重为 42%，美国地区销售收入占比达到 31%；安斯泰来日本 本土销售收入占总收入比重仅为 18%，美国地区销售收入占比达到 45%；卫材 日本本土销售收入占总收入比重为 29%，美国地区销售收入占比达到 27%。武 田制药国际化已经进入到收购海外药企的阶段，例如 2019 年完成对夏尔的收购。 而进一步拆分对中国企业更有参考意义的，以 license out 模式为主的日本药企 ——第一三共、安斯泰来、卫材，分别拆分其在全球销售的明星产品的销售额， 与企业当年的营业收入与净利润做比较，可以发现 license out 模式下海外市场 的营业收入与潜在的分成比例是企业重要的收入利润弹性。

第一三共：第一三共主要出海授权且产生销售收入的产品为 ENHERTU（T-Dxd、 HER2 ADC），2019 年 12 月获得 FDA 批准上市，针对适应症为乳腺癌。第一 三共和阿斯利康共同负责 Enhertu 在除日本以外的市场（第一三共拥有日本独家 代理权）的开发和商业化。2022 财年销售收入 15.32 亿美元，其中美国地区销 售额10.67亿美元。与之对比，2022财年第一三共净利润8.09亿美元，ENHERTU 的美国销售收入为第一三共带来客观的利润弹性。 安斯泰来：安斯泰来主要出海且产生销售收入的产品为 XTANDI（恩杂鲁胺）与 PADCEV（Nectin-4 ADC），针对适应症分别为前列腺癌与尿路上皮癌。恩杂鲁 胺由安斯泰来和 Medivation 公司合作开发，辉瑞在 2016 年 8 月 22 日以 140 亿 美元收购 Medivation 公司，安斯泰来与辉瑞在美国联合将商业化 XTANDI。 PADCEV 由 Seagen 与安斯泰来共同开发，2023 年 12 月，辉瑞宣布以 430 亿 美元完成对 Seagen 的收购。安斯泰来和 Seagen 在全球开发和商业化合作中以 50:50 的比例共同开发 PADCEV。2022 财年，XTANDI 与 PADCEV 在美国销售 额总和达到 32.86 亿美元，而安斯泰来 2022 财年净利润 7.42 亿美元。

卫材：卫材在美国获批的主要产品为 Lenvima（仑伐替尼），获批适应症为肝细 胞癌。2018 年 3 月，卫材和默沙东通过子公司共同开展 Lenvima 全球开发和商 业化战略合作。合作涉及到 Lenvima 与默沙东的免疫疗法药物 Keytruda 的联合 使用。2022 财年，仑伐替尼美国销售额 11.93 亿美元，而卫材 2022 财年净利润 4.20 亿美元。 通过以上案例可以看出，一款临床价值突出的创新药完成海外授权，海外销售的 分成会占到净利润相对一部分的比例。而回归国内，展望 Pharma 龙头恒瑞医药 未来的发展路径，海外产品销售的分成同样将是其重要的收入利润组成部分。能 否出海与出海节奏将直接影响恒瑞医药股价弹性。

二、深挖恒瑞管线：聚焦潜力品种，把握出海预期

2.1、恒瑞医药在研管线梳理，三个角度判断出海潜力

梳理恒瑞医药在研管线，我们从“适应症空间、靶点潜力、同靶点在研产品的全 球进度”三个维度判断在研产品的出海潜力。通过对日本药企的复盘，在有相对 成熟的产品出海的企业中，潜在的销售额分成会占到净利润相当一部分的比例。 而在跨国药企的视角里，选择在研项目引进首先往往会考虑适应症达到一定规模， 其次需要看到一定的靶点成药潜力，同时会考虑同靶点的研发进度。 综合考虑以上三个维度，恒瑞医药已经出海的代表性产品有 TSLP 单抗 SHR-1905、PARP1 抑制剂与 Claudin18.2 ADC 的期权、GLP-1 产品组合。面 向未来，我们梳理出恒瑞在研管线中有潜力出海的品种有：

1）ADC 技术平台：CD79b ADC—SHR-A1912、新一代 HER2 ADC—SHR-4602； 2）抗肿瘤领域：PVRIG x TIGIT 双抗—SHR-2002、小分子 CDK4 抑制剂— HRS-6209、小分子 KRAS G12D 抑制剂—HRS-4642； 3）抗凝领域：FXIa 抗体—SHR-2004。

2.2、回溯过往，解析恒瑞医药已经出海的重点品种

2.2.1、TSLP 单抗差异化分子设计，有望成为 Best in Class 产品

恒瑞医药 TSLP 单抗研发进度靠前。2023 年 8 月，恒瑞医药宣布将 TSLP 单抗 SHR-1905 的除大中华区以外的全球范围内开发、生产和商业化权利独家授权给 One Bio 公司，首付款 2150 万美元。2024 年 1 月，GSK 宣布以 10 亿美元的预 付款和最多 4 亿美元的里程碑款收购 One Bio 公司，主要收购目的即为产品 AIO-001（即 SHR-1905）。TSLP 在多种炎症级联反应的上游产生，并介导多 种过敏性疾病中过度激活的免疫应答，已被证实在 II 型免疫反应中发挥重要作用。 TSLP 已经被证实与多种过敏性疾病有关，包括特应性皮炎、支气管哮喘、嗜酸 性粒细胞食管炎等。2021 年，安进与阿斯利康的 TSLP 抗体 Tezepelumab 获批上市，用于治疗重度哮喘，2022 年销售额 1.70 亿美元，2023 年销售额 5.67 亿 美元。在全球研发进度中，恒瑞医药 SHR-1905 已经进入 II 期临床，全球研发进 度靠前。

恒瑞医药差异化设计延长给药时间。在具体分子设计上，恒瑞医药相较于 Tezepelumab 进行了结构优化，Tezepelumab 需要每个月注射，而 SHR-1905 潜在注射周期为每 6 个月 1 次，极大地增强了依从性，具有竞争优势。

2.2.2、PARP1 与 Claudin18.2 ADC 期权授权给德国默克，潜在总额 14 亿欧元

恒瑞医药PARP1抑制剂HRS-1167为第二代PARP抑制剂，特异性抑制PARP1 靶点。2023 年 10 月，恒瑞医药与默克公司就其自主研发的 PARP1 抑制剂 HRS-1167 达成独家许可协议，协议附带 Claudin18.2 ADC 药物 SHR-A1904 的 独家选择权，协议首付款 1.6 亿欧元，潜在的交易总额超过 14 亿欧元。HRS-1167 为下一代选择性 PARP1 抑制剂，目前全球范围内上市的 PARP 抑制剂一共 6 款， 都是同时抑制 PARP1、PARP2，对 PARP1 的选择性不强。但 PARP1 是发挥 治疗作用的关键因子，PARP2 的抑制不仅并非必需，还与血液毒性相关，引发 了大部分临床不良事件。因此特异性 PARP1 抑制剂具有很强的临床需求。 在竞争格局方面，阿斯利康与默沙东在 PARP1 抑制剂上走在前列，已经进入 I/II 期临床阶段，恒瑞临床进度同样领先。

SHR-A1904 为恒瑞自主研发靶向 Claudin 18.2 的 ADC，正在中国、美国、澳大 利亚进行 I 期临床试验。

2.2.3、GLP-1产品组合授权Hercules公司，恒瑞获得授权公司19.9% 股权

恒瑞医药将 GLP-1 产品组合除大中华区以外的全球范围内开发、生产和商业化 的独家权利授权给 Hercules 公司，首付款和近期里程碑总计 1.1 亿美元，其中 包括 1 亿美元的首付款和完成技术转移后的 1000 万美元的近期里程碑付款。基 于 HRS-7535 临床开发进度及 FDA 首次获批上市，美国 Hercules 公司将向恒瑞 支付累计不超过 2 亿美元的临床开发及监管里程碑款。基于 GLP-1 产品组合在 许可区域实际年净销售额情况，美国 Hercules 公司将向恒瑞支付累计不超过 57.25 亿美元的销售里程碑款。作为对外许可交易对价一部分，恒瑞将取得美国 Hercules 公司 19.9%的股权。 GLP-1 产品组合是恒瑞自主研发的针对糖尿病、肥胖及其它代谢性疾病的创新药， 包括：（1）HRS-7535，小分子 GLP-1 受体激动剂；（2）HRS9531，多肽 GLP-1/GIP 双受体激动剂注液和口服产品；（3）HRS-4729，下一代肠促胰岛素产品。 恒瑞医药小分子 GLP-1 全球临床顺位靠前。小分子 GLP-1 由于生物利用度具有 优势，同时在产能生产上相较于多肽受限制更少，因此成为跨国药企争相布局的 方向。全球进展中，进度最快的为礼来的 Orforglipron，已经处于 III 期临床阶段； 辉瑞的二代小分子 GLP-1 Lotiglipron 已经停止研发，一代小分子 Danuglipron 推进至 II 期临床阶段；随后顺位即为恒瑞的小分子 GLP-1—HRS-7535，同样推 进至 II 期临床阶段。

在口服 GLP-1 的临床数据对比中（包括小分子与多肽），数据公布较为充分的 是礼来的 Orforglipron，第 26 周时，Orforglipron 剂量组的体重相对于基线的平 均变化范围为-8.6%至-12.6%，安慰剂组为-2.0%。第 36 周时，Orforglipron 组 的平均变化范围为-9.4%至-14.7%，安慰剂组为-2.3%。而恒瑞医药的 HRS-7535 在 I 期临床多剂量递增组别中，第 29 天时的体重自基线平均下降 4.38kg。辉瑞 的Danuglipron在在32周时，平均体重减轻的安慰剂调整值范围为-8%到-13%。 诺和诺德的 Amycretin 在 12 周后使体重减轻 13.1%。同时 Danuglipron 为每天 服用 2 次，其余产品每天服用 1 次。从减重效果与临床顺位上，恒瑞医药 HRS-7535 若后续临床数据良好，则具有一定出海潜力。

HRS9531 注射液为恒瑞自主研制的靶向抑胃肽受体（GIPR）和胰高血糖素样肽 -1 受体（GLP-1R）的双激动剂，可协同促进胰岛素分泌、抑制能量摄入和改善 胰岛素敏感性，并通过激动 GIPR 有效加快脂质代谢和降低 GLP-1 导致的胃肠 道不良反应，用于治疗 2 型糖尿病（T2DM）和减重。 HRS-4729 注射液为恒瑞自主研制的下一代肠促胰岛素产品，可通过激活多靶点， 保护胰岛的同时提高胰岛素分泌，控制血糖，预计可实现更好的减重效果和治疗 代谢功能障碍相关疾病等作用，目前处于临床前开发阶段。

2.3、面向未来，梳理恒瑞管线，把握出海预期

2.3.1、ADC 平台得到验证，差异化设计值得关注

恒瑞医药 ADC 平台质量已经在 SHR-A1811 的临床数据中得到验证，分析后续 布局靶点，CD79b ADC—SHR-A1912 值得关注。SHR-A1811 为 HER2 ADC， 在 AACR 2023 上针对HER2 阳性的乳腺癌适应症的数据展示出相较于DS-8201 可比的数据，同时安全性更好，间质性肺炎的发生率更低。一定程度上验证了恒 瑞的 ADC 平台质量可靠。

SHR-A1912 是靶向 CD79b 的 ADC，目前正处于 II 期临床阶段，针对适应症为 非霍奇金淋巴瘤。同靶点进展最快的为罗氏的维泊妥珠单抗（Polatuzumab vedotin，Polivy），2019 年获 FDA 批准治疗复发或难治性弥漫性大 B 细胞淋巴 瘤（DLBCL）。2023 年 4 月，Polivy 获 FDA 批准用于联合 R-CHP 方案（利妥 昔单抗+环磷酰胺+多柔比星+泼尼松）治疗未经治疗的 DLBCL 患者。在 III 期 POLARIX 研究中，与此前的标准治疗方案 R-CHOP（利妥昔单抗+环磷酰胺+多 柔比星+长春新碱+泼尼松）组相比，Polivy 联合 R-CHP 组患者的 PFS 在统计学 意义和临床意义上延长，可将患者的疾病进展、复发或死亡风险降低 27% （HR=0.73；95%CI：0.57–0.95；p<0.02），Polivy 联合 R-CHP 组患者的 2 年 PFS 率为 76.7%（95%CI：72.7–80.8），R-CHOP 组这一比例为 70.2%（95%CI： 65.8-74.6）。

Polivy 获批后销售额逐年提升，2020 年销售额 1.81 亿美元，2021 年销售额 3.26 亿美元，2022 年销售额 5.91 亿美元，2023 年销售额 9.46 亿美元。SHR-A1912 在 CD79b 靶点的 ADC 项目中全球研发进度上排位第二。SHR-A1912 暂未见临 床数据报道，若后续临床效果良好，则具有一定的出海潜力。

新一代 HER2 ADC SHR-4602 为帕妥珠单抗偶联艾日布林衍生物，设计目标用 于 DS-8201 或 SHR-A1811 耐药的后线治疗。SHR-4602 为恒瑞在 AACR 2024 展示的新一代 HER2 ADC，其 Payload 为艾日布林衍生物。由于艾日布林衍生 物毒素的机理为微管抑制剂，与 Dxd 类抑制拓扑异构酶 I 抑制剂不同，SHR-4602 对于 DS-8201 和 SHR-A1811 耐药 JIMT-1 模型仍表现出优异的抗肿瘤活性。 HER2 ADC 适应症广泛，耐药后有巨大的市场空间，SHR-4602 目前正在 I 期临 床试验中。Payload 同为艾日布林设计的 ADC 有卫材的 Farletuzumab Ecteribulin，靶点为 FRα。2021 年，BMS 和卫材宣布就 Farletuzumab Ecteribulin 达成合作，BMS 向卫材支付 6.5 亿美元首付款，以及最高 24.5 亿美元的里程碑 款。若 SHR-4602 后续临床效果良好，则具有一定的出海潜力。

2.3.2、抗肿瘤领域 PVRIG x TIGIT 双抗、CDK4、KRAS G12D 小分 子抑制剂有亮点

在 ADC 平台之外，抗肿瘤领域内恒瑞同样有重点布局的方向，其中 PVRIG x TIGIT 双抗有一定特色。为了进一步加强免疫疗法的有效性，在 PD-1/PD-L1 的 基础上，研究者陆续开发了针对其他免疫通路的临床项目，其中 TIGIT 的研发进 度较快。在 T 细胞的信号通路上，CD115 被鉴定为 TIGIT 的主要功能性配体， 介导TIGIT 在T 细胞及 NK上的负调节功能，同时 TIGIT 会通过竞争结合CD122， 变相降低 CD122 与 CD226 结合，CD226 为 T 细胞激活通路，因此 TIGIT 可以 抑制 T 细胞活性，帮助肿瘤免疫逃逸。而 CD122 的另一个抑制性受体则为 PVRIG， 亲和力远高于 CD112 与激活性受体 CD226 的结合，因此有开发 PVRIG 抗体的 需求。

全球范围内暂未有 PVRIG x TIGIT 双抗成药，在 PVRIG 单抗联用的临床试验中， Compugen 公司的 PVRIG 单抗 CM701 与 BMS 的 PD-1 抑制剂 Opdivo 联合 TIGIT 抗体 BMS-986207 临床中得到了铂耐药卵巢癌患者中可达 20%的总缓解 率与 40%的疾病控制率的初步积极临床结果，为 PVRIG x TIGIT 双抗成药打下 一定基础。在研发序列上，恒瑞医药 SHR-2002 处在 I 期临床阶段，全球进度领 先。

CDK4 可视为 CDK4/6 抑制剂的升级版，潜在市场空间广阔。CDK4/6 抑制剂已 经逐渐成为乳腺癌内分泌疗法的晚期一线、二线以及早期辅助治疗新标准。而 CDK4/6 抑制剂的临床治疗功效多半主要由 CDK4 驱动，CDK6 被认为更多与治 疗毒性相关，因此 CDK4 特异性抑制剂有望减少 CDK4/6 抑制剂的副作用。 目前全球共有 5 款 CDK4/6 抑制剂上市，分别为辉瑞的哌柏西利、先声药业的曲 拉西利、诺华的瑞波西利、恒瑞的达尔西利和礼来的阿贝西利。在 2020 年， CDK4/6 的全球销售额已经超过 60 亿美元。在 CDK4 抑制剂研发进度上，辉瑞 的 PF-0722006 已经推进至二线及以上的 HR+晚期乳腺癌的 III 期临床，百济神 州的 BGB-43395 推进至 I 期临床，恒瑞的 HRS-6209 同样推进至 I 期临床阶段。

针对难成药靶点 KRAS G12D，恒瑞产品已经推进分子至 I 期临床，初步数据良 好。KARS 的突变多发生在 12 号位的残基，甘氨酸突变为天冬氨酸即为 KRAS G12D 突变，导致下游信号通路的激活，进而导致细胞的过度增殖。由于 KARS G1 2D 突变的催化位点小，表面蛋白光滑，故在过往很长时间内被认为是难以成 药靶点。而 KRAS G12D 突变在胰腺癌中占比超过 40%，在结直肠癌中同样为 常见突变，存在大量满足临床需求。目前全球临床推进上，Mirati Therapeutics 的 MRTX-1133 处于 I 期临床，恒瑞医药的 HRS-4642 同样在 I 期临床推进阶段， 艾力斯 AST-2169 获批临床。

在 ESMO 2023 上，恒瑞医药公布 HRS-4642 的初步数据，共纳入 18 例患者(肺腺癌 10 例，结直肠癌 5 例，阑尾粘液腺癌、卵巢癌和胰腺癌各 1 例)。患者既往 接受治疗线数中位数为 3 线，未达到 MTD。不良反应发生率无剂量依赖趋势。 13 例患者至少进行了一次基线后评估，1 例 NSCLC 患者接受 200mg 治疗有部 分缓解。18 例患者中共有 11 例患者（61.1%）病情稳定，6 例（33.3%）靶病 灶缩小。若 HRS-4642 后续临床效果良好，则具有一定的出海潜力。

2.3.3、FXIa 抗体靶点已获验证，新型抗凝药市场空间广阔

FXIa 靶点作为新型抗凝靶点被积极探索，有望在不增加出血风险的情况下显示 出抗凝血活性。目前常用的抗凝血药物为靶向凝血因子 FXa 的小分子直接口服 抗凝剂（DOAC），但 DOAC 可能存在安全性问题，增加出血风险。因此更安全 的抗凝药物存在需求。而在临床中观察到有一类人先天性 FXI 缺乏，心血管事件 与静脉血栓栓塞症发生率会降低，但不会增加颅内出血风险，因此靶向 FXIa 的 抗体可能成为更安全的抗凝药物选择。

2023 年 9 月，Anthos Therapeutics 宣布，其 FXIa 单抗 Abelacimab 在一项治 疗中高风险卒中的房颤患者的临床 II 期研究中，与标准疗法 DOAC（利伐沙班） 对比，Abelacimab 组出血显著减少，疗效上呈现“压倒性的优势”。Abelacimab 是首个显著降低大出血的凝血因子 XI 抑制剂，目前已被数据监测委员会建议提 前终止，显示出强大的成药潜力。 全球抗凝市场空间广阔，恒瑞医药 SHR-2004 I 期数据良好。DOAC 代表药物利 伐沙班 2021 年销售额达到 80.25 亿美元。恒瑞医药新型抗凝药 FXIa 抗体 SHR-2004 预防术后静脉血栓的适应症已经推进至 II 期临床，降低房颤患者的卒 中或体循环栓塞风险适应症已经推进至 I 期临床。在 ASH 学术会议上，SHR-2004 分享了临床前以及 I 期健康人研究数据，研究显示与安慰剂组相比，SHR-2004 延长活化部分凝血酶时间（APTT），抑制 FXI 活性，具有抗凝血功能潜力。同时 耐受性良好，治疗期间的不良事件均为轻度。若后续临床试验推进顺利，数据良 好，则具有一定出海潜力。

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